第三章膽堿受體激動藥

第三章膽堿受體激動藥分類M,N膽堿受體激動藥：乙酰膽堿M膽堿受體激動藥：毛果蕓香堿N膽堿受體激動藥：煙堿膽堿酯酶抑制劑：新斯的明擬膽堿藥M,N膽堿受體激動藥Cholineester膽堿酯類乙酰膽堿acetylcholine由于Ach在體內作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值。主要作為藥理學研究的工具藥。氨甲酰甲膽堿醋甲膽堿卡巴膽堿

M樣作用：小劑量激動M受體心血管:心力↓、心率↓、傳導↓血管舒張，BP↓，平滑?。何改c道、膀胱和支氣管平滑肌興奮，眼睛：瞳孔括約肌和睫狀肌收縮（縮瞳、調節(jié)痙攣）腺體：腺體分泌增加藥理作用N樣作用:

劑量增加激動N受體,表現為N1、N2受體興奮

N1：表現為交感、副交感神經均興奮，對于每個器官的表現取決于優(yōu)勢支配的神經興奮表現的作用。胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮（副交感神經）腺體分泌增加，心肌收縮力增強，血壓升高（交感神經）

N2：骨骼肌興奮，收縮卡巴膽堿【藥理作用】基本與Ach相同不同點：不易被AChE水解，作用較持久【臨床應用】青光眼（少用）M膽堿受體激動藥毛果蕓香堿（匹魯卡品，pilocarpine)-南美灌木

-毛果蕓香屬毛果蕓香葉

-Isolatedin1875眼睛:縮瞳,降低眼壓,調節(jié)痙攣（近視）腺體:汗腺,唾液腺為主，分泌↑選擇性激動M受體，以眼和腺體最明顯藥理作用1.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮虹膜上的瞳孔括約肌的M受體，使虹膜瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。瞳孔輻射?。ㄩ_大肌）（去甲腎上腺素能神經支配）瞳孔括約?。ōh(huán)狀?。憠A能神經支配）（2）降低眼內壓房水可使眼球內具有一定壓力,稱眼壓.房水的產生及回流縮瞳→虹膜向眼中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴大→房水易于進入鞏膜靜脈竇入血循環(huán)→眼內壓降低

（3）調節(jié)痙攣：眼調節(jié)作用:通過晶狀體曲度的變化,使物體成像于視網膜上,看清物體的作用.晶狀體富有彈性,受懸韌帶的牽拉,維持在較為扁平的狀態(tài),懸韌帶又受睫狀肌控制,受動眼神經支配.興奮M-R→睫狀肌向瞳孔中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體變凸→屈光度加大→調節(jié)痙攣（遠視困難）M膽堿受體激動藥的作用M膽堿受體阻斷藥的作用

臨床應用1.局部治療青光眼，作用迅速適用于閉角型青光眼（前房角狹窄）開角型青光眼早期有效2.局部治療虹膜炎：與擴瞳藥交替應用（單獨禁用），防止虹膜與睫狀體粘連。滴眼時應壓迫內眥部以免流入鼻腔吸收引起全身作用。3.搶救抗膽堿藥阿托品中毒青光眼

青光眼：以眼壓增高為主要特征的綜合性疾病，如眼壓持久地顯著增高，致視乳頭損害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病.

主要特征:高眼壓,虹視，視乳頭萎縮,視野缺損,視力下降、失明。分閉角型和開角型閉角型：前房角間隙狹窄，房水回流不暢。年齡50～70歲最多。主要癥狀：劇烈眼痛,同側頭痛,伴惡心嘔吐等.治療效果:毛果蕓香堿效好開角型：高眼壓狀態(tài)下前房角間隙不狹窄，可能由于小梁網及鞏膜靜脈竇阻滯。主要癥狀:早期輕,眼壓不穩(wěn)定,漸增高.治療效果：毛果蕓香堿早期有一定療效.

