藥物分析-13-06制藥過程分析技術(shù)與中藥分析

第五章制藥過程分析技術(shù)藥品生產(chǎn)的主要環(huán)節(jié)反應(yīng)→分離→制劑構(gòu)成了藥品生產(chǎn)的主要工藝環(huán)節(jié)。原料在反應(yīng)器內(nèi)進行反應(yīng)，通過分離等方法獲得原料藥，原料藥經(jīng)過一定的制劑工藝（如混合、造粒、干燥、壓片、包衣、包裝等）即成為藥品。

合格的藥品不是檢驗出來的，而是生產(chǎn)出來的。

生產(chǎn)的藥品質(zhì)量是否合格，與生產(chǎn)過程中的每一個環(huán)節(jié)均密切相關(guān)，除控制原料質(zhì)量外，制藥過程關(guān)鍵工藝的控制是影響藥品質(zhì)量的重要因素，對其進行監(jiān)控、控制對于保證藥品質(zhì)量至關(guān)重要。制藥過程分析的新革命過去，生產(chǎn)過程的分析和控制常常依靠操作人員的經(jīng)驗?，F(xiàn)在，制藥過程控制自動化程度越來越高，原來由人工控制的操作逐漸被自動化設(shè)備所代替。隨著自動化程度的不斷提高，對動態(tài)的制藥過程進行化學(xué)成分的瞬時追蹤，在線監(jiān)測和優(yōu)化控制已經(jīng)成為現(xiàn)代制藥工業(yè)的迫切要求。制藥過程分析方法分類按照分析測試的程序不同，應(yīng)用于制藥的過程分析技術(shù)分為以下類型：離線分析（off-line）即從生產(chǎn)現(xiàn)場采樣后帶回實驗室進行處理分析。近線分析（at-line）也叫現(xiàn)場分析，人工采樣后在現(xiàn)場（接近生產(chǎn)線的地方）進行分析。離線分析和近線分析的工作方式實質(zhì)上跟一般的實驗室分析工作沒多大的區(qū)別，是制藥工業(yè)傳統(tǒng)分析方式，他們的分析結(jié)果都只能說明生產(chǎn)過程“過去”某一時間的狀況，提供的滯后的信息。制藥過程分析方法分類連線分析（on-line）也稱側(cè)線分析。指依靠自動采樣系統(tǒng)，直接從生產(chǎn)流程抽取樣品，自動輸入分析儀器中進行連續(xù)或間歇分析。在線分析（in-line）也稱內(nèi)線分析。樣品不用取出，將監(jiān)測探頭插入生產(chǎn)流程中直接在生產(chǎn)線上進行實時連續(xù)的分析。連線分析和在線分析使真正的實時分析成為可能，它所提供的分析信息直接反映了當時的生產(chǎn)狀態(tài)。制藥過程在線分析的特點制藥過程在線分析的基本要求：快速、簡便、易于重復(fù)。制藥過程質(zhì)量監(jiān)測與一般藥物分析不同，快速是第一要求。過程監(jiān)測要求在較短時間內(nèi)迅速獲取分析結(jié)果，用于監(jiān)測藥物生產(chǎn)工藝過程是否順利進行以及產(chǎn)品的質(zhì)量狀況，以控制生產(chǎn)。在保證快速的條件下，準確度可以在允許限度內(nèi)適當降低。在線分析儀器

在線分析儀器是指能對試樣的化學(xué)成分性質(zhì)及含量進行在線自動測量的一類儀器。在線分析儀器的特點：有自動取樣和試樣品預(yù)處理系統(tǒng)，無需人工取樣和處理；完全自動化，具有自動檢錯、報警和校正功能。儀器穩(wěn)定性要好，要禁受高溫、高濕、腐蝕性、振動等影響，以利于長期使用。過程分析儀器的組成通常由五部分組成。取樣裝置與預(yù)處理系統(tǒng)檢測器信號處理系統(tǒng)結(jié)果輸出整機自動控制系統(tǒng)

