臨床研究設計2009.12-PPT幻燈片

內(nèi)容提要一、臨床試驗案例介紹及案例解析二、臨床試驗的特點和特征及中醫(yī)臨床試驗的現(xiàn)狀三、臨床試驗的有關法律法規(guī)四、臨床試驗的基本流程五、臨床試驗的分期六、臨床試驗的設計七、臨床試驗的實施八、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理九、臨床試驗的統(tǒng)計分析十、臨床試驗總結報告十一、課題申報十二、報告隨機對照試驗的國際規(guī)范十三、案例解析某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療抑郁癥的新藥，欲與安慰劑對照進行Ⅱ期臨床試驗，初步評價新藥的臨床療效和安全性。按《藥品注冊管理辦法》要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對照組各120例。

這樣確定樣本量是否正確？脫落率一定要考慮到20%嗎？10%可以嗎？

案例1

一、臨床試驗案例介紹某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對照在四個臨床試驗中心進行Ⅱ期臨床試驗，初步評價新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個中心60例。經(jīng)抽簽決定，第1、4中心負責觀察新藥組，第2、3中心負責觀察對照組。這樣進行隨機化是否正確？應當怎樣做？案例2某項研究欲比較糖尿病視網(wǎng)膜病變不同病程階段中醫(yī)證候分布有何不同，共選取糖尿病患者750例，其中DR亞臨床期、非增殖期及增殖期各250例，研究者詳細詢問了所有患者的106種中醫(yī)癥候，并將各癥候按照無、輕、中、重分為4個等級。對此問題的分析，研究者提出了3種方案：①分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行指標聚類，比較DR不同臨床分析的癥候指標聚類的區(qū)別；②分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行主成分分析，比較DR不同臨床分析的中醫(yī)癥候主成分的區(qū)別；③分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行因子分析，比較DR不同臨床分析的中醫(yī)癥候公因子的區(qū)別。請辨析這3種方案是否合適，為什么？案例5為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控制由順鉑、多柔比星化療所致胃腸道反應的療效和不良反應，現(xiàn)選取40例接受含順鉑和(或)多柔比星化療的腫瘤患者進行實驗研究。從充分利用每個受試者，盡可能排除非實驗因素（如病情、年齡、性別等）的干擾方面考慮，課題組分別提出了下面5種實驗設計類型，你認為采用哪種設計較好？設計1，成組設計：將40例腫瘤患者隨機地均分成2組，一組給甲磺酸托烷司瓊，另一組給鹽酸托烷司瓊。設計2，條件相近者配對設計：可將40例腫瘤患者按病情、性別、年齡等各方面都相同或接近的每兩個患者配成一對，用隨機的方法決定其中一個患者接受甲磺酸托烷司瓊，另一個患者接受鹽酸托烷司瓊。案例6設計3，40例腫瘤患者第一個化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經(jīng)過一段時間后在下一個化療周期用鹽酸托烷司瓊，即采用“自身配對設計”。設計4，將40例腫瘤患者完全隨機地分成2組，用隨機的方法決定第一組20例患者使用兩種藥的順序，如先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則第2組的20例患者用藥的順序相反。每次用藥前后觀測指標的取值，即采用“成組交叉設計”。設計5，將40例腫瘤患者按病情、年齡、性別等配成20對，用隨機的方法決定每一對中2個患者使用兩種藥的順序，如其中一個患者用藥的順序是先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則另一患者用藥的順序正好相反，每次用藥前后觀測指標的取值，即采用“配對交叉設計”。二、臨床試驗的特點和特征特點倫理性社會性主觀性具體表現(xiàn)為：研究對象的同質(zhì)性差依從性差可控性差特征1.前瞻性2.由研究者所控制的干預措施3.隨機分配4.對照5.實驗而非觀察2.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療：是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好。臨床試驗：是指任何在人體上進行的關于新藥效應的一系列是實驗性研究，以證實或揭示試驗用藥的作用、不良反應及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定實驗藥品的療效與安全性。所以，臨床試驗必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。2.2中醫(yī)學體系和西醫(yī)學體系的幾點差異中醫(yī)辨證論治、整體調(diào)治注重個體，治療變異大以經(jīng)驗和觀察性研究為主，證據(jù)論證強度低結局判斷以“軟”指標為主西醫(yī)以病論治、針對病因強調(diào)標準、統(tǒng)一倡導大樣本多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗強調(diào)終點結局2.3中醫(yī)藥隨機臨床試驗的質(zhì)量極少有大規(guī)模、多中心的試驗極少有雙盲安慰劑對照試驗缺乏嚴格的試驗設計“隨機”概念的誤用或濫用對照的設置不合理存在發(fā)表偏倚系統(tǒng)誤差(偏倚)使結果不可靠療效評價指標選擇不恰當臨床試驗的報告不規(guī)范(未按Consort原則)2.4中醫(yī)藥臨床療效評價中存在的問題方法學重視不夠療效指標未與國際接軌療效評價未能體現(xiàn)中醫(yī)特色缺乏對臨床研究證據(jù)的系統(tǒng)綜述缺乏國際水平的臨床試驗機構對“療效”的理解某治療是否有效？“有效”的前提：依據(jù)什么證據(jù)？針對何種病患對象？以多大劑量？多長療程？與什么對比？以什么作為有效的評價指標？2.5影響中醫(yī)藥療效評價的因素研究的設計與論證強度試驗的樣本大小對象選擇的準確性(界定診斷標準、辨證依據(jù))干預措施的細節(jié)，如中藥所用的藥材(產(chǎn)地、收獲季節(jié)、加工處理方式)產(chǎn)品/制劑質(zhì)量控制治療方案(劑量、用法、療程)對治療的依從性不同研究設計類型的因果論證強度排序研究設計類型因果論證強度實驗性研究隨機化對照試驗強多組時間序列試驗非等同對照（個體分配）試驗中非等同對照（群組分配）試驗單組時間序列試驗無對照前后比較試驗弱觀察性研究前瞻隊列研究強歷史隊列研究隊列巢式病例對照研究病例對照研究（用新病例）中橫斷面研究（含巢式病例對照研究）生態(tài)學研究弱系列病例分析報告（無對照）

