慢性丙型肝炎-海南丙肝治療醫(yī)院

海南中醫(yī)藥研究所附屬瓊島醫(yī)院肝病中心慢性丙型肝炎

隱匿殺手首次現(xiàn)形

1989年，由MichaelHoughton領導的研究組首次克隆、鑒定丙肝病毒基因序列衣殼RNA基因組病毒顆粒（核心）蛋白丙肝病毒模式圖ChooQL,etal.Science.1989;244(4902):359-62.HCV感染：全球性流行WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

NodataavailableHCV感染：全球HCV基因型的地理分布1a,1b

2a,2b,3a1a,1b

2a,2b,2c,3a45a1b1b,61b,3a1b,3a3b4FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.1a,1b,2b,3a2aHCV感染：“現(xiàn)狀”全球性流行

——

3%慢性化的危險性

—— 75%–85%疾病早期肝纖維化的發(fā)生率

——

低肝硬化的危險性

——

在感染后20年內達10% 在感染后30年內達20%肝硬化相關性病死率

—— 1%–5%/年肝硬化患者中肝細胞癌

—— 1%–4%/年

的發(fā)生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.中國衛(wèi)生部報告的丙肝病例逐年大幅增高全年約13萬21145393805292770681923781084461178570200004000060000800001000001200001400002003200420052006200720082009(11月)衛(wèi)生部歷年公布全國丙肝疫情丙肝是中國漏報率最高的法定傳染病52%23%0102030漏報率(%)4025%23%50丙肝中國疾病預防控制中心公共衛(wèi)生監(jiān)測與信息服務中心，施小明,等.疾病監(jiān)測2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全國傳染病總體數(shù)據源自國內30個省(自治區(qū)、直轄市)共250家醫(yī)療機構，采樣15501例，有效樣本13714例越來越多的慢性丙肝重癥患者將浮出“水面”伴有較嚴重的肝臟病變，由于未及時治療，需要消耗大量醫(yī)療資源ArmstrongGL,etal.Hepatology.2000;31:777-782.中國丙肝防控形勢非常嚴峻！既往HCV感染者形成龐大的病毒庫，是HCV傳播的基礎；并且如此龐大的感染者群體，不可能發(fā)生自發(fā)的病毒清除既往HCV感染者隨著病情的進展，將逐漸出現(xiàn)更多的終末期肝病患者，帶來極為沉重的疾病負擔沒有預防性和治療性疫苗丙型肝炎傳播途徑

HCV主要經血液傳播:⑴經輸血和血制品傳播。⑵經破損的皮膚和黏膜傳播。性傳播母嬰傳播部分HCV感染者的傳播途徑不明

HCV感染：危險因素*已知危險因素1992年前輸血或血制品1胃腸外暴露：靜脈藥癮1

醫(yī)院內傳播1未重視HCV感染的防護低收入階層1未證實的或低危險因素圍產期的傳播1皮膚穿孔/破損1長期的血液透析1職業(yè)暴露因素1（例：醫(yī)療護理人員）吸毒1多位性伴侶21.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在許多情況下危險因素并不能被辨別曾接受手術或侵入性操作的患者

出現(xiàn)明顯的高比例抗HCV陽性JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.患者比例(%)010203040506070809010036%18%消化道內鏡檢查抗HCV(+)組對照組

P<0.0001153/427136/74915%7%流產P=0.02562/42755/74960%43%肌注P=0.027257/427319/74916%7%靜注68/42754/749P=0.02715%8%62/42762/749P=0.006美容24%14%美甲、修腳P=0.007104/427101/749醫(yī)護人員是HCV易感人群余為民,等.肝臟.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫學雜志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.醫(yī)護人員一般人群中國廣東12其他科室口腔科醫(yī)護人員一般人群P<0.01P<0.01人數(shù)比例%

0.984.62

10.42.622.93

0.98中國上海11醫(yī)護人員一般人群意大利13P<0.014.7

1.6外科醫(yī)技6.35.7HCV感染時的年齡與發(fā)生肝硬化的概率AdaptedfromPoynardTetal.JHepatol.2001;34:730-739.0102030400.000.250.500.751.00>5041–5031–4021–30<21感染持續(xù)時間（年）概率HCV感染的預后20位患者20%痊愈100位HCV急性感染80位患者80%持續(xù)感染24位患者30%穩(wěn)定，慢性，無進展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者56位患者接受抗病毒治療持久性應答(50%)肝臟疾病終末期，肝細胞癌，肝臟移植，死亡治療失敗(50%)30%呈嚴重進展40%有不同程度的進展32位患者24位患者丙肝病毒——隱匿殺手