分析儀器必須快速地分析測試信號進行響應(yīng)，自動地處理和存貯數(shù)據(jù)及其結(jié)果；尤其是在過程控制分析中，還要求分析儀器能快速地反饋測試結(jié)果，為生產(chǎn)控制提供依據(jù)。制藥過程分析儀器制藥過程分析儀器分類可依據(jù)三種情況。按照測量的參數(shù)數(shù)目可分為單參數(shù)和多參數(shù)在線分析儀器。按照檢測原理可分為色譜式、光譜式、電化學(xué)式、熱化學(xué)式等。按照檢測儀器的使用方式可分為定點式，移動式和潛入式三類。制藥過程分析技術(shù)在線近紅外光譜分析(NearInfrared，NIR)測定原理分子中C-H,N-H,O-H,S-H等含氫基團在近紅外光（780-2526nm）作用下有特征吸收。

NIR是一種間接測定方法，需先建立標準樣品近紅外光譜與待測組分含量的校正模型，然后將待測樣品的近紅外光譜數(shù)據(jù)代入校正模型，計算出其中待測組分的含量。在NIRS分析測試中，首先需要依據(jù)已知樣品化學(xué)信息，用多元校正方法（多元線性回歸法、主成分分析法、偏最小二乘法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法等）建立校正模型，然后測定未知樣品的NIRS，用建立的校正模型處理未知樣品的NIRS數(shù)據(jù)，獲取其化學(xué)組成信息。NIR分析技術(shù)的特點：操作簡便、分析快速，定量精度高。相對誤差低于±0.5%不破壞分析樣品，不使用化學(xué)試劑，不污染環(huán)境?？梢赃M行原位測量和遠距離分析，可使用光纖傳輸信號，適宜于在線的過程控制分析。不需要對樣品預(yù)處理，直接對顆粒狀、粉末狀、糊狀、不透明狀試樣進行分析。只能做常量分析檢測極限為0.1%在線NIR技術(shù)的應(yīng)用對生產(chǎn)原料質(zhì)量的評價通過光導(dǎo)纖維將傳感探頭與NIR分析儀連接，可在原料進入生產(chǎn)車間時，立刻分析檢測每種每批生產(chǎn)原料的質(zhì)量。合成反應(yīng)的終點控制應(yīng)用于藥物合成的在線控制中，把探頭直接插入反應(yīng)液中，確定反應(yīng)終點。在線NIR技術(shù)的應(yīng)用控制粉末混合均勻性采用NIRS技術(shù)，將近紅外光纖探針插入攪拌機的旋轉(zhuǎn)軸，得到相應(yīng)光譜，應(yīng)用編輯的程序收集相關(guān)數(shù)據(jù)，反映粉末混合程度。中藥活性成分提取過程的控制楊南林等以黃連提取物為例，采用光纖NIR透射光譜技術(shù)，建立了中藥黃連大孔吸附樹脂純化過程的分析方法，測定了洗脫物中多個化學(xué)組分的濃度，實現(xiàn)了中藥純化過程的在線檢測。楊南林,程翼宇,瞿海斌.一種用于中藥純化過程的近紅外光譜分析新方法[J].化學(xué)學(xué)報,2OO3,61(5):742~747.在線NIR技術(shù)的應(yīng)用微生物發(fā)酵過程控制微生物發(fā)酵過程是一個復(fù)雜的生化過程，受多種因素影響，因此，在線檢測整個發(fā)酵過程對優(yōu)化生產(chǎn)過程極為重要。利用在線NIR技術(shù)，通過插入反射光纖探頭的方式，對發(fā)酵過程進行監(jiān)測，實時準確地測定各種成分在反應(yīng)過程中的變化，為優(yōu)化操作條件提供了信息。NIR技術(shù)倍受過程分析青睞在線色譜技術(shù)色譜技術(shù)具有適用范圍廣，分離效率高，流動相選擇范圍廣，不受分析對象揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性的限制，樣品預(yù)處理簡單，檢測靈敏等特點。HPLC、GC與質(zhì)譜、核磁共振、固相微萃取等技術(shù)用，使其成為在藥物研究、質(zhì)量檢定、藥品生產(chǎn)和臨床檢測中的最主要的分離分析工具。過程色譜通過多柱切換的方法，對生產(chǎn)過程實現(xiàn)實時在線分析。在線色譜技術(shù)的應(yīng)用合成過程控制將自動取樣裝置裝在反應(yīng)器中取樣，樣品經(jīng)過預(yù)處理注入色譜柱進行分析，通過測定反應(yīng)器中產(chǎn)物濃度，可計算出合成反應(yīng)收率、從而控制藥物質(zhì)量。蛋白質(zhì)分離建立了色譜過程自動監(jiān)控系統(tǒng)，可實時監(jiān)控設(shè)備運轉(zhuǎn)，自動分析數(shù)據(jù)，控制分離過程。在線色譜技術(shù)的應(yīng)用發(fā)酵過程監(jiān)測通過采用HPLC法監(jiān)測抗生素發(fā)酵過程的糖消耗量，控制反應(yīng)。藥物中易揮發(fā)成分分析檢測其揮發(fā)性成分的含量，利用頂空氣相色譜（HSGC）法，對中藥中揮發(fā)性成分進行快速鑒定，監(jiān)控其質(zhì)量。