臨床研究證據(jù)的分級

HierarchyofclinicalresearchevidenceA：2個或以上隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述systematicreviewson2ormoreRCTsB：單個隨機對照試驗singlerandomisedcontrolledtrialC：設計良好的非隨機對照研究well-designednon-randomisedstudies，eg-隊列研究cohortstudy-病例對照case-controlstudyD：無對照的病例報告，權威觀點non-controlcasereport,authoritiesopinions論證強度自上而下減低Decreasedwiththestrength三、臨床試驗的有關法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法指導原則若干規(guī)定質(zhì)量管理規(guī)范辦法、規(guī)定中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項目要求藥品補充申請注冊事項及申報資料要求3.1中華人民共和國藥品管理法3.2新藥研究的有關管理規(guī)范GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice)：藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice)：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP(GoodAgriculturePractice):中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice)：藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范各類指導原則生物統(tǒng)計學指導原則3.3管理機構國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.4臨床試驗設計應遵循倫理指南《赫爾辛基宣言》；國際醫(yī)學科學組織委員會《人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南》；使受試者的尊嚴、權力、安全和健康得到保證。

赫爾辛基宣言醫(yī)師應當?shù)玫窖芯繉ο笞栽傅厣昝魍?，最好是書面的。如果醫(yī)師認為有必要不征求病人同意，則在試驗方案中應當寫明其理由。

美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學會建議，要取得病人同意，實際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥。

德國：每個試驗都要經(jīng)過律師審查。試驗是否需要征得病人的同意？3.5臨床試驗應遵循的倫理學原則

在流行病學實驗研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學原則：①知情同意原則：研究對象有權選擇，并有權了解該研究對健康的危害性及可獲得的結果，這就是知情同意（

informedconsent）。②有益無害的原則：流行病學實驗研究不應給實驗對象造成機體或心理上的傷害。③公正的原則：流行病學實驗研究應該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴，不應在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。

3.6臨床試驗設計的倫理問題

(1)研究依據(jù)：研究應符合公認的科學原理并有充分的相關科學文獻作為依據(jù)。(2)研究對象：受試者的納入與排除標準與試驗干預措施的效應相符。(3)樣本量：樣本量計算和用最少的受試者獲得可靠性結論。樣本量太小而不能獲得有效結論。(4)隨機：隨機分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機化對照試驗中的試驗干預措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。(5)盲法：雙盲設計試驗的受試者也許不能應需要或不能及時給主治醫(yī)師提供治療信息。3.6臨床試驗設計的倫理問題

(6)對照的選擇：通常從安全、有效的治療方法中選擇當前最好的方法。安慰劑對照是基于：①目前缺乏有效的替代治療措施。②安慰劑治療僅伴隨較小的風險，僅在生理測量上產(chǎn)生一個小的差別，如血清膽固醇輕度增加；或延遲治療或不治療僅導致暫時的不適，并沒有嚴重不良后果。③當陽性對照不能產(chǎn)生可靠結果時，使用安慰劑不會增加受試者任何嚴重的、或不可逆損害的風險。(7)中止試驗：在試驗過程中如果發(fā)現(xiàn)風險超過潛在的益處，或者獲得陽性有益結果的確鑿證據(jù)，應中止試驗。3.7簽定知情同意書知情同意（InformedConsentForm）：指向受試者告知一項試驗（試驗性質(zhì)、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權利和義務等，）的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。(語言要通俗，對于不良反應要充分說明)3.8知情同意書的內(nèi)容①試驗目的與程序；②預期的受益、風險與不便；③可替代的治療措施；④報酬（一般認為Ⅰ期、Ⅱa受試者沒有直接受益的前景）；⑤補償；⑥個人資料保密的原則；⑦二次利用研究病歷和生物標本的可能；⑧受試者自愿參加與退出研究的權力；⑨受到損害時獲得治療和賠償?shù)臋嗔Φ取?.9成立倫理委員會

（EthicsCommittee）倫理委員會的職責：為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行；試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應向倫理委員會報告。1）醫(yī)藥專業(yè)人員具有審查特定研究行為的專業(yè)能力；

2）社區(qū)利益代表非醫(yī)藥專業(yè)人員；

3）法律專家；

4）其他單位的人員；

5）弱勢群體代表兒童、囚犯、孕婦、殘疾人或智障人員，有豐富學識以及與受試者合作有豐富經(jīng)驗的成員。法定到會人數(shù)不少于5人，包括各資格類別不同性別成員專業(yè)資格成員的人數(shù)可各在2名以上倫理委員會的組成1）都必須接受有關生物醫(yī)學研究的倫理道德和科學方面的初始培訓和繼續(xù)教育，并通過考核合格表明其達到了培訓的要求和預期目標。2）倫理委員會成員是兼職的。任期兩年，可連任，換屆的新成員不少于1/5。

3）倫理委員會成員應同意公開其完整姓名、職業(yè)和隸屬關系、工作報酬等。4）簽署利益沖突聲明，工作獨立，不受試驗者的影響。5）簽署保密承諾，保密內(nèi)容：會議審議內(nèi)容、申請材料、受試者信息等。倫理委員會的資格和義務研究的設計與實施：科學性，合理性，退出或終止標準，監(jiān)查、稽查、視察，試驗機構、醫(yī)療和搶救設施。研究的風險與受益：區(qū)別試驗風險和治療風險，安全措施；區(qū)別受試者的受益和社會的受益，報酬；風險最小化；評價風險與受益比，風險的可預測性和可預防性。受試者的公平選擇：招募（尊重與自愿），補償與勸誘知情同意：完全告知、充分理解和自主選擇受試者的醫(yī)療和保護：治療、安全、費用、補償、賠償隱私和保密：防止受試者受到法院傳訊或司法處理？社區(qū)的考慮：受試者社區(qū)的影響研究結果的報告：確認真實研究結果（陽性和陰性結果）的發(fā)表和報告。倫理委員會的審查要點四、臨床試驗的基本流程試驗方案知情同意書臨床試驗監(jiān)視與督促質(zhì)量控制收集數(shù)據(jù)研究報告申請上市新藥發(fā)展計劃批準上市數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析SFDA批準研究基地研究人員中國的SFDA、美國FDA和歐洲的EC認證4.1臨床試驗過程包括：設計、測量和評價(design，measurementandevaluation，簡稱DME)三大步驟，其每一步驟均遵循一定的原則。設計：遵循“分層、區(qū)組隨機化分組，可比性(均衡)的平行對照，盲法，可重復性”四大原則；測量：必須保證取得的數(shù)據(jù)真實、可靠，避免各種可能的測量偏倚；評價：包括正確選擇統(tǒng)計分析技術及對統(tǒng)計分析結果的統(tǒng)計學推斷和專業(yè)推斷。4.2臨床研究的全面過程和記錄┃