Davisetal.LiverTranspl,2003,9:331-338;Hornbergeretal.JViralHepat,2006,13:377-386;Wardetal.AmFamPhysician,2004,69:1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.CensusBureauPopulationDivision.Availableat:WWW./popest/national/asrh/files/NC-EST2007-ALLDATA.doc.ReleasedMay1,2008.AccessedFebruary24,2009慢性丙型肝炎進展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染時的年齡較大（40歲）1男性1其他重疊發(fā)?。?/p>

HIV/HCV同時感染2HBV/HCV同時感染3肥胖癥1.PoynardTetal.Lancet.1997;349:825-832.2.DiMartinoVetal.Hepatology.2001;34:1193-1199.

3.LanaRetal.MedClin(Barc).2001;117:607-610.HCV感染：肝外表現(xiàn)HadziyannisSJ.JEurAcadDermatolVenereol.1998;10:12-21.血液系統(tǒng)混合型冷球蛋白血癥再生障礙性貧血血小板減少癥非霍杰金氏b細胞淋巴瘤皮膚病遲發(fā)性皮膚卟啉病扁平苔癬皮膚壞死性血管炎腎臟腎小球腎炎腎病綜合癥內分泌抗甲狀腺微粒體抗體糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜潰瘍葡萄膜炎血管壞死性血管炎結節(jié)性多動脈炎神經肌肉肌無力/肌痛周圍神經病關節(jié)炎/關節(jié)痛自身免疫性疾病肢端硬皮綜合癥慢性丙肝的篩查、診斷流程丙肝抗原抗體檢測（+）丙肝病毒定性檢測（+）丙肝病毒定性檢測（—）已經自愈丙肝病毒的基因型檢測基因1型基因2/3型派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療HCVRNA定量檢測派羅欣+RBV聯(lián)合方案治療中華醫(yī)學會肝病分會、感染病分會《丙肝防治指南》丙肝診斷對治療的意義丙肝基因型檢測：基因型決定療程和病毒唑劑量丙肝病毒載量檢測：丙肝病毒載量檢測：快速病毒學反應（RVR）、早期病毒學反應（EVR）對治療預后有預測價值HCV的特性黃病毒科有包膜

單股正鏈RNA(9.6kb)3000氨基酸組成的多聚蛋白T?:

2.7小時每日復制量：10兆(1012)病毒顆粒RNA聚合酶缺乏校正功能4——準種

HCV感染宿主后，經一定時期，在感染者體內形成以一個優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群，稱為準種(quasispecies)。1.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.4.FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.5.HepatitisCCouncilofSouthAustraliaInc.HepatitisCgenotypes.6.HoofnagleJH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.QuasispeciesofHepatitisVirusHCV-Genome

Virusgenome:positive-senseRNAmolecule9.5kbTranslatedasalarge3000residuepolypeptidewhichisthencleavedbybothcellularandviralproteasesHCV-GenomeandproteasecleavagemetalloproteaseserineproteaseRNAhelicaseRNApolymeraseCE1E2P7NS3NS4ANS5B5’-UTR3’-UTRNS2NS4BNS5AIRESstructuralproteins

Containstwofunctionallydistinctsegmentsenvelope1coreenvelope2cofactornon-structuralproteins當代丙型肝炎標準治療方案（指南）基因型PEGIFN

RBV(mg/d)療程G1PEGIFN-2b

(按體重1.5g/kg/w)按體重800-140048周G1PEGIFN-2a(180g/w)1000-120048周G2/3PEGIFN-2a或2b80024周NationalInstitutesofHealth.NationalInstitutesofHealthConsensusDevelopmentConferenceStatement:managementofhepatitisC:2002.Hepatology2002;36:S3–20.治療目標主要目標=治愈無病毒1阻止疾病進展