流動注射分析流動注射分析（FIA）于1975年創(chuàng)立。采用把一定體積的樣品注入到無氣泡間隔的流動試劑中，在非平衡狀態(tài)下完成樣品的在線處理與測定。P183FIA系統(tǒng)過程示意圖試劑注入連續(xù)的樣品溶液中，與被測物混合，當混合液經(jīng)過檢測器時樣品量即被檢測。流動注射分析系統(tǒng)載流驅(qū)動系統(tǒng)蠕動泵，用于驅(qū)動載流進入管路。載流為用于載帶樣品的流動液體，其中可以是樣品，也可以是與試樣反應(yīng)的試劑。注樣系統(tǒng)注樣閥或注樣器，用于將一定體積的樣品注入載流中。反應(yīng)系統(tǒng)是一段由細管道構(gòu)成的盤管，樣品與試劑在此發(fā)生反應(yīng)。檢測系統(tǒng)采用流通式檢測器，用于檢測從反應(yīng)器出來的反應(yīng)產(chǎn)物，常用的有光度法，色譜法，電化學(xué)法。信號讀出裝置和記錄儀記錄峰形信號流動注射分析的基本過程綜上，流動注射分析的基本過程：注樣閥把一定體積的樣品注入連續(xù)的載流中，隨載流進入反應(yīng)器，在反應(yīng)器中與試劑發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物流經(jīng)檢測器時被檢測，記錄儀讀出信號，一般用峰高進行定量。流動注射分析應(yīng)用FIA分析具有高效率、高精度、低能耗的特點，應(yīng)用非常廣泛。主要用于在線監(jiān)測。反應(yīng)過程監(jiān)測廢水廢棄物的分析如廢水中磷含量的測定生物制藥過程在線分析生物發(fā)酵過程中的葡萄糖、氨基酸、青霉素等均能用流動注射分析法監(jiān)測。其他在線分析技術(shù)紫外-可見吸收光譜分析法適用于監(jiān)測具有紫外吸收或發(fā)生顯色反應(yīng)的物質(zhì)，且需無其他物質(zhì)的干擾吸收。電化學(xué)分析法電位檢測器、電導(dǎo)檢測器和自動電位滴定檢測系統(tǒng)拉曼光譜分析法聚焦光束反射分析法典型的制藥過程分析溫度控制溫度是制藥生產(chǎn)過程中重要的影響因素。從化學(xué)反應(yīng)、中藥提取濃縮、到最后的純化精制、制劑等，溫度的影響無處不在。溫度控制系統(tǒng)由主副兩個調(diào)節(jié)器串聯(lián)組成。主調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)生產(chǎn)工藝中的主要控制指標，如反應(yīng)罐溫度。副調(diào)節(jié)器主要控制由于某種特殊需要而引入的溫度輔助調(diào)節(jié)。典型的制藥過程分析壓力控制制藥生產(chǎn)中，壓力的控制始終存在，作為生產(chǎn)的重要保障因素，它始終受到人們的重視。壓力控制系統(tǒng)各采集點收集現(xiàn)場壓力數(shù)據(jù)，輸送至計算機，計算機根據(jù)反饋值進行分析計算，將計算出的控制量轉(zhuǎn)換為電流信號，控制壓力調(diào)節(jié)閥的開度大小，借以調(diào)節(jié)進氣或排氣量的大小，使壓力達到要求。典型的制藥過程分析pH控制制藥生產(chǎn)中，為了保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定均一，自動、可靠的pH控制調(diào)節(jié)系統(tǒng)是必須的。pH控制系統(tǒng)各采樣點通過設(shè)置的pH電極采集到的pH實時數(shù)據(jù)，輸送至系統(tǒng)主機，主機根據(jù)反饋值與設(shè)定的控制參數(shù)比較，控制加酸（堿）電磁閥的開啟和延時，使控制點的pH升高（降低），從而實現(xiàn)系統(tǒng)pH的定值控制。Thanks!END第八章中藥分析一、概述中藥即中醫(yī)用藥，為中國傳統(tǒng)中醫(yī)特有藥物?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》標誌中醫(yī)理論體系的初步形成?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》最早期的完整中藥學(xué)文獻?？偨Y(jié)了當時的用藥經(jīng)驗，共載藥物365種，對藥性、功能等已有概述。張仲景《傷寒雜病論》確立了「辨証論治」原則。李時珍《本草綱目》總結(jié)了16世紀前的中草藥經(jīng)驗與知識。中藥理論的核心四氣——寒、熱、溫、涼五味——辛、甘、酸、苦、咸歸經(jīng)——“酸先入肝、苦先入心、甘先入脾、辛先入肺、咸先入腎”升降浮沉——味辛甘者，主升??；味酸苦咸者，主沉降毒性——“凡藥有毒也”中藥科學(xué)的發(fā)展中醫(yī)學(xué)