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篩選期清洗期基線期治療期隨訪期

病例篩選清洗期安慰劑隨機試驗組對照組隨訪隨訪藥物治療1.全面過程2.全面記錄240人237人235人篩選人數(shù)入選人數(shù)SS分析ITT分析PP分析255人不合格-15人剔除：誤診1人，誤納1人排除：過敏1人，未服1人無記錄：1人（已服藥2人）

240-5+2=237人

240-5=235人215人脫落：20人醫(yī)師決定3人病人原因17人235-20=215人對照組總體規(guī)定納入標準和排除標準防止選擇性偏倚的措施確定適宜納入試驗的對象確定樣本含量按隨機化原則分配試驗對象防止測量性偏倚的措施如避免干擾、沾染采用盲法增強依從性嚴格控制失訪率得出試驗結果選擇統(tǒng)計分析方法進行統(tǒng)計分析估計并分析混雜性偏倚統(tǒng)計和專業(yè)結論試驗組五、臨床試驗的分期階段試驗內(nèi)容目的例數(shù)時間Ⅰ期*耐受量范圍，給藥方案*藥動學：參數(shù),有效濃度及持續(xù)時間，生物利用度*安全性，不良反應及其與血藥濃度的關系安全性為主，耐受量男性健康自愿者10～100例我國開放20～30例1～數(shù)月Ⅱ期*藥效學：嚴格選擇病例，設對照組（抗癌藥等例外）*安全性，短期不良反應*確定最佳治療量范圍*受益/危害比率藥效為主劑量25-100病人特殊疾病500病人我國盲法100對以上數(shù)月～2年階段試驗內(nèi)容目的例數(shù)時間Ⅲ

期*藥效學：設盲分組：安慰藥，陽性藥（可免設）*安全性,不良反應*受益/危害比率資料已呈送審批，Ⅲ期試驗仍在繼續(xù)，擴大樣本數(shù)累積安全性數(shù)據(jù)安全療效劑量安全2000～3000病人我國盲法300對以上1～4年1-6年1～3年Ⅳ

期臨床普遍用后大型研究*安全性,罕見、嚴重、長期、特殊不良反應*流行病學安全上市后監(jiān)測全球大量病人我國開放2000例以上試生產(chǎn)2年正式生產(chǎn)產(chǎn)品批準注冊上市正式生產(chǎn)六、新藥臨床試驗的設計6.1試驗設計方案(Protocol)6.2常用的臨床試驗設計類型6.3樣本含量的要求6.4對照組的設置試驗設計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據(jù)試驗目的和目標試驗的場所試驗總體設計適應癥入選標準和排除標準樣本含量估計治療方案觀察指標藥品管理制度臨床試驗步驟質(zhì)量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學要求數(shù)據(jù)管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻等)

由研究者與申請者共同制定簽準，報倫理委員會批準后實施，作為臨床試驗的原始文件保存。包括23項基本內(nèi)容：（1）一般內(nèi)容1）實驗題目；2）試驗目的和背景：臨床前研究的臨床意義，藥效和毒性；3）申請人和研究者：姓名、資格、單位或?qū)嶒瀳鏊?）實驗設計類型：隨機化分組方法，設盲水平；（2）受試者1）入選、排除和剔出標準，選擇步驟，分配方法；2）保證受試者依從性措施；3）用統(tǒng)計學原理估算病例數(shù)。6.1臨床試驗方案（3）受試藥：1）劑型，劑量，給藥途徑、次數(shù)和方法，療程，合并用藥2）藥品包裝和標簽。3）登記使用、遞送、分發(fā)、儲存過程；4）藥品編碼的建立和報存，揭盲方法，緊急破盲規(guī)定。（4）臨床試驗：1）項目和指標：臨床檢查，實驗室檢驗，藥動學分析；2）臨床試驗中止標準，結束規(guī)定3）療效評定標準：參數(shù)評定，觀察時間，記錄與分析。4）不良事件和轉歸的記錄，嚴重反應的報告方法，處理措施，隨訪方式和時間。

5）質(zhì)量控制和質(zhì)量保證；6）預期進度，完成日期，結束后的隨訪和醫(yī)療措施6.1

臨床試驗方案（5）數(shù)據(jù)處理：

1）隨機數(shù)字和隨機化分組；

2）統(tǒng)計分析計劃（數(shù)據(jù)性質(zhì)與統(tǒng)計方法），數(shù)據(jù)集選擇；

3）數(shù)據(jù)管理和朔源：數(shù)據(jù)庫建立：數(shù)據(jù)錄入、修改、保密；（6）試驗相關的倫理學，各方承擔的職責及其他規(guī)定（7）參考文獻6.1

臨床試驗方案6.2常用的臨床試驗設計類型（1）平行組設計(parallelgroupdesign)

（2）交叉設計(cross-overdesign)（3）析因設計(factorialdesign)

（4）成組序貫設計(groupsequentialdesign)（5）其它可用的研究方法6.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試例數(shù)應當根據(jù)臨床研究的目的，符合相關統(tǒng)計學的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。6.4對照的設置臨床試驗的目的：能夠確切地得到療法(處理因素T)的真實效應(e)，即治療后的結果必須是療法所引起的效應。非處理因素（S）的干擾作用（s）非處理因素：臨床偏性、操作技術、試驗環(huán)境、病人的精神、飲食、護理等。臨床試驗的原理：