可能是通過擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及睫狀肌收縮后，小梁網結構發(fā)生改變而降低眼壓。臨床應用:閉角型首選,開角型早期有效.N受體激動藥煙堿（nicotine）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。煙堿在臨床上無實用價值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支卷煙約含半個致死量的煙堿(20~30mg)。藥理作用興奮N1受體興奮N2受體長期吸煙與許多疾病有關：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。小結1．毛果蕓香堿的作用機制：直接興奮MR，產生M樣作用2．毛果蕓香堿對眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒?？鼓憠A酯酶藥與

膽堿酯酶復活藥

cholinesteraseinhibitor

andAchEreactivators第二節(jié)

膽堿酯酶：真性膽堿酯酶（AchE）膽堿能神經末梢突觸間隙神經元紅細胞對Ach特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰甲膽堿假性膽堿酯酶（BChE）神經膠質細胞血漿肝、腎、腸對Ach特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因

抗ChE藥作用原理：ChE為Ach水解必需的酶抗ChE藥與ChE結合并使之失活，且親和力大于Ach（競爭）導致Ach在突觸間隙大量蓄積產生擬膽堿作用抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明neostigmine難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類organophophate新斯的明（neostigmine）又名普魯斯的明特點（季胺類，極性大）1．口服吸收少；2．不易透過血腦屏障，CNS作用不明顯；3．滴眼時不易透過角膜，對眼的作用較弱。4．毒性低，全身應用廣。一、易逆性抗膽堿酯酶藥機制：（-）chE（短）Ach降解↓

Ach堆積

M樣和N樣作用作用和用途：骨骼肌、胃腸道膀胱平滑肌作用明顯

1.（+）骨骼肌(-)chE(+)N2R（最強）直接(+)運動終板N2R

促進運動神經末梢釋放Ach

用途：主治重癥肌無力重癥肌無力：為神經-肌肉傳導功能障礙的一種慢性疾病,是一種自身免疫性疾病。體內有抗Ach受體抗體，Ach受體數目減少70-90%發(fā)病年齡：10~40歲，女性>男性。癥狀傾向于進行性加重。病因：不明。研究發(fā)現病人體內Ach釋放量和chE活性并無異常，而是受體的數目、敏感性降低.實驗觀察到患者突觸結構中，突觸裂隙的距離變寬，突觸后膜皺折減少，即終板受體總面積減少，從而減少了Ach分子作用于受體的機會，大部分流失或被神經再攝取。臨床上遂出現肌肉的病態(tài)疲勞。

給藥方法：輕癥：p.o

重癥或急癥：i.h或i.m

注意:僅為對癥治療。過量膽堿能危象（N2受體持續(xù)興奮導致神經肌肉傳導阻滯，引起肌肉松弛）

2．（+）胃腸、膀胱平滑?。涸黾游改c蠕動和膀胱的收縮力，促進排氣排尿。用途：功能性（手術后）腹氣脹、尿潴留。注意：機械性腸梗阻、尿路梗阻禁用。3．減慢心率通過擬膽堿（間接興奮MR）作用，使心率減慢，房室傳導減慢。用途：治療陣發(fā)性室上性心動過速。注意：支哮、心動過緩、低血壓、心絞痛禁用4．解救抗膽堿藥中毒

M-R（-）藥：阿托品

N2-R（-）藥：非去極化肌松藥（筒箭毒堿）【不良反應】治療量：可引起腹痛、惡心嘔吐、上腹不適等過量：可引起膽堿能危象，表現為心動過緩、肌束顫動或肌無力加重等，可用阿托品解救?！窘砂Y】心動過緩、支氣管哮喘、機械性腸梗阻、尿路梗阻毒扁豆堿（physostigmine）又名依色林(eserine)