方劑學(xué)藥用植物學(xué)

中藥鑒定學(xué)中藥資源學(xué)

中藥藥理學(xué)中藥炮制學(xué)

中藥藥劑學(xué)中藥化學(xué)

中藥制劑分析①中藥的定義

中藥是以中醫(yī)藥學(xué)理論體系的術(shù)語表達其性味、功效和使用規(guī)律，并且按中醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)其臨床應(yīng)用的傳統(tǒng)藥物。中藥按加工工藝分為：中藥材及其炮制品（中藥飲片）中藥制劑（中成藥）中藥材是指經(jīng)過凈制處理后的藥材。中藥飲片是指根據(jù)調(diào)配或制劑的需要，對經(jīng)產(chǎn)地加工的凈藥材進一步切制、炮炙而成的成品。中藥制劑是以中藥為原料，根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)理論基礎(chǔ)配伍、組方，按一定的制備工藝和方法制成的一定劑型，中藥制劑一般又稱為中成藥。②中藥及其制劑的分類中藥按來源分：植物藥：甘草、枸杞、土貝母動物藥：蛇膽、熊膽、鹿茸等礦物藥：龍骨、磁石等中藥制劑按物態(tài)分：液體制劑：合劑與口服液、酒劑、酊劑和注射劑等半固體制劑：煎膏劑、流浸膏劑與浸膏劑、糖漿劑等固體制劑：丸劑、散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等氣體制劑：氣霧劑與噴霧劑中國藥典（2005年版）一部（二十六種）丸劑膠劑膏藥顆粒劑注射劑散劑合劑露劑糖漿劑軟膏劑片劑酒劑茶劑滴丸劑煎膏劑

錠劑酊劑栓劑膠囊劑貼膏劑凝膠劑眼用制劑鼻用制劑氣霧劑噴霧劑流浸膏劑與浸膏劑搽劑、洗劑、涂抹劑（一）運用現(xiàn)代分析手段和方法（物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等），對中藥制劑的各個環(huán)節(jié)（原料、半成品及成品）進行質(zhì)量分析。

目的──全面保證中藥及其制劑的質(zhì)量穩(wěn)定、療效可靠和使用安全。

③中藥分析的任務(wù)（二）用現(xiàn)代科技手段，尋找測定復(fù)方制劑中的有效物質(zhì)，研究符合中藥分析要求的定性、定量用對照品，采用更加靈敏、準確、專屬和快速的分析儀器和方法，制定科學(xué)、規(guī)范的原料藥材及中藥制劑的質(zhì)量標準。