對S加以控制、抵消對s做出估計。

Te

T+Se+s藥物A組：T1+S1

e1+s1藥物B組：T2+S2

e2+s2（1）設立對照組的重要性：①排除疾病自行緩解的問題。②排除霍桑反應（Hawthorneeffect）③排除安慰劑效應。

④藥物的療效霍桑效應：是指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預措施的特異性作用無關，而是一種心理、生理效應。一般對療效產(chǎn)生正向效應的影響。安慰劑效應：是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應。因此，當以主觀癥狀改善作為療效評價指標時，其“效應”中可能就包含安慰劑效應，這需要合適的對照組來比較以得出科學、客觀的評價。6.4對照組的設置（2）對照組設立方法：對理想的對照組要求是：除了未接受考核的治療措施外，其病情特點和預后因素等條件相同，即均衡可比性。安慰劑對照(placebocontrol)陽性藥物對照(active/positivecontrol)多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)外部對照(external/historicalcontrol)

6.4對照組的設置安慰劑對照(placebocontrol)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分，如：淀粉、葡萄糖、鹽水等。優(yōu)點(advantage)：1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應和偏倚；2.能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結論。缺點(disadvantage)：1.倫理方面2.延誤病情

3.安慰劑效應：“安慰劑所產(chǎn)生的非特異性、心理、心理生理效應”。安慰劑效應的特點：從研究的角度不希望出現(xiàn)；不可預測的；難以控制的臨床試驗中安慰劑的使用赫爾辛基宣言(2000)：一項新的預防、診斷或治療方法的獲益、風險、負擔和效果應當對比那些現(xiàn)行的最佳方法進行試驗。在沒有證明有效的預防、診斷或治療方法存在的情況下可以使用安慰劑對照.

國家藥監(jiān)局：主張采用陽性藥物作對照。中藥與中藥對照比較的問題？美國FDA：新藥必須有與安慰劑比較的證據(jù)中藥臨床試驗中安慰劑的問題難度：顏色、氣味、口味。

藥劑師、食品調(diào)味師和藥品生產(chǎn)廠家研制，自愿者品嘗原藥稀釋（1/20,1/40）“雙偽”(doubledummy)，如，中藥與西藥：中藥+西藥安慰劑與西藥+中藥安慰劑片劑與注射液：片劑+安慰劑注射液與注射液+安慰劑片劑膠囊技術如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。雙盲雙模擬例試驗藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑陽性對照藥品試驗藥品陽性對照藥品雙盲雙模擬例試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑安慰劑對照的適用范圍有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎；尚無特異治療方法的疾病，如多種病毒感染性疾病；病程遷延不愈、短期不治療不至于明顯影響疾病預后的慢性病，如高血壓、糖尿病、慢性哮喘、類風濕關節(jié)炎、抑郁癥。陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advantage)：1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)：

需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。劑量-反應對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應)；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)?？瞻讓φ?No-treatmentControl)優(yōu)點(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應和偏倚；能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結論。缺點(disadvantage)：倫理方面延誤病情臨床試驗一般不采用空白對照，因為它違反盲法原則。但在某些情況下，盲法試驗無法進行，如手術等，此時使用安慰劑對照沒有意義，這時可以使用空白對照。

外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advantage)：

所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)：

可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。加載試驗在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。七、臨床試驗的實施7.1臨床試驗的3個基本要素7.2隨機化7.3盲法7.4多中心臨床試驗1.處理因素2.受試對象3.實驗效應7.1臨床試驗設計的3個基本要素1.處理因素一般指外加于受試對象，在實驗中需要觀察并闡明其處理效應的因素。處理因素種類：

⑴自然因素：物理、化學、生物學等三方面因素。⑵社會因素

⑶心理因素處理因素原則上不要太多，抓住主要問題即可。應當區(qū)分處理因素與非處理因素，在設計時讓各組的非處理因素盡量平衡。

①抓主要因素：包括單獨作用和交互作用

②明確處理因素與非處理因素

處理因素：某項實驗中所要闡明的因素。

非處理因素：參與實驗，對實驗結果有一定影響的其它因素。又稱混雜因素或干擾因素（影響實驗結果）。

③處理因素要標準化

處理因素在整個實驗過程中應標準化，保持不變。1.處理因素

③處理因素要標準化：藥品：中藥的產(chǎn)地、名稱、性質(zhì)、成分、作用、作法、生產(chǎn)廠家、藥品批號、批次、出廠日期、保存方法等。檢測方法：具體方法、原理及特點、操作常規(guī)。儀器：名稱、產(chǎn)地、廠家、型號、規(guī)格性能、精密度、標準、使用及維修常規(guī)。實驗條件：明確規(guī)定需要控制的條件。觀察時間：規(guī)定具體觀察時間。2.受試對象（1）受試對象的選擇選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應制訂嚴格的納入和排除標準，這些標準應以書面形式明確規(guī)定，并嚴格執(zhí)行。一般選擇研究對象需要遵循以下原則：

選擇對干預措施有效的對象選擇預期發(fā)病率較高的對象選擇干預對其無害的對象選擇能將實驗堅持到底的對象選擇依從性好的人群（2）病例的來源

門診病人：足夠樣本，代表性好；依從性差，失訪率高。住院病人：癥狀偏重，結果外推受限；易控制，易執(zhí)行。所有研究對象對研究知情認可，即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。（3）診斷標準（西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)診斷標準）診斷正確：診斷方法、診斷標準病情、病理類型等要有明確的規(guī)定公認的統(tǒng)一診斷標準：國際性或全國性學術會議制定。2.受試對象（4）納入標準年齡、性別、診斷、分型、嚴重程度、知情同意（5）排除標準疾病類型、嚴重程度、診斷嚴重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴重的合并癥、并發(fā)癥試驗藥物禁忌癥、過敏最近3個月參加過其他臨床試驗不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況2.受試對象（6）退出試驗的標準病情惡化病人堅持退出試驗嚴重不良事件或意外妊娠發(fā)生其他可能影響病人治療結果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認為有理由退出2.受試對象2.受試對象選入的受試對象應當能夠真正代表總體，而不是總體的一小部分依靠納入和排除標準保證受試對象應當具有較好的依從性沾染：對照組的患者接受試驗組的處理措施干擾：試驗組從試驗外接受了有效的藥物或措施不依從受試對象應當對處理因素敏感癌癥病人的選擇2.受試對象不能完成整個療程的情況有：受試者依從性差，醫(yī)生認定受試者退出的病例；發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究的病例；盲法研究中被破盲的個別病例受試者自行退出的病例未按研究方案規(guī)定性治療的病例。不能完成整個療程者是否判斷為脫落，應按照研究方案中的規(guī)定處理。脫落的病例不得超過病例總數(shù)的5%。超過5%，需說明脫落的原因；超過10%，研究結論不可信。

