藥理學(xué)課件-名師-名校-第16章 抗帕金森病藥

抗帕金森病藥

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又稱震顫麻痹（paralysisagitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。

原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。

繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致?？古两鹕∷幣两鹕?Parkin1主要癥狀：靜止性震顫肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊面容、姿勢(shì)與步態(tài)）。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理,甚至臥床不起。病因?qū)W說(shuō)：多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)氧自由基學(xué)說(shuō)線粒體功能障礙學(xué)說(shuō)主要癥狀：靜止性震顫2病變部位及發(fā)病機(jī)制基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死

DA（5—HT、GABA）

維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡→DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA↑Ach↓不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經(jīng)）（—）（+）病變部位及發(fā)病機(jī)制DA（5—HT、GABA）維持機(jī)體正常3根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能阻斷中樞膽堿受體除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對(duì)本病也有幫助。治療帕金森病根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路治療帕金森病4研究進(jìn)展1、外因：近年來(lái)認(rèn)為PD與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。

2、內(nèi)因變化：正常時(shí)，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2），需通過(guò)過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶來(lái)清除，隨著年齡的增長(zhǎng)（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化變性壞死。

3、醫(yī)源性：PD病人長(zhǎng)期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）致DA神經(jīng)變性壞死且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長(zhǎng)類動(dòng)物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀MAO-B··研究進(jìn)展MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）致DA神經(jīng)5新的治療思路以上氧化應(yīng)激——自由基學(xué)說(shuō)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。新的治療思路6一、左旋多巴及其增效劑左旋多巴（L-dopa)藥理作用與機(jī)制左旋多巴對(duì)大多數(shù)PD具有顯著療效。起病初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺(jué)良好，抑制和淡漠癥狀改善，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺(jué)口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。一、左旋多巴及其增效劑7特點(diǎn)①奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后獲得最大療效。②對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及年老患者療效差。機(jī)制L-dopa屬DA的前體藥，本身無(wú)藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。特點(diǎn)8體內(nèi)過(guò)程口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1%，99%在外周經(jīng)脫羧換化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。體內(nèi)過(guò)程口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)9臨床應(yīng)用1．帕金森病治療廣泛用于各種類型PD病人，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用。對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無(wú)效。病人長(zhǎng)期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。2．肝昏迷輔助治療肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)）防障正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。魚臨床應(yīng)用魚10不良反應(yīng)大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。1．胃腸道反應(yīng)厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕。2．心血管反應(yīng)部分病人可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟β1受體所致）3．不自主異常運(yùn)動(dòng)如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作，發(fā)生率約40~80%，多在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過(guò)度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長(zhǎng)期用藥后，可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動(dòng)不安（開），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動(dòng)（關(guān)），二者交替出現(xiàn)，機(jī)制尚無(wú)完滿解釋。4．精神障礙其機(jī)制與DA過(guò)度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。不良反應(yīng)大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。11卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無(wú)治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）卡比多巴（Carbidopa）12聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)1、提高左旋多巴療效（增效）2、減少外周副作用3、減少左旋多巴用量（70~80%）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)13二、單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）司來(lái)吉蘭（Selegiline）為特異性MAO—BI。MAO

共同參與酪胺和DA的降解。近年研究發(fā)現(xiàn)：MAO—B在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）,引起神經(jīng)元變性壞死；長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA含量增高，在MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基。也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。A型（外周腸道）B型（中樞）MAO-B二、單胺氧化酶B抑制藥（MAO—BI）A型（外周腸道）B型（14因此，早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來(lái)吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過(guò)多氧化應(yīng)激過(guò)程中·OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。因此，早期應(yīng)用MAO—BI，保護(hù)黑15三、其他金剛烷胺（amantadine）機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)—紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。溴隱亭（bromocriptine）機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑。培高利特（pergolide）機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑（D1、D2受體），作用比溴隱亭強(qiáng)10倍三、其他16四、中樞骯膽堿藥苯海索（benzhexol)，又稱安坦（Artane）機(jī)制：中樞抗膽堿作用，主要用于抗精神病藥引起的錐體外系癥狀（帕金森綜合癥）。四、中樞骯膽堿藥17帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià)帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展，目前尚無(wú)預(yù)防或根治此病的公認(rèn)的辦法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時(shí)間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴類藥，特別在劑量過(guò)大時(shí)，腦內(nèi)DA升高，在MAO—B催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減