依達(dá)拉奉在骨科臨床應(yīng)用研究進(jìn)展課件

依達(dá)拉奉在骨科臨床應(yīng)用研究進(jìn)展依達(dá)拉奉在骨科臨床應(yīng)用研究進(jìn)展1骨科缺血再灌注性疾病一、骨科手術(shù)骨科手術(shù)/膝關(guān)節(jié)形成術(shù)血管夾閉、止血帶、壓脈器產(chǎn)生一過性缺血夾閉解除后再灌注產(chǎn)生自由基及其損傷骨科缺血再灌注性疾病一、骨科手術(shù)骨科手術(shù)/膝關(guān)節(jié)形成術(shù)血管夾2骨科缺血再灌注性疾病二、脊髓損傷脊髓組織遭受機(jī)械外力損傷后瞬間引起一系列病理、生化、解剖的變化，使組織結(jié)構(gòu)進(jìn)一步破壞，功能喪失，稱為原發(fā)性損傷。由原發(fā)性損傷所激發(fā)的一系列病理因素造成的組織進(jìn)行性、自毀性破壞過程稱為繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷的病理基礎(chǔ)是微循環(huán)障礙：脊髓損傷缺血缺氧鈣離子內(nèi)流PLA2（磷脂酶A2）激活乙酰門冬氨酸釋放自由基骨科缺血再灌注性疾病二、脊髓損傷3自由基的強(qiáng)大破壞力自由基的強(qiáng)大破壞力4骨科缺血再灌注性疾病三、關(guān)節(jié)炎自由基干擾軟骨細(xì)胞能量代謝，攻擊線粒體膜。自由基使蛋白質(zhì)多肽鏈交聯(lián)形成橋鍵，結(jié)構(gòu)改變后酶活性改變。自由基可抑制軟骨細(xì)胞增殖，引起軟骨細(xì)胞死亡。自由基可抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞DNA合成，引起軟骨細(xì)胞膜嚴(yán)重?fù)p傷。自由基對(duì)軟骨蛋白多糖的影響。自由基分解透明質(zhì)酸，使滑液潤(rùn)滑功能減弱，引起疼痛。骨科缺血再灌注性疾病三、關(guān)節(jié)炎5依達(dá)拉奉是目前唯一證實(shí)臨床有效的神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉是目前唯一證實(shí)臨床有效的神經(jīng)保護(hù)劑2007年《美國(guó)成人缺血性卒中早期治療指南》2009年《日本腦卒中治療指南》2010年《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》依達(dá)拉奉是目前唯一證實(shí)臨床有效的神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉是目前唯一6依達(dá)拉奉陰離子將帶有的1個(gè)電子提供給自由基而達(dá)到清除自由基的目的7依達(dá)拉奉藥理機(jī)制：清除自由基依達(dá)拉奉陰離子將帶有的1個(gè)電子提供給自由基而達(dá)到清除自由基7第一個(gè)不影響纖溶系統(tǒng)的缺血神經(jīng)元保護(hù)劑第一個(gè)不影響纖溶系統(tǒng)的缺血神經(jīng)元保護(hù)劑8迅速穿透血腦屏障（BBB）分子式C10H10N2O分子量174.20親脂性基團(tuán)3小時(shí)狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化BBB特性：阻止了分子質(zhì)量大于180u的水溶性物質(zhì)的通過迅速穿透血腦屏障（BBB）分子式C10H10N2O3小時(shí)狗9關(guān)節(jié)炎患者(OA)滑液NO含量滑液NO(mol/L)P<0.05P<0.05P<0.01彭丹等，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者滑液中一氧化氮的動(dòng)態(tài)變化及其臨床意義，現(xiàn)代康復(fù)2000第4卷第8期關(guān)節(jié)炎患者(OA)滑液NO含量滑液NO(mol/L)P<010關(guān)節(jié)炎患者滑液脂質(zhì)過氧化物L(fēng)PO含量彭丹等，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者滑液中一氧化氮的動(dòng)態(tài)變化及其臨床意義，現(xiàn)代康復(fù)2000第4卷第8期滑液LPO(mol/L)P<0.01P<0.01高濃度NO及氧自由基生成超氧亞硝酸根離子(ONOO-)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物L(fēng)PO反映自由基產(chǎn)生的程度和氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體損傷程度關(guān)節(jié)炎患者滑液脂質(zhì)過氧化物L(fēng)PO含量彭丹等，膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患11膝骨關(guān)節(jié)炎的病理過程中存在氧

自由基的損害作用887.9*6.82*776.3*4.68*骨關(guān)節(jié)炎模型組1224.72.851111.52.08對(duì)照組SODU/gMDAnmol/mlSODU/gMDAnmol/ml

血清（n=20）關(guān)節(jié)液（n=20）

康一凡等，氧自由基及膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)系的實(shí)驗(yàn)及臨床研究,第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2001年10月,第22卷*P<0.01及對(duì)照組比較實(shí)驗(yàn)組為一側(cè)后肢伸直位持續(xù)固定6周,構(gòu)建骨關(guān)節(jié)炎模型采用硫代巴比妥酸(TBA)法測(cè)定氧自由基代謝的最終產(chǎn)物3,42二甲氧苯丙胺(MDA)李氏極譜氧電極法測(cè)定氧化氧自由基的超氧化物歧化酶(SOD)活性膝骨關(guān)節(jié)炎的病理過程中存在氧