3.試驗效應一般用各種觀察指標來反映試驗的效應①特異性：指選用的指標必須與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。主要通過查文獻、預試驗和理論分析等提出。②客觀性：選用易于量化即經(jīng)過儀器測量和檢驗而獲得的指標。

疼痛的測量：主觀反映的個體差異實在太大，且易受環(huán)境影響。③靈敏性：能靈敏地顯示處理因素的效應，同時對受試者、測量儀器和方法都應是靈敏的。④合理性：該指標確實能代表所研究現(xiàn)象的實質(zhì)。如：高血脂：降脂藥療效查血脂合理指標。冠心病：觀察該藥對冠心病的效果，血脂不能作為合理指標。心絞痛：發(fā)作次數(shù)、心動過速發(fā)作次數(shù)等可作為合理指標。⑤先進性和可行性（但不是流行的）⑥注意遠期效應的測定

3.試驗效應效果評價包括：（1）治療效果的生物學考核：①定性：治愈、好轉------（秩和檢驗等）②定量：升高或下降的數(shù)量（方差分析、秩和檢驗等）（2）治療效果的社會學評價：①滿意度。②健康指標評價（健康相關質(zhì)量）。（3）治療效果的經(jīng)濟學評價：①成本效果分析：②成本效益分析：1.隨機化：所有研究對象隨機分配到治療組和對照組，使每一對象都有同等機會被分配到各組。2.原則：（1）醫(yī)患均不能事先知道（2）醫(yī)患均不能從上一病人的分配情況而推測下一病人的組別3.隨機化有四方面的含義：

（1）隨機抽樣(randomsampling)（2）隨機分組(randomallocation)（3）隨機實驗順序（4）隨機隱藏(random

concealment)7.2隨機化隨機化有四方面的含義（1）隨機抽樣：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)（2）隨機分組：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)（3）隨機實驗順序：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)（4）隨機隱藏：將隨機分配方案對實施分配者在分組期間進行隱藏的手段。隨機化的方法學研究表明，沒有進行恰當?shù)碾S機隱藏的試驗將可能夸大療效達20%-40%隱藏與雙盲的區(qū)別：隱藏是指負責分組人員及試驗參與者均無法預測被分配到哪一組，所有入組對象完成分組后隱藏即告結束；雙盲是指提供治療者和接受治療者均不知道接受了何種治療，持續(xù)到試驗結束為止。隨機分配之前的程序招募病人或病人前來就診核對病人進入試驗的合格性接診醫(yī)生同意讓病人接受隨機分組病人獲得知情同意病人登記注冊后正式進入試驗接受隨機分配隨機分配的方法（1）簡單隨機化：隨機數(shù)字表（2）區(qū)組隨機化：達到各組研究對象數(shù)量相等的一種隨機化方法（3）分層隨機化(stratifiedrandomization)：按影響研究因素的不同分層，如年齡、性別等。注意：分層不能太多。評價隨機分配序列產(chǎn)生的標準(1)恰當：試驗報告描述了隨機分配的方法，如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字、隨機數(shù)字表或其他類似的方法。(2)不恰當：試驗報告沒有描述隨機序列產(chǎn)生的具體方法，或描述的方法不適當，如按出生日期、住院日期或類似的交替分配方法。評價隨機分配的隱藏的標準(1)恰當：指試驗描述了分配的隱藏，而且采用的方法是適當?shù)?。即中心獨立單位的隨機，或序列編碼的、密封的、不透光的信封法。(2)不恰當：未描述分配的隱藏或采用的方法不適當。如采用開放的隨機數(shù)字表或交替分配患者的方法。分層隨機對影響疾病預后和治療反應的因素進行預先的分層，如疾病嚴重程度（輕、中、重），有時多中心研究的各個中心作為分層因素。幾種不適于分層的情況：大樣本(幾百例)，缺乏對隨機過程的檢察管理能力，不能確定哪些因素會影響治療反應。分層隨機的設計7.3盲法避免主觀性的有效措施。流行病學研究中由于研究對象或研究人員對對象分組情況的了解，可能導致對真實效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制。觀察者方：研究者參與試驗效應評價的研究人員數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護人

臨床試驗中設盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到評定的偏性（對新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應用；護士的關心程度；暗示的程度對病人病情的影響。臨床試驗中雙盲的必要性病人方面：心理作用。對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。2.其他輔助措施定期檢查試驗記錄對診斷的準確性做一致性評價提高受試對象依從性簽定臨床試驗合同注意醫(yī)德醫(yī)風等。設盲水平雙盲(doubleblind)單盲(singleblind)開放試驗(Openlabel)、非盲（1）單盲（singleblind）

是指只有研究者了解臨床試驗分組情況，研究對象不知道自己在試驗組還是對照組，一般需要給予對照組安慰劑。由于病人的心理作用，醫(yī)生的偏好，針麻的效果，評定者的偏性等造成醫(yī)學效果評定困難。設盲水平（2）雙盲（doublemethod）：研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗藥還是對照藥。一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計分析者等。優(yōu)點：是對療效和不良反應的評定更為客觀。使試驗更為科學。適用范圍：1.判斷療效指標缺乏客觀、特異的硬指標時；2.有明顯的自愈趨勢的??；3.目前無特殊治療，暫時不治療不會有嚴重危害的病。不適用于：1.無法雙盲：手術、理療、放療。2.不宜雙盲：病情復雜、危重、需隨時調(diào)整治療方案、對癥下藥的患者。3.不必雙盲：以硬指標判定療效時。設盲水平

（3）三盲（tripleblind）

是指除了研究設計者之外，任何參與臨床試驗研究的人員均不了解分組的情況。與上述盲法對應的是非盲法，又稱開放試驗（opentrial），即研究對象和研究者均了解分組情況，試驗公開進行。適用于有客觀觀察指標的臨床試驗。設盲水平必須使用雙盲設計當一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學地、客觀地評價療效和安全性也應該使用雙盲設計。

雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監(jiān)查員的檢查數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理統(tǒng)計分析

破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。緊急揭盲技術－－應急信件為每一位患者準備一個應急信件。7.4隨機對照試驗

(Randomisedcontrolledtrial)優(yōu)點：驗證療效的“金標準”處理混雜與偏倚缺點：倫理上的問題，有時不可行嚴格的納入與排除標準限制其結果的推廣應用患者對治療的選擇質(zhì)疑隨機分配的倫理性巨大的研究經(jīng)費投入，研究周期較長不一定適用于“復雜性”干預(個體化治療)的評價接受隨機分配的對象與沒有接受隨機分配的對象治療效應有差異較大不適于評價干預的副作用隨機對照試驗的類型實用型隨機對照試驗(pragmatictrial)：寬松的納入標準，盡量與臨床實際相符，綜合性的干預措施，結局評價指標簡單、易測分層隨機：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機對照試驗集團隨機試驗(clustertrial)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎的隨機對照試驗(expertise-basedRCT)集團隨機試驗與專業(yè)技能型隨機對照試驗集團隨機試驗：隨機分配的單位不是個體，而是由個體構成的集團，如家庭、班級、村莊、社區(qū)等。主要探討干預措施對特定群體的干預效果，用于預防性干預或群體治療。專業(yè)技能型隨機對照試驗：適用于非藥物干預，如外科手術、針灸、按摩、推拿等操作性療法?；颊弑浑S機分配到接受具有A技能的醫(yī)生、B技能的醫(yī)生、或C技能醫(yī)生的治療。辨證分型隨機雙盲安慰劑對照試驗對象：310例哮喘患兒由中醫(yī)師分成三種證型：1組腎氣虛、2組脾氣虛、3組腎脾虛。每組患兒隨機分配接受相應的中藥或安慰劑治療共6個月。結局測量：癥狀記分、藥物記分、呼出氣流峰值、免疫功能改變（淋巴細胞亞群分布、體內(nèi)外淋巴因子和炎癥介質(zhì)測定）安慰劑(%)中藥(%)過敏專科醫(yī)生評價

1組

2組

3組504040857570中醫(yī)師評價

1組

2組

3組505040858075患兒父母評價

1組

2組

3組555050908580其它可用的研究方法隊列研究病例對照研究無對照組的病例系列最佳-最差案例分析**研究綜合法**定性研究經(jīng)濟學評價最佳、最差案例分析在腫瘤治療中的應用最佳案例：指腫瘤或其它預后不良的嚴重疾病經(jīng)過補充/替代治療后獲得完全恢復或長期緩解。最差案例：指使用補充/替代治療的患者在疾病過程中出現(xiàn)嚴重后果如嚴重的副作用或由于未能及時接受常規(guī)治療而出現(xiàn)的嚴重后果。

研究綜合學的應用

(Scienceofresearchsynthesis)方法與技術系統(tǒng)評價、meta-分析、衛(wèi)生技術評估、制定循證臨床指南、臨床路徑。適用于：

療效評價、技術推廣、經(jīng)濟學評價、循證實踐、啟動新的臨床試驗、申報新藥、科研設計、醫(yī)療保險、基本藥物目錄。定性研究在中醫(yī)臨床研究中的應用

(Qualitativeresearch)方法

-問卷調(diào)查、個體訪談、焦點組訪談、深度訪談、案例研究適用于：

-了解患者使用中醫(yī)藥治療的體會、經(jīng)驗、態(tài)度、知識、期望/選擇

-醫(yī)生、研究人員的觀點、態(tài)度

-干預措施實行的障礙

經(jīng)濟學評價方法在中醫(yī)藥研究中的應用

(Economicevaluation)定義：根據(jù)其成本和結果對可替代的干預措施進行比較分析類型：成本最小化(costminimisation)：效果相同，何者成本更低成本-效果(costeffectiveness)：通過分析成本消耗后得到的效果來確定最有效地使用有限資源的方法，如TC1mg所需成本成本-效用(costutility)：QALYs質(zhì)量調(diào)整生命年成本-效益(costbenefit)：干預措施所得到的效益，如減少死亡或發(fā)病而節(jié)約的資源轉化為貨幣量表示的經(jīng)濟效益。通常用于政府分配醫(yī)療衛(wèi)生資源時的決策使用適用于：中醫(yī)藥治療的推廣、醫(yī)療保險的制定多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。

多中心臨床試驗特點：1.多中心臨床試驗提高了試驗設計、試驗的執(zhí)行和結果的解釋水平。2.試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。3.可以在較短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。

多中心試驗中易發(fā)生的問題

1.統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各

2.保證質(zhì)量，統(tǒng)一標準

3.數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理

4.中心間差異：中心數(shù)不宜過多

5.小樣本偏倚：各中心不能少于20對多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準后執(zhí)行。在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應符合統(tǒng)計學要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏。根據(jù)同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者。建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實驗室進行。數(shù)據(jù)資料應集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結束后，起草總結報告。多中心試驗的規(guī)范要求八、臨床試驗的數(shù)據(jù)管理基本要求:完全、準確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。由統(tǒng)計學專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負責忠實于原始數(shù)據(jù)方便統(tǒng)計分析8.1數(shù)據(jù)管理的責任1.負責臨床試驗的統(tǒng)計學家2.有資格的數(shù)據(jù)管理員確保資料的完整性和準確性統(tǒng)計學家應該知道：建立數(shù)據(jù)庫的方法原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性8.2數(shù)據(jù)管理計劃指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查詳細的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等)錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標和安全性指標)數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志每個階段數(shù)據(jù)管理的報告質(zhì)量控制的細節(jié)，數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補充時間表時間管理軟件與硬件數(shù)據(jù)格式的轉換數(shù)據(jù)管理的中期報告8.3資料傳輸?shù)能壽E原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌跡質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明8.4軟件與程序軟件數(shù)據(jù)錄入軟件數(shù)據(jù)文件的結構及格式核查數(shù)據(jù)的軟件及方法程序的檢查錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設計)核查數(shù)據(jù)程序的檢查數(shù)據(jù)格式轉換程序的檢查8.5技術問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數(shù)據(jù)編碼的檢查錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明數(shù)據(jù)的差異性檢驗8.6數(shù)據(jù)的安全性問題數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明使用數(shù)據(jù)庫的權限存檔8.7其他相關問題確認病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學專業(yè)人員數(shù)據(jù)列表揭盲時間8.8關于數(shù)據(jù)庫的報告需提供如下信息：關于數(shù)據(jù)庫結構、域名的詳細報告實驗室數(shù)據(jù)的參考值范圍用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細報告未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明8.9統(tǒng)計學家與數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學家的認可；數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學家；統(tǒng)計學家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進行檢查；統(tǒng)計學家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題應及時告知數(shù)據(jù)管理員；統(tǒng)計學家有責任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管理中遇到的問題。九、臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統(tǒng)計學人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；9.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例:注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗的統(tǒng)計分析計劃。統(tǒng)計分析計劃例注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照

