卒中后癲癇的診斷和治療

卒中后癲癇的診斷和治療復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院朱國(guó)行卒中和癲癇是神經(jīng)科的最常見(jiàn)疾病卒中是老年人癲癇發(fā)作最常見(jiàn)的原因卒中后癲癇的診斷、治療存在分歧定義卒中癲癇發(fā)作癲癇早期癲癇發(fā)作〔≤2周〕遲發(fā)性癲癇發(fā)作〔>2周〕卒中后癲癇卒中是成人病癥性癲癇的首要病因，占所有病因的11%有1/3的新診斷老年人群癲癇發(fā)作或癲癇與卒中相關(guān)卒中可使癲癇發(fā)作的發(fā)生率增加23-35倍，而進(jìn)展為卒中后癲癇的風(fēng)險(xiǎn)比同年齡普通人群要高17倍流行病學(xué)作者來(lái)源卒中后癲癇發(fā)生率LossiusMI,RonningOM,SlapoGD,等。Epilepsia2005;46:1246–12512.5%—3.1%BenbirG,InceB,BozluolcayM.ActaNeurolScand2006;114:8–12.3.6%CamilloC,GoldsteinLB.Stroke2004;35:1769–1775.3%to67%李婷，朱國(guó)行，洪震華山醫(yī)院卒中后癲癇研究（2009；中國(guó)神經(jīng)精神病雜志）2.7%（9%）華山醫(yī)院卒中后癲癇研究華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2005年1月1日至2006年12月30日期間的卒中住院患者隨訪2~3年所有卒中住院患者共445人437人納入研究失訪8人有癲癇發(fā)作40人無(wú)癲癇發(fā)作397人病例中記錄有癲癇發(fā)作28人隨訪中發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作12人死亡4人死亡2人死亡26人腦梗塞3人SAH2人腦出血3人華山醫(yī)院卒中后癲癇研究卒中后癲癇發(fā)作華山醫(yī)院卒中后癲癇研究起病時(shí)間首次癲癇發(fā)作距卒中起病時(shí)間腦梗塞后癲癇發(fā)作腦出血后癲癇發(fā)作蛛網(wǎng)膜下腔出血后癲癇發(fā)作總數(shù)<24h4（33％）8（40％）2（25％）14（35%）24h－2week5（42％）7（35％）3（38％）15（38%）>2week-6mo1（8％）2（10％）03（7.5%）>6-12mo1（8％）2（10％）3（38％）6（15%）>12-18mo1（8％）1（5％）02（5%）華山醫(yī)院卒中后癲癇研究卒中后繼發(fā)性癲癇華山醫(yī)院卒中后癲癇研究危險(xiǎn)因素卒中類型出血性卒中、大腦靜脈血栓形成和蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的ES的發(fā)生率明顯偏高心源性腦梗死后出現(xiàn)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)要高于其他類型的缺血性卒中卒中部位皮質(zhì)卒中腔隙性腦梗死腦葉危險(xiǎn)因素卒中嚴(yán)重程度與病情有關(guān)，特別是意識(shí)早發(fā)性和遲發(fā)性癲癇發(fā)作早發(fā)性卒中前病史高膽固醇血癥能夠減少卒中后ES，而卒中前癡呆患者腦梗死后發(fā)生遲發(fā)性癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高卒中類型

有癲癇發(fā)作無(wú)癲癇發(fā)作

n＝40n＝397腦梗塞12（30%）203（54.3％）TACI15PACI9152POCI038LACI28腦出血20(50%)140(35.5%)蛛網(wǎng)膜下腔出血8(20%)54(13.6%)華山醫(yī)院卒中后癲癇研究不同卒中類型癲癇發(fā)作情況華山醫(yī)院卒中后癲癇研究腦堵塞患者癲癇發(fā)作危險(xiǎn)因素腦梗塞有卒中后癲癇發(fā)作無(wú)卒中后癲癇發(fā)作Pn＝12n＝203一般情況年齡57.1±16.556.2±14.30.2性別(男性)8（66.7％）98（48.2％）0.17高血壓史5（41.7％）131（64.5％）0.1糖尿病史2（16.7％）25（12.3％）0.46吸煙史3（25％）30（14.8％）0.27腦梗塞病灶情況皮層下梗塞2（16.7％）156（71.8％）<0.01*皮層梗塞10（83.3％）47（23.2％）出血性梗塞1（8.3％）5（2.5％）0.3心源性梗塞2（16