歷史：從熱帶西部非洲產的一種多年生植物毒扁豆樹的成熟干燥的種子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一種生物堿。非洲西部當地部落曾一度將加拉巴豆，也稱“以色素果”作為“裁判毒”，用于巫術審判。特點（叔胺類）1.機制：（-）膽堿酯酶表現M樣、N樣癥狀2.眼：易通過角膜，縮瞳、降眼壓、調節(jié)痙攣，對睫狀肌作用強，可致頭痛、眼痛、視物模糊。主治急性閉角型青光眼作用強、久，毒性大，不宜長期使用。3.中樞：易入腦，CNS作用明顯中藥麻醉催醒洋金花（-）中樞MR，出現麻醉作用，毒扁豆堿易通過BBB，（-）中樞chE，間接（+）MR。毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的比較毛果蕓香堿毒扁豆堿作用機制（+）MR（-）AchE起效慢（30min）快（5min）維持時間短（4-8h）長（1-2天）不良反應少，刺激弱多，刺激強練習與思考1．將動眼神經睫狀神經節(jié)切除（切除瞳孔括約肌上的神經支配），問分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？答：毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能因為毛果蕓香堿直接（+）瞳孔括約肌上的MR，而毒扁豆堿、新斯的明是通過（-）chE，使Ach增多發(fā)揮作用的，當神經被切除，Ach無釋放，故不能。2．在暗室下，分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？答：毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因為暗室里，瞳孔散大，括約肌松弛，開大肌收縮，此時，Ach釋放量很少，膽堿酯酶抑制劑作用弱。二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機磷酸酯類（organophosphate）(1)農藥：樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）、對硫磷（parathion，1605）、甲拌磷（3911）、內硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）(2)神經毒劑的化學毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

有機磷酸酯的基本結構沙林胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機制]

有機磷酸酯類分子中的磷原子與AchE上酯解部位的—OH呈共價鍵結合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內Ach蓄積過多而引起中毒。中毒機制視頻“有機磷中毒”有機磷酸酯類的毒理有機磷酸酯類為“不可逆性”

ChE抑制劑，必須等待新生的chE與ChE牢固結合并使之失活導致Ach在突觸間隙大量蓄積,產生擬膽堿作用如不及時搶救,酶發(fā)生“老化”.故搶救應盡早水解緩慢需要幾天到十幾天！“老化”

是磷?；憠A酯酶的磷酰化基團上的一個烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；憠A酯酶。此時即使用AchE復活藥,也不能恢復酶的活性,必須等待新生的AchE出現,才可水解Ach,此過程可能需要幾周的時間.

磷酰化的酶老化的酶

急性毒性MM、NM、N、CNS癥狀（輕度）（中度）（重度）M樣癥狀眼：縮瞳，視力模糊，眼痛；腺體：分泌增多，流涎和出汗；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難和肺水腫。胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。泌尿系統(tǒng)：膀胱括約肌松弛致小便失禁。心血管系統(tǒng)：心率減慢和血壓降低中毒癥狀N樣癥狀交感和副交感神經節(jié)（N1）胃腸道、腺體、眼（Ach）心血管（NA）：心率加快、血壓升高骨骼肌運動終板（N2）肌束顫動呼吸肌麻痹中樞癥狀：腦內Ach

（先興奮后抑制）興奮、不安、譫語及全身肌肉抽搐昏迷BP

，呼吸停止慢性毒性：長期接觸引起血中AchE

，神經衰弱征候群較突出腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小解救原則：盡早、足量、反復、聯合1）搶救措施迅速清除毒物,防止繼續(xù)吸收支持對癥預防并發(fā)癥2）搶救的一般措施中應注意的問題？經皮膚吸收者，用溫水(微溫、忌熱)或肥皂水清洗皮膚；

經口中毒：洗胃，導瀉。碳酸氫鈉溶液不宜用于敵百蟲中毒，因其在堿性溶液中能變成毒性更強的敵敵畏對硫磷中毒不宜用高錳酸鉀溶液洗胃，因其能氧化后毒性更強的對氧磷。昏迷患者不宜用硫酸鎂導瀉，因少量鎂離子吸收可加重中樞抑制癥狀。

