免疫毒理-第五版

免疫毒理學

免疫毒理學（immunotoxicology）是研究外源化學物和物理因素等對機體免疫系統(tǒng)的損害作用、生物學機制及其危險度評價與管理，在免疫學和毒理學基礎上發(fā)展起來的一門毒理學分支學科。定義的提出

1984年，國際化學品安全規(guī)劃署（IPCS）和歐共體委員會（CEC）共同組織了“免疫系統(tǒng)是毒物損傷的靶”的研討會，會議對免疫毒理學進行了上述定義，并達成共識。會議提出了免疫毒性評價必不可少的兩個步驟：※藥物和化學物對免疫系統(tǒng)毒性的鑒定

※免疫毒性的危險度評價

各種免疫器官和組織、免疫細胞及免疫分子共同構成了復雜的免疫系統(tǒng)，這是機體免疫功能正常發(fā)揮的物質基礎第一節(jié)免疫生物學基礎概述一、免疫系統(tǒng)的組成及其功能粘膜相關淋巴組織完整的免疫系統(tǒng)由免疫器官和組織、免疫細胞及免疫分子所組成。

免疫系統(tǒng)可以識別自身和非己抗原，對自身耐受，且清除非己，維持內環(huán)境的穩(wěn)定，表現(xiàn)為免疫防御、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視三大功能。

（一）免疫器官和組織骨髓：B淋巴細胞發(fā)育成熟的場所。胸腺：由胸腺基質細胞和胸腺細胞組成。是T淋巴細胞尤其是αβ+T細胞發(fā)育的場所。胸腺基質細胞與胸腺細胞的相互作用，對T細胞的發(fā)育是至關重要的。脾臟

T：35%、B：55%

Mφ：10%淋巴結

T：75%、B：25%

粘膜相關淋巴組織

在呼吸道、腸道及泌尿生殖道的黏膜上皮細胞下，均聚集有無包膜的淋巴組織。

在小腸黏膜上皮細胞間存在一類T細胞稱上皮淋巴細胞。即：αβ+T細胞——特異免疫應答；

γδ+T細胞——固有免疫應答（二）免疫細胞免疫細胞（immunocyte）廣義地指對抗原物質產(chǎn)生特異性和非特異性免疫應答的各種細胞。大體上分為免疫活性細胞、輔佐細胞和其它細胞三類。

1．免疫活性細胞

（immunoconpetentcell,ICC）指能識別特異性抗原以及受抗原刺激后向母細胞轉化、分裂增殖并分化為能產(chǎn)生免疫效應物質（如抗體、淋巴因子）的淋巴細胞群，包括T淋巴細胞和B淋巴細胞。淋巴細胞（Lymphocyte）

分B細胞和T細胞，分別來源于骨髓和胸腺。在機體免疫應答中起核心作用。B淋巴細胞：表面的BCR及分泌的抗體均為免疫球蛋白。由B細胞介導的免疫稱為體液免疫。T淋巴細胞：TCR為雙鏈分子。細胞毒性T細胞、調節(jié)性T細胞（輔助性T細胞和抑制性T細胞）人類T細胞亞群及其功能亞群MHC限制表面標記主要功能TH1MHC-II類限制TCR

+、CD3+、CD4+分泌以IL-2、IFN-

和TNF-為主的細胞因子，引起炎癥反應或遲發(fā)行超敏反應TH2MHC-II類限制TCR

+、CD3+、CD4+分泌以IL-4、5、6、10等為主的細胞因子，誘導B細胞增殖、分化、合成、分泌抗體，引起體液免疫反應。TcMHC-I類限制TCR

+、CD3+、CD8+可特異性的殺死帶有致敏抗原的腫瘤或病毒感染的細胞，發(fā)揮細胞免疫效應。TsMHC-I類限制TCR

+、CD3+、CD8+釋放抑制性細胞因子(如IL-4、IL-10等)和IFN-

，抑制體液和細胞免疫發(fā)生和發(fā)展.B淋巴細胞始祖B細胞前B細胞不成熟B細胞成熟B細胞來于骨髓淋巴樣干細胞，無smIg表達，CD19+無smIg表達，但胞漿中出現(xiàn)鏈，同時有MHC-II表達，CD19+、20+膜表面出現(xiàn)單體IgM，開始表達CD21，CD19、20、MHC-II類分子表達量增多表達smIgM、smIgD、IgGFc-R、C3bR、絲裂原受體及CD19、20、21等無免疫應答功能smIgM同自身抗原結合可產(chǎn)生抑制信號，導致自身反應性B細胞處于無功能抑制狀態(tài)，產(chǎn)生自身耐受具有接受抗原的刺激并發(fā)生增殖分化的能力，是抗體產(chǎn)生的源泉細胞；其中部分可成為記憶性B細胞主要抗原呈遞細胞的比較APC主要特征分布簡稱C3bRFcRMHC分子吞噬B細胞朗罕氏細胞并指狀細胞樹突狀細胞巨噬細胞BCLCIDCDCM