.7％）10（4.9％）0.12病灶大于一個(gè)腦葉7（58.3％）37（18.2％）0.01*華山醫(yī)院卒中后癲癇研究腦出血患者癲癇發(fā)作危險(xiǎn)因素腦出血有卒中后癲癇發(fā)作無(wú)卒中后癲癇發(fā)作Pn＝20n＝140一般情況年齡56.1±16.357.3±15.20.3性別(男性)16（80％）92（57.5％）0.04*高血壓史7（35％）52（32.5％）0.5糖尿病史1（5％）12（7.5％）0.56吸煙史4（20％）48（30％）0.25病灶情況皮層下出血1（5％）107（76.4％）<0.01**皮層出血19（85％）33（23.5％）病灶大于一個(gè)腦葉11（55％）9（6.4％）<0.01**華山醫(yī)院卒中后癲癇研究蛛網(wǎng)膜下腔出血患者癲癇發(fā)作危險(xiǎn)因素蛛網(wǎng)膜下腔出血有卒中后癲癇發(fā)作無(wú)卒中后癲癇發(fā)作Pn＝8n＝54年齡55.1±15.356.2±16.70.27性別(男性)5（62.5％）37（68.5％）0.5高血壓史3（37.5％）25（46.3％）0.47糖尿病史1（12.5％）3（5.5％）0.43吸煙史1（12.5％）13（24.7％）0.41華山醫(yī)院卒中后癲癇研究卒中后癲癇發(fā)作危險(xiǎn)因素

卒中后有癲癇發(fā)作卒中后無(wú)癲癇發(fā)作單變量分析多變量分析n＝40n＝397ORPORP性別（男性）29（72.5％）227（57.2％）2.10.061.790.181.00－4.430.76－4.18腦出血20（50％）140（35.3％）2.040.02*3.860.004**1.04－3.981.54－9.68蛛網(wǎng)膜下腔出血8（21.1％）54（13.6％）1.70.1524.4<0.01**0.73－3.896.06-98.19皮層病灶25（65.8％）80（20.2％）7.62<0.01**10.38<0.01**3.73-15.563.58－30.06病灶范圍15(50%)47(13.7%)6.3<0.01**4.540.002**>1個(gè)腦葉2.89-13.721.76-11.70華山醫(yī)院卒中后癲癇研究卒中后繼發(fā)性癲癇危險(xiǎn)因素

卒中后僅一次癲癇發(fā)作卒中后反復(fù)癲癇發(fā)作單變量分析多變量分析n＝28n＝12PP年齡（歲）58.3±18.152.5±17.80.350.54性別男19（67.8％）10（83.3％）0.270.21女9（32.2％）2（16.6％）高血壓史11（39.3％）4（33.3％）0.50.32糖尿病史3（10.7％）1（8.3％）0.650.51吸煙4（14.3％）4（33.3％）0.170.26卒中類型腦梗塞8（28.6％）4（33.3％）0.920.32腦出血14（50.0％）6（50.0％）蛛網(wǎng)膜下腔出血6（21.4％）2（16.7％）病灶位于皮層18（64.3％）8（66.7％）0.620.21病灶大于一個(gè)腦葉12（42.8％）6（50.0％）0.540.66遲發(fā)性癲癇發(fā)作1（3.6％）10（83.3％）<0.01*<0.01*華山醫(yī)院卒中后癲癇研究治療治療時(shí)機(jī)：預(yù)防？何時(shí)開(kāi)始治療？如何治療〔療效、平安性、藥物相互作用、老年人的生理特點(diǎn)〕？治療持續(xù)時(shí)間？卒中患者不應(yīng)給予預(yù)防性AED治療1999BroderickJPetal.Guidelinesforthemanagementofspontaneousintracerebralhemorrhage:astatementforhealthcareprofessionalsfromaspecialwritinggroupoftheStrokeCouncil,AmericanHeartAssociation.Stroke2003AdamsJrHPetal.StrokeCounciloftheAmericanStrokeAsoociation.Guidelinesfortheearlymanagementofpatientswithischemicstroke:ascientificstatementfromtheStrokeCounciloftheAmericanStrokeAssociation.Stroke2003HackW,etal.EuropeanStrokeInitiativerecommendationsforstrokemanagement:update2003.CerebrovascDis