II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃病例數(shù)及脫落情況人口統(tǒng)計學基線情況有效性分析安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集)根據(jù)II期臨床試驗結果估計

III期臨床試驗的樣本含量9.2.1性別分布的比較(確切概率)9.2.2年齡的比較(t檢驗)9.2.3體重的比較(分性別)(t檢驗)9.2.3身高的比較(分性別)

(t檢驗)

9.3.1既往史積分的比較(t檢驗)9.3.2開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗)9.3.3梗塞面積的比較(t檢驗)9.3.4療前ESS評分的比較(t檢驗)9.3.5療前ADL評分的比較(t檢驗)9.2結局測量患者自我報告結局的重要性受到重視與健康相關的生活質(zhì)量(如SF36)

功能狀態(tài)心理狀態(tài)總體感受、疼痛、抑郁、焦慮、生活滿意度個體自定義的預期治療目標(目標獲取度量表化測量)系統(tǒng)療效(systemeffect)與組分療效(componenteffect)終點與替代結局成本：費用、住院時間、病休時間9.3結局測量中盲法的應用需要盲法測量的結局：

主觀癥狀：如疼痛等。不需要盲法測量的結局：

死亡、心肌梗塞、血糖水平、血壓、總膽固醇9.4意向性分析原則1.全分析集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）：根據(jù)意向性處理（Intention-to-treat，ITT）原則，F(xiàn)AS數(shù)據(jù)集定義為：對所有經(jīng)隨機化分組，并至少使用過一次藥品并至少隨訪一次、有一次數(shù)據(jù)記錄的全部病例，將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)接轉到試驗最終結果。FAS數(shù)據(jù)集將用于脫落分析、基礎指標的均衡性分析、主要療效指標分析和安全指標分析。對于因脫落導致的缺失值，其剩余的訪視點用最后一次的結果做相應結轉；如在入組后脫落，無服藥后可評價的數(shù)據(jù)，不做結轉，按缺失數(shù)據(jù)處理。9.4意向性分析原則2.意向性分析(IntentionToTreatment,ITT)1)對意愿用藥者的分析,更接近于上市實際情況；

2)包括合格病例及己接受治療又退出的病例；

3)退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉接為最終數(shù)據(jù)；

4)不包括剔除的病例（誤納、誤診、未用藥、無記錄）。3.符合方案數(shù)據(jù)集（Per-Protocolpopulation，PP）：所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未用禁止用藥物、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，并依從性符合研究計劃的CRF觀察記錄資料。將對PP數(shù)據(jù)集進行有效性統(tǒng)計分析。4.安全性評價的數(shù)據(jù)集（safetyset）：所有入選對象并且至少服用一次藥物的安全性檢查記錄資料和不良反應觀察記錄資料進行安全性分析。9.5協(xié)變量及交互作用分析在多中心臨床試驗中，不同中心治療的受試者可能有差異；由于其他非處理因素等，造成不同中心之間療效不盡相同，甚至出現(xiàn)各中心組間療效趨勢的不同；入組時主要指標的基線水平影響療效；統(tǒng)計分析應當考慮這些因素對主要指標的影響。特別注意中心的作用及主要指標的基線值的作用。9.6等效性與非劣效性檢驗等效性檢驗與非劣效性檢驗可信區(qū)間方法雙單側檢驗(單側檢驗)正確應用臨床有效性的統(tǒng)計學評價以安慰劑為對照的試驗應顯示出高于臨床上認定的療效界值，從而確認其優(yōu)效性；以陽性藥為對照的試驗如果顯示出高于臨床認定的療效界值，可確認其優(yōu)效性；以陽性藥為對照的試驗如果顯示出試驗藥在一定界值下不差于陽性藥，同時又證據(jù)反映試驗藥和陽性藥均優(yōu)于安慰劑，可確認其非劣性；以陽性藥為對照的試驗如果顯示出試驗藥在一定界值下不差于陽性藥，同時又證據(jù)反映試驗藥和陽性藥均優(yōu)于安慰劑，同時試驗藥在一定的界值下不優(yōu)于陽性藥，可確認其等效性。對臨床醫(yī)師的統(tǒng)計學要求1.認真設計和記錄病理報告表CaseReportForm（CRF表），對偏倚>20%的數(shù)據(jù)應作分析。2.理解統(tǒng)計學原則，保證隨機，盲法等正確實施。3.理解統(tǒng)計結論的意義，結合專業(yè)知識，作出臨床研究結論1）P>0.05：差異無顯著性意義，應分析：①數(shù)據(jù)波動大或例數(shù)少,變異系數(shù)過大；②超出正常范圍異常值發(fā)生率；③異常程度及其臨床意義；④并非兩藥效相同，需要進行等效性檢驗。2）P≤0.05，P≤0.01：差異有顯著性或非常顯著性意義。但不能說明差異顯著或作用顯著。應分析：①數(shù)據(jù)波動很小和例數(shù)較大時所致；②數(shù)據(jù)變化是否在正常范圍內(nèi)，有無臨床價值。3）按臨床定值計算有效率更有臨床意義。4）不良反應變化均在正常范圍，則臨床意義不大。臨床試驗報告的結構(ICHE3)首頁臨床試驗報告簡介臨床試驗報告目錄術語的定義及縮略語表倫理學臨床試驗的組織管理前言試驗目的試驗計劃研究對象有效性評價安全性評價討論與結論附圖與附表參考文獻附錄十、臨床試驗總結報告臨床試驗總結報告存在問題標題過于簡單缺乏背景資料或臨床試驗方案對資料的可靠性缺乏說明對失訪病例缺乏解釋誤用統(tǒng)計方法誤解統(tǒng)計術語沒有相應的統(tǒng)計分析計劃書不提供相應的統(tǒng)計分析報告在判斷藥物的有效性時未考慮因無效而退出試驗的病例在判斷藥物的安全性時未考慮因不良反應而退出試驗的病例對藥物的安全性說明不全面與其他材料不一致，相互矛盾沒有參考文獻不提供原始數(shù)據(jù)和計算程序臨床試驗總結報告書寫原則用詞準確、表達清晰行文規(guī)范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒有矛盾排版美觀、圖文并茂十一、課題申報國內(nèi)涉及醫(yī)藥衛(wèi)生的主要科研計劃和科學基金：國家科技攻關計劃國家高技術研究發(fā)展計劃（863）國家級課題國家重點基礎研究計劃（973）國家自然科學基金國家新藥研究基金部級課題國家衛(wèi)生部科學研究基金省自然科學基金省級課題省科技計劃項目省醫(yī)藥衛(wèi)生基金課題申請程序了解招標要求選題查新撰寫申請書科研成果科研成果的概念科研成果是指在理論上或?qū)嵺`上具有一定學術意義或應用價值的創(chuàng)造性結果，包括科學發(fā)現(xiàn)、技術發(fā)明、科技進步與技術改進等方面。臨床醫(yī)學科研成果就是指在臨床醫(yī)學科學技術研究過程中所獲得的有價值的結果?？蒲谐晒奶攸c