自由基的損害作用887.9*612膝骨關(guān)節(jié)炎的病理過程中存在氧

自由基的損害作用1746.1*6.49*膝骨關(guān)節(jié)炎2178.91.91正常膝SODU/gMDAnmol/ml

康一凡等，氧自由基及膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)系的實(shí)驗(yàn)及臨床研究,第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2001年10月,第22卷*P<0.01及正常膝比較人膝骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液及正常膝關(guān)節(jié)滑液MDA含量及SOD活性(n=20)膝骨關(guān)節(jié)炎的病理過程中存在氧

自由基的損害作用1746.1*13透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝OA,

可緩解臨床癥狀,改善關(guān)節(jié)功能92.06*83.06SODnU/ml5.89*6.55MDAnmol/ml治療3個(gè)月后治療前

*P<0.05及治療前相比許鵬,透明質(zhì)酸鈉治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床效果及分析,中國(guó)修復(fù)重建外科雜志2005年第19卷第3期其作用可能是通過降低關(guān)節(jié)液中自由基的水平而實(shí)現(xiàn)的透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝OA,

可緩解臨床癥狀,改善關(guān)14MCI-186(依達(dá)拉奉)預(yù)防兔短暫性缺血后的脊髓損傷，并且對(duì)一氧化氮合酶(NOS)和Cu/Zn超氧化物歧化酶(SOD)產(chǎn)生有利影響

探討MCI-186在脊髓的缺血性損傷中是否同樣具有保護(hù)作用。JThoracCardiovascSurg.2003Nov;126(5):1461-6.依達(dá)拉奉在骨科臨床應(yīng)用研究進(jìn)展課件15方法假手術(shù)對(duì)照組組I：脊髓缺血15分鐘再灌注30min后，靜脈給予溶劑(1ml/kg)，組M：給予MCI-186(3mg/kg)通過觀察下肢的功能和計(jì)算運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的數(shù)量來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)胞的損傷程度JThoracCardiovascSurg.2003Nov;126(5):1461-6.方法假手術(shù)對(duì)照組16評(píng)價(jià)神經(jīng)學(xué)評(píng)價(jià)：后肢癱瘓5分標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，分別是：0=后肢癱瘓；1＝嚴(yán)重下肢輕癱；2＝功能性移動(dòng)，不能單腳跳躍；3＝運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)，單腳跳躍不協(xié)調(diào)；4＝最小失調(diào)；5＝正常功能組織學(xué)研究：再灌注7天后的組織用蘇木素－伊紅染色后光鏡檢查，計(jì)數(shù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的數(shù)量免疫組化：觀察Cu/Zn(SOD)和神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronalnitricoxidesynthase,nNOS)及內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)的免疫反應(yīng)性評(píng)價(jià)神經(jīng)學(xué)評(píng)價(jià)：后肢癱瘓5分標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，分別是：0=后肢癱瘓17nNOS/eNOS過多nNOS的誘導(dǎo)將導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡：NO及超氧化物反應(yīng)產(chǎn)生強(qiáng)大的過(氧化)亞硝酸鹽(ONOO-)。NO和ONOO-可以導(dǎo)致氧化損傷。Cu/ZnSOD及過(氧化)亞硝酸鹽發(fā)生反應(yīng)形成硝基酪氨酸，并且過多的硝基酪氨酸聚集將損害運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元但是，eNOS卻可以保護(hù)短暫性缺血的損傷，盡管機(jī)制還不清楚nNOS/eNOS過多nNOS的誘導(dǎo)將導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡：18神經(jīng)學(xué)評(píng)價(jià)4.2±1.1**2.4±0.55X±SD53555254535332523251組M組I假手術(shù)組動(dòng)物編號(hào)** 及組I比較，P=0.02神經(jīng)學(xué)評(píng)價(jià)4.2±1.1**2.4±0.55X±SD535519假手術(shù)組(A)的脊髓是完整的；組I的脊髓中(B)，失去了>70%的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元顯示了嗜酸性變化；組M(C)，再灌注7天后，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元幾乎沒有損傷，也沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)的變化。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(黑色箭頭)，圖中橫杠長(zhǎng)度=400μm。假手術(shù)組(A)的脊髓是完整的；20術(shù)后第7天腹側(cè)灰質(zhì)區(qū)域大運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量16.2±1.9*7.0±1.021.2±1.5X±SD158215197194148223176212166231組M組I假手術(shù)組動(dòng)物編號(hào)*及假手術(shù)組比較，P=0.008；及組I比較，P=0.009術(shù)后第7天腹側(cè)灰質(zhì)區(qū)域大運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量16.2±1.9*721脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中Cu/ZnSOD、nNOS和eNOS的免疫活性+±±±±±±±±±±±+±±±±±7d2+2+2++±±±±±±±±2+2+2++++2d+++±±±++++++2+++++±1d±±±±±±+++2+2++++++±±8h組M組I組M組I組M組I+±±±±±±±±eNOSnNOSCu/ZnSOD假手術(shù)組—，陰性；±，弱陽(yáng)性；＋，陽(yáng)性；2＋，強(qiáng)陽(yáng)性脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中Cu/ZnSOD、nNOS和eNOS的免疫22組I中Cu/ZnSOD免疫活性在第2天僅被輕微誘導(dǎo);組M中Cu/ZnSOD免疫活性在第2天的時(shí)候顯著強(qiáng)于組I。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元Cu/ZnSOD染色(黑色箭頭)免疫組化染色脊髓中的Cu/ZnSOD免疫組化染色脊髓中的Cu/ZnSOD23