外周血、淋巴結、脾表皮組織某些上皮層淋巴組織、胸腺依賴區(qū)淋巴濾泡全身細胞和組織+----+++++++++++++--2．輔佐細胞（accessorycell，A細胞）

在免疫應答中呈遞抗原，又稱抗原呈遞細胞（antigenpresentingcell；APC），主要有樹突細胞（DC）、單核細胞和巨噬細胞。B細胞是抗原特異性呈遞細胞。

掃描電鏡顯示：在感染早期，M

伸出長長的偽足去捕獲細菌M

吞噬處理入侵細菌及提呈抗原的機制來源：骨髓。

分布：外周血和淋巴組織。

標志：CD16、CD56。

特征：胞漿中含豐富的嗜天青顆粒，又稱大顆粒細胞。

功能：非特異性殺傷某些腫瘤細胞和病毒感染細胞，在早期抗病毒感染、清除突變細胞的免疫監(jiān)視和免疫調節(jié)過程中發(fā)揮作用。其殺傷作用無需抗原致敏，不受MHC限制。3．其他免疫細胞NK細胞

LAK細胞在IL-2的作用下，體外培養(yǎng)的淋巴細胞才能發(fā)揮強烈的殺傷功能，也叫淋巴因子激活的殺傷細胞。能殺傷Tc、NK不敏感的腫瘤細胞單核吞噬細胞包括骨髓中的前單核細胞、外周血中的單核細胞和組織內的巨噬細胞，具有重要的抗感染、抗腫瘤和免疫調節(jié)的作用。（一）表面標志：表面抗原：高表達MHC-I/II類分子表面受體：IgGFc受體，包括高親和力的FcεRI、中親和力的FcεRII和低親和力的FcεRIII。

作用：參與調理和ADCC。補體受體（CRI），為C3b受體，與吞噬和免疫黏附作用有關。單核吞噬細胞生物學功能

1、吞噬殺傷作用：直接吞噬、調理吞噬作用2、抗原提呈作用：即外來的抗原性異物通過巨噬細胞的捕獲、加工和處理后，與胞內合成的MHC-1/II類分子形成抗原肽－MHC分子復合物，并被呈遞到細胞膜表面，被TCR識別的作用。具有此作用的細胞叫抗原呈遞細胞（antigenpresentingcell,APC）。巨噬細胞表面還表達多種共刺激分子，如B7、ICAM-1、LFA-1,3等分別與T細胞上的CD28、LFA-1(CD11)、LFA-2(CD2)等相互作用，為T細胞的活化提供第二信號。3、抗腫瘤作用：Mφ被某些細胞因子如IFN-γ激活后能有效殺傷腫瘤等靶細胞，其吞噬殺菌能力也顯著提高。4、分泌生物活性介質，產(chǎn)生免疫應答和其它免疫效應：如IL-1,12、IFN、TNF、PGE等;以及某些補體成份和凝血因子、組織修復因子等。（三）免疫分子免疫球蛋白（immunoglobulin；Ig）補體（complement；C‘）細胞因子（cytokine；CK）HLA分子二、免疫應答過程及其病理反應免疫應答（immuneresponse）是機體非特異性和特異性的識別并排除異己成分以維持自身穩(wěn)定的全過程，因而免疫應答是整個免疫學的核心。非特異性免疫應答指吞噬作用和炎癥反應，特異性免疫應答是指細胞免疫應答和體液免疫應答。抗原刺激T／B細胞產(chǎn)生致敏T細胞和／或抗體稱正應答，未產(chǎn)生致敏T細胞或抗體的為負應答即耐受，抗原還可誘導T／B細胞凋亡。免疫應答維護了內環(huán)境的穩(wěn)定，因而是保護性的，但不適當?shù)膽鹨矔е虏±硇該p傷。（一）免疫應答的三個階段

1.啟動階段指T細胞或B細胞對APC呈遞的抗原識別階段。主要包括抗原呈遞、T細胞對抗原和MHC的識別、B細胞雙識別、T細胞活化的雙信號和B細胞活化的雙信號等重要環(huán)節(jié)。2.誘導階段（1）T細胞活化、增殖和分化（2）B細胞活化、增殖和分化3.效應階段（1）T細胞介導的細胞免疫效應（2）抗體介導的免疫效應（二）免疫應答的病理反應異常的免疫反應主要包括免疫抑制與免疫增強兩種情況。免疫增強是指機體過度的或不