解毒藥MR（—）藥膽堿酯酶復活藥

阿托品的優(yōu)缺點：

a迅速緩解M樣癥狀；

b解除部分CNS癥狀：（+）RC，使昏迷患者清醒；

c對抗部分N1R（+）癥狀；

d不能對抗N2R（+）癥狀（即骨骼肌震顫）；

e不能恢復chE活性意義

阿托品在搶救有機磷中毒時用量較大，不受極量限制，易導致阿托品過量中毒，達到阿托品化時表明阿托品已用到足量，此時，應減少劑量，延長給藥的間隔時間。成人致死量：100mg此時可用量：1000mg阿托品化指征①瞳孔開始散大；②口干、皮干、顏面潮紅、心率加快、四肢轉暖；③腺體分泌減少、肺部羅音減少；④意識好轉。阿托品應用原則早期、足量、反復用藥。（寧早勿晚、寧快勿慢、重復足量、不可不足）三、膽堿酯酶復活藥

cholinesterasereactivators作用：使受抑的膽堿酯酶恢復活性應用：解救有機磷酸酯類中毒代表藥物：碘解磷定(PAM)

氯解磷定(PAM-CL)肟作用機制肟類化合物肟類化合物中的羥基具有比水更強的堿性，更快與磷?；Y合解毒機制：a減少有機磷吸收:ROOROOP+解磷定P+HXR`OXR`O解磷定有機磷chE復活藥磷酰化解磷定鹵化氫b復活chE

ROOROOP+解磷定P+HER`OER`O解磷定磷?；痗hEchE復活藥磷?；饬锥╟hE(復活)C.解除肌束顫動對神經肌肉接頭處N2受體作用明顯，迅速解除肌束顫動d、改善CNS中毒癥狀對M樣作用作用，恢復較差優(yōu)缺點1.能迅速緩解骨骼肌興奮癥狀，消除肌束顫動；(恢復chE活性，在骨骼肌接頭處表現最明顯)2.對M樣癥狀的療效較差；3.中、重度中毒必須與阿托品合用，用藥愈早，效果愈好。4.不能直接對抗體內已蓄積的乙酰膽堿；5.對老化的酶療效較差；6.半衰期短，必須重復用藥。解毒療效對酶復活效果因有機磷酸酯類而異；對內吸磷，馬拉硫磷和對硫磷中毒療效好；樂果則無效恢復酶活性：對骨骼肌>對植物神經系統(tǒng)對CNS中毒癥狀（昏迷）也有效應與阿托品合用碘解磷定（派姆，PAM）不良反應由注射過快和劑量過大引起輕度乏力、視力模糊、眩暈惡心、嘔吐和心動過速咽痛和其它碘反應本身也可抑制AchE，中毒程度加重氯解磷定（PAM-Cl）水溶性高，性質穩(wěn)定；給藥方便副作用較PAM小解磷定的局限對氨甲酰-AChE無效大劑量反而抑制AChE由于存在季胺鹽，很難跨過血腦屏障“老化”磷?；?AChE

對解磷定的反應差有機磷酸酯類中毒的防治預防急性中毒的治療1.清除和避免再吸收毒物清洗皮膚、洗胃(敵百蟲勿用堿性液洗胃！)

硫酸鎂導瀉2.積極使用解毒藥及早、足量、反復注射阿托品（M）與膽堿酯酶復活藥合用（N2）慢性中毒的治療:本章要點掌握毛果蕓香堿、新斯的明的作用和用途、不良反應與注意事項。掌握有機磷酸酯類中毒的機制、搶救原則和措施。熟悉膽堿受體激動藥的分類和作用機制。1.毛果蕓香堿對眼睛的作用是（）

A.縮瞳、升高眼內壓、調節(jié)痙攣B.擴瞳、升高眼內壓、調節(jié)痙攣

C.縮瞳、降低眼內壓、調節(jié)痙攣D.縮瞳、降低眼內壓、調節(jié)麻痹

E.縮瞳、升高眼內壓、調節(jié)麻痹2.新斯的明可用于治療（）

A.青光眼B.重癥肌無力C.陣發(fā)性室上性心動過速

D.