組I中eNOS免疫活性輕微在第2天僅被輕微誘導(dǎo);組M中eNOS免疫活性第1天和第2天的時(shí)候均顯著強(qiáng)于組I。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元eNOS染色(黑色箭頭)，

免疫組化染色脊髓中的eNOS免疫組化染色脊髓中的eNOS24組InNOS免疫活性在第8小時(shí)被強(qiáng)烈地誘導(dǎo);組M中nNOS免疫活性顯著弱于組I。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元eNOS染色(黑色箭頭)免疫組化染色脊髓中的nNOS免疫組化染色脊髓中的nNOS25結(jié)論依達(dá)拉奉保護(hù)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的缺血性損傷。依達(dá)拉奉降低對(duì)nNOS的誘導(dǎo)，增加eNOS和Cu/ZnSOD的表達(dá)。依達(dá)拉奉是用于治療缺血性脊髓損傷非常有前景的治療藥物。結(jié)論依達(dá)拉奉保護(hù)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的缺血性損傷。26依達(dá)拉奉在脊髓型頸椎病圍手術(shù)期應(yīng)用的效果觀察唐勇，楊為，黃霖等（中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院）－《中國(guó)脊柱脊髓雜志》2007年17卷第2期依達(dá)拉奉在脊髓型頸椎病圍手術(shù)期應(yīng)用的效果觀察27方法手術(shù)方式：前路減壓，植骨內(nèi)固定治療組：30例，圍術(shù)期使用依達(dá)拉奉，術(shù)前30min靜脈滴注30mg，術(shù)后連續(xù)使用6d（30mg/次，2次/d）對(duì)照組：28例，未使用依達(dá)拉奉觀察指標(biāo)：ESR檢測(cè)患者術(shù)前30min和術(shù)后30min腦脊液中自由基的含量。術(shù)前及術(shù)后1d、1周、3月采用JOA評(píng)分評(píng)定神經(jīng)功能，觀察術(shù)后癥狀反跳發(fā)生率。方法手術(shù)方式：前路減壓，植骨內(nèi)固定28結(jié)果依達(dá)拉奉能有效減少減壓后30min腦脊液中自由基含量依達(dá)拉奉組術(shù)后1周的JOA評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組結(jié)果依達(dá)拉奉能有效減少減壓后30min腦脊液中自由基含量依達(dá)29術(shù)后癥狀性反跳發(fā)生率P<0.05術(shù)后癥狀性反跳發(fā)生率P<0.0530總結(jié)骨科缺血再灌注性疾病骨科手術(shù)膝關(guān)節(jié)形成術(shù)中用止血帶/壓脈器自由基損傷關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎有自由基損傷參及自由基清除劑可以同消炎鎮(zhèn)痛藥一樣有效的環(huán)節(jié)癥狀缺血性脊髓損傷：必存降低nNOS,增加eNOS/SOD必存是“用于治療骨科自由基損傷疾病非常有前景的治療藥物”?？偨Y(jié)骨科缺血再灌注性疾病必存是“用于治療骨科自由基損傷疾病31必存臨床應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià)江蘇省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科丁新生印衛(wèi)兵等目的:回顧分析依達(dá)拉奉治療急性腦梗死等國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)資料中依達(dá)拉奉不良反應(yīng),了解依達(dá)拉奉不良反應(yīng)的發(fā)生率及安全性。方法:計(jì)算機(jī)檢索Pubmed《中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)》及所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),對(duì)8833例數(shù)據(jù)進(jìn)行不良反應(yīng)分析,同時(shí)對(duì)急性腦梗死病人行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)全面分析依達(dá)拉奉的安全性必存臨床應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià)江蘇省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科32結(jié)果（N=8833）臨床不良反應(yīng)例數(shù)構(gòu)成比（%）發(fā)生率（%）肝功能損害(ALT/AST)9549.20.108腎功能損害2010.40.023胃腸道損傷84.10.009皮疹3015.50.034齒齦出血31.60.003梗死灶出血105.20.011心功能受損42.10.005頭痛42.10.005發(fā)熱42.10.005血壓降低115.70.013低Na42.10.005合計(jì)1931002.2結(jié)果（N=8833）臨床不良反應(yīng)例數(shù)構(gòu)