①

化學(xué)成分的多樣性與復(fù)雜性中藥化學(xué)成分繁多，且相互干擾嚴重。因此需對中藥進行提取、分離、純化，并選用專屬性強的分析方法?；瘜W(xué)成分：生物堿、黃酮類、皂苷類、揮發(fā)性成分等。二、中藥分析的特點（Ⅰ）當歸非揮發(fā)性成分色譜圖②

有效成分的非單一性中醫(yī)藥理論強調(diào)的是化學(xué)成分的協(xié)同作用，很難用一兩種成分作為藥效指標。因此采用多成分分析或指紋圖譜技術(shù)成為中藥質(zhì)量控制的新特點。如當歸的有效成分主要為揮發(fā)油和有機酸成分。二、中藥分析的特點（Ⅱ）當歸揮發(fā)油質(zhì)量分析③

分析指標與中藥功能主治的一致性按照中醫(yī)理論的組方原則（君、臣、佐、使），選取起主要治療作用的藥物和活性物質(zhì)建立含量測定項目。如山楂健胃消食片有機酸含量山楂降脂片黃酮類成分含量二、中藥分析的特點（Ⅲ）④

質(zhì)量影響因素的多樣性中藥有效成分的含量受多方面影響：藥材的品種、規(guī)格、場地、藥用部位、采收季節(jié)和加工方法等。不同部位人參皂苷的含量二、中藥分析的特點（Ⅳ）人參皂苷含量比（%）總皂苷含量（%）周皮6.92.60韌皮46.63.04木質(zhì)部46.50.31例二、中藥分析的特點（Ⅴ）⑤

中藥制劑工藝及輔料的特殊性—制劑工藝不同，有效成分的量也不同三黃瀉心湯干浸膏有效成分(%)與濃縮干燥方法的關(guān)系例常壓濃縮減壓濃縮逆浸透噴霧大黃酸葡萄糖苷41.151.696.8小檗堿34.537.594.5黃連堿6.312.093.7黃岑苷77.477.698.5—劑型繁多，輔料干擾大蠟丸蜂蠟蜜丸蜂蜜糊劑糯米粉、黃米粉曲劑發(fā)酵膠劑豆油、黃酒、冰糖⑥

中藥制劑雜質(zhì)來源的多途徑性雜質(zhì)來源包括：藥材中非藥用部位、泥砂、重金屬、殘留農(nóng)藥及霉變、蟲蛀、走油等產(chǎn)生的雜質(zhì)。二、中藥分析的特點（Ⅵ）

總之，中藥及其制劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)多為化學(xué)成分的混合復(fù)雜體系，建立中藥制劑質(zhì)量標準和分析手段時，應(yīng)采用準確、靈敏、可行的分析方法測定多種有效成分，才能更加科學(xué)、客觀地評價中藥質(zhì)量。三、中藥分析的程序取樣鑒別含量測定檢查提取純化記錄、報告供試品的制備（一）取樣

取樣有科學(xué)性、真實性和代表性，符合均勻、合理的原則?！兴幉娜臃◤耐幉陌谐槿悠罚旌暇鶆蚝蟛捎谩八姆址ā钡玫綑z驗樣品。最終抽取的供檢驗用樣品量，不得少于檢驗所需用量的3倍，1/3供實驗室分析用，1/3供復(fù)核用。其余1/3留樣保存。—中藥制劑取樣法各類中藥制劑取樣量至少夠3次檢測的用量，貴重藥酌情取樣。中藥及其制劑分析中待測成分的提取分離與純化方法蒸餾：水蒸氣蒸餾法溶劑萃?。豪浣?/p>

回流提取法

微波萃取超聲萃取超臨界流體萃取（二）中藥及其制劑的鑒別中藥及其制劑的鑒別主要是根據(jù)中藥材、中藥制劑的性狀、組織學(xué)特征以及所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)，采用一定的分析方法來判斷該中藥材及其制劑的真?zhèn)?。性狀鑒別、顯微鑒別和理化鑒別等方法相互補充，相互佐證。（二）中藥及其制劑的鑒別（Ⅰ）①性狀鑒別中藥及其制劑的性狀鑒別是利用其外觀、形狀及感官性質(zhì)等特征作為真?zhèn)舞b別的依據(jù)。鑒別項下的描述內(nèi)容：中藥材的形狀、大小、色澤