2006.KwanJ,GuentherA.Antiepilepticdrugsfortheprimaryandsecondarypreventionofseizuresafterintracranialvenousthrombosis.CochraneDatabaseSystRev2005NaidechAMetal.Phenytoinexposureisassociatedwithfunctionalandcognitivedisabilityaftersubarachnoidhemorrhage.Stroke何時(shí)開(kāi)始治療卒中后第一次癲癇發(fā)作后未接受治療的患者如果發(fā)生第二次癲癇發(fā)作可能會(huì)使其功能惡化ES可能導(dǎo)致死亡率增加或癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生第一次遲發(fā)性癲癇發(fā)作后發(fā)生第二次癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為54-66%第一次早發(fā)性癲癇發(fā)作后發(fā)生第二次癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為43%卒中后第一次癲癇發(fā)作后開(kāi)始治療2005MarsonAetal.MedicalResearchCouncilMESSStudyGroup.Immediateversusdeferredantiepilepticdrugtreatmentforearlyepilepsyandsingleseizures:arandomisedcontrolledtrial.Lancet.1992ChandraB.Firstseizureinadults:totreatornottotreat.ClinNeurolNeurosurg1993Randomizedclinicaltrialontheefficacyofantiepilepticdrugsinreducingtheriskofrelapseafterafirstunprovokedtonic-clonicseizure.FirstSeizureTrialGroup(FIR.S.T.Group).Neurology1996.GiladRetal.Earlytreatmentofasinglegeneralizedtonic-clonicseizuretopreventrecurrence.ArchNeurol2000.DasCP.Riskofrecurrenceofseizuresfollowingsingleunprovokedidiopathicseizure.NeurolIndia.2006RyvlinP.Whentostartantiepilepticdrugtreatment:seizetwicemightnotharm.CurrOpinNeurol選何藥：療效與年輕人群相比，老年患者經(jīng)低劑量AEDs治療后更容易實(shí)現(xiàn)癲癇無(wú)發(fā)作傳統(tǒng)AEDs和新AEDs療效相當(dāng)選何藥：老年人的生理特點(diǎn)肝臟去除和腎排泄率去除率降低血白蛋白水平降低，蛋白結(jié)合率受到影響，從而導(dǎo)致游離AEDs的血漿濃度增加骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松認(rèn)知損害選何藥：平安性與年輕人群相比，老年患者經(jīng)低劑量AEDs治療后更容易發(fā)生不良事件與蛋白質(zhì)高度結(jié)合的AEDs〔例如丙戊酸和苯妥英〕呈現(xiàn)非線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的AEDs〔例如苯妥英〕傳統(tǒng)AEDs〔包括苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸鹽和卡馬西平〕還會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松選何藥：合并用藥、藥物相互作用苯巴比妥、苯妥英和卡馬西平均是肝酶誘導(dǎo)劑苯妥英、苯二氮卓類藥物和丙戊酸會(huì)與血漿蛋白高度結(jié)合苯妥英和華法林的血漿濃度相互影響，從而使兩種藥物均很難維持在穩(wěn)定的治療范圍雙香豆素和苯丙香豆素也會(huì)導(dǎo)致苯妥英血漿濃度的升高，只是后者的程度較低肝素不影響AEDs,但AEDs會(huì)影響肝素的作用小劑量的阿司匹林會(