1．具有創(chuàng)造性或先進性2．有一定的學術意義3．能重復驗證或技術成熟4．具有獨立完整的內(nèi)容5．得到專家或社會公認科研成果的類別學術論著專利技術轉讓技術貿(mào)易轉化為生產(chǎn)力獎勵目前國內(nèi)主要科研成果獎勵類別自然科學獎技術發(fā)明獎科學技術進步獎科技進步獎和醫(yī)療成果獎申報程序鑒定申請（鑒定材料主要包括：計劃任務書、研究技術報告、查新報告、動物實驗合格證、應用證明、完成人和完成單位等、成果）專家函審申請獎勵（申請書主要包括：申報理由報告、專家評審意見、應用證明、成果）單位初評→分組專家會議評定→大組終審十二、報告隨機對照試驗的國際規(guī)范CONSORTSTAEMENT(ConsolidatedStandardsofReportingTrials)首次發(fā)表：JAMA1996；276：637-9修訂版：

-JAMA2001；285：1987-1991 -TheLancet2001;357:1191-1194 -AnnalsofInternalMedicine 2001;134:657-662Website:報告隨機對照試驗時應包含的條目一欄表條目及內(nèi)容編號報告內(nèi)容描述題目和摘要1如何分配研究對象入組，如隨機分配前言：背景2科學背景材料和解釋試驗的立題依據(jù)方法：研究對象干預措施目的結果樣本含量隨機化方案產(chǎn)生方案隱藏實施人員盲法統(tǒng)計方法3456789101112研究對象的合格標準、研究和資料收集場所詳細描述每組的干預措施，包括如何、何時實施具體研究目的和研究假設明確定義主要和次要結果，以及質(zhì)量控制方法樣本含量計算方法，解釋中間分析和中斷試驗的原則產(chǎn)生隨機分配方案的方法，包括細節(jié)如區(qū)組、分層等實施隨機分配方案的方法，隱藏至干預措施分配完成后描述誰產(chǎn)生分配方案、誰納入研究對象、誰分配研究對象是否對研究對象、干預措施提供者和結果評價者實施盲法，如何評價盲法成功與否比較主要研究結果的統(tǒng)計方法，亞組和校正分析的方法條目及內(nèi)容編號報告內(nèi)容描述結果研究對象流向納入研究對象基線情況納入分析人數(shù)結果測量其它分析不良事件13141516171819研究對象在每一個步驟的流向，特別是隨機分配入組的人數(shù)、接受治療的人數(shù)、完成治療并納入主要結果分析的人數(shù)。描述違背研究設計方案者的原因納入研究對象的時期和隨訪時間每組研究對象的人口統(tǒng)計學資料和臨床特征每組納入分析的研究對象，是否為意向分析法，用絕對數(shù)表示結果（如：10/20，而不是50％）每一主要和次要結果應有綜合效應量、效應值和精確性的估計（如：95％可信區(qū)間）報告其它分析，包括亞組分析、調(diào)正分析每一組的重要不良事件或副作用討論結果解釋推廣應用性其它研究比較202122根據(jù)研究假設、可能偏倚和及多重分析等解釋結果試驗結果的推廣應用價值針對現(xiàn)有研究結果，比較和解釋試驗結果案例解析某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療抑郁癥的新藥，欲與安慰劑對照進行Ⅱ期臨床試驗，初步評價新藥的臨床療效和安全性。按《藥品注冊管理辦法》要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對照組各120例。

這樣確定樣本量是否正確？脫落率一定要考慮到20%嗎？10%可以嗎？

案例1

案例1解析正確做法：（1）樣本含量應當經(jīng)過統(tǒng)計學計算。（2）如果經(jīng)過統(tǒng)計學計算，樣本含量多于《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，按照計算結果確定。（3）如果經(jīng)過統(tǒng)計學計算，樣本含量少于《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，按照國家要求確定。（4）新藥臨床試驗，特別是Ⅱ期臨床試驗，通?？紤]20%脫落率，但是，如果有比較詳實的預試驗資料，可以參考預試驗確定脫落率。

某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對照在四個臨床試驗中心進行Ⅱ期臨床試驗，初步評價新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個中心60例。經(jīng)抽簽決定，第一、四中心負責觀察新藥組，第二、三中心負責觀察對照組。

這樣進行隨機化是否正確？應當怎樣做？案例2案例2解析