huì)降低苯妥英的穩(wěn)態(tài)血漿濃度苯巴比妥和卡馬西平可使華法林的血漿濃度最多分別降低65%和50%,可以降低雙香豆素和苯丙香豆素的抗凝效果阿司匹林可以將苯二氮卓類和丙戊酸鹽從它們的血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)處替換出來(lái)，從而對(duì)這些藥物的血漿濃度造成了一定程度的影響新型AEDs〔包括拉莫三嗪、加巴賁丁、奧卡西平、托吡酯和左乙拉西坦〕與抗凝藥或抗血小板藥物之間無(wú)顯著的相互作用選何藥：新型AEDs〔包括拉莫三嗪、加巴賁丁、奧卡西平、托吡酯和左乙拉西坦〕是合理的選擇2003FerrendelliJA,etal.Useoflevetiracetaminapopulationofpatientsaged65yearsandolder:asubsetanalysisoftheKEEPERtrial.EpilepsyBehav2005.GroseljJ，etal.TOP-INT-51Investigators’Group.Experiencewithtopiramatemonotherapyinelderlypatientswithrecent-onsetepilepsy.ActaNeurolScand.2003.KutluayE,etal.Safetyandtolerabilityofoxcarbazepineinelderlypatientswithepilepsy.EpilepsyBehav1999.BrodieMJ,MumfordJP.Double-blindsubstitutionofvigabatrinandvalproateincarbamazepine-resistantpartialepilepsy.012Studygroup.EpilepsyRes2005RowanAJ,etal.,andtheVACooperativeStudy428Group.Newonsetgeriatricepilepsy:arandomizedstudyofgabapentin,lamotrigine,andcarbamazepine.Neurology.2006.SaetreE,etal.Aninternationalmulticenterdouble-blinddouble-dummyrandomisedtrialcomparinglamotrigineandslow-releasecarbamazepinefortreatingnewlydiagnosedepilepsyintheelderly.Proceedingsofthe7thEuropeanCongressofEpileptology藥物劑量：中小劑量卡馬西平400－600mg丙戊酸500-1000mg拉莫三嗪100–150mg加巴賁丁900–1200mg奧卡西平600—1200mg托吡酯100-150mg左乙拉西坦500-1000mg單藥與聯(lián)合治療停藥：治療持續(xù)時(shí)間治療抗癲癇治療人數(shù)（n＝40）百分比（％）未用藥治療1640只在首次發(fā)作時(shí)用藥1230單藥治療卡馬西平11327.57.5苯妥因鈉37.5丙戊酸納25拉莫三嗪12.5托吡脂12.5奧卡西平12.5聯(lián)合用藥丙戊酸納和卡馬西平12.5華山醫(yī)院卒中后癲癇研究療效12例卒中后繼發(fā)性癲癇的患者中有7例無(wú)發(fā)作，其它發(fā)作頻率都減少50％以上〔每3~6月發(fā)作1次〕華山醫(yī)院卒中后癲癇研究托吡酯在卒中的應(yīng)用托吡酯的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特性吸收迅速(Tmax~2小時(shí))生物利用度高(80%)，服用不受食物影響血漿蛋白結(jié)合少(13-17%)線性藥代動(dòng)力學(xué)，無(wú)需血藥濃度監(jiān)測(cè)不被廣泛代謝主要經(jīng)腎臟排泄藥，物間相互作用少半衰期長(zhǎng)〔21小時(shí)〕,適宜.給藥托吡酯的多重作用機(jī)制ShankRPetal.Epilepsia.2000;41(suppl1):S3.托吡酯說(shuō)明書(shū)選擇性阻斷鈉離子通道限制癲癇持續(xù)重復(fù)發(fā)作作用于GABAA受體增強(qiáng)γ-氨基丁酸介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用作用于谷氨酸受體阻斷谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用