（壞死/纖維化）無癥狀次要目標=延緩/預防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.治療應答的定義病毒學反應定義RVR*治療4周時，HCVRNA轉陰(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治療4周時，HCVRNA陽性，但是12周時轉陰（低于檢測低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCVRNA陽性，但是相對于治療前基線下降≥2log10非EVR治療12周時，HCVRNA下降<2log10

值SVR停藥隨訪24周后HCVRNA仍保持陰性*RVR=快速病毒學應答**EVR=早期病毒學應答2004年中國丙肝防治指南干擾素是治療丙肝的有效藥物，包括普通干擾素、復合干擾素和聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯(lián)合應用是目前最有效的抗病毒治療方案ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCVRNA陽性，也要進行治療中華肝臟病雜志,2004,12(4):194-198派羅欣+利巴韋林對所有基因型和病毒載量的療效均優(yōu)于普通干擾素+利巴韋林的治療方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷貝/mL拷貝/mL拷貝/mL拷貝/mL普通干擾素3MIU+1000/1200mg利巴韋林(n=428)派羅欣180μg+1000/1200mg利巴韋林(n=437)≤2x106>2x106≤2x106>2x106Fried研究療程均為48周派羅欣首先針對不同基因型患者

確立了規(guī)范化的標準治療方案84%79%0204060SVR(%)基因1型8081%80%100基因2/3型24-LD24-SD48-LD48-SD9614499153LD=利巴韋林800mg/天SD=利巴韋林1000/1200mg/天HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346派羅欣180

g+利巴韋林29%41%42%52%n=101118250271派羅欣180

g+利巴韋林1000–1200mg/天治療48周是基因1型的優(yōu)化治療方案基因2/3型患者只要24周療程，800mg/天利巴韋林劑量就足夠達到理想的療效Hadziyannis研究療效影響因素HCV基因型2、3型；病毒水平<2×106拷貝/ml；年齡<40歲；女性；感染HCV時間短；肝臟纖維化程度輕；對治療的依從性好；無明顯肥胖者；無合并HBV及HIV感染者；治療方法：以PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合治療為最佳生化與組織學應答生化應答血清ALT恢復正常1

組織學應答在隨訪期（治療結束后24周）結束時整個組織學活性指數(shù)（HAI）評分（Knodell評分系統(tǒng)2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.PEG干擾素治療丙肝改善肝臟組織學無論是否取得持續(xù)病毒學反應，PEG干擾素治療均可改善肝臟組織學取得持續(xù)病毒學反應的病人PEG干擾素的組織學改善率高于普通干擾素，高達83%PEG干擾素治療無病毒學反應的病人有47%取得了組織學改善RGT策略的理論模型MarcellinP,etal.JHepatol.2007;47(4):580-7.療程調整HCVRNA首次轉陰各種因素綜合影響產生個體化差異宿主因素病毒因素疾病因素治療因素風琴效應常規(guī)療程延長療程治療開始個體化療程（RGT）研究設計AmJGastroenterol2009;104:70–7548周PEG干擾素治療基因1型高載量:小結基因1型丙肝的標準療程為48周,SVR40-50%根據HCVRNA陰性時間制定應答指導的個體化療程(RGT),使RNA陰性時間持續(xù)44周,顯著提高第16-24周HCVRNA才轉陰患者的SVR48周療程(

)第12周HCVRNAEPIC3

研究建立的再治療的新規(guī)則佩樂能(1.5g/kg/w)+RBV(800-1400mg)再治療(+)停止治療或小劑量維持PoynardTetal.Gastroenterology2009;136:1618-1628

EPIC3研究新發(fā)現(xiàn)小劑量佩樂能(0.5g/kg/周)單藥維持治療:在總臨床事件發(fā)生上，與觀察對照組無差別但可顯著減少肝功失代償相關臨床事件顯著減少門脈曲張患者的臨床事件結論：小劑量佩樂能維持治療可能阻止門靜脈高壓癥進展，減少曲張靜脈破裂出血事件的發(fā)生Abstract#49EASL2009,April22-26DenmarkCopenhagenPEG干擾素聯(lián)合治療中與SVR有關的獨立宿主因素因素性別人種年齡

（￡40歲與

>40歲）體表面積體重基線病毒載量

（￡2與

>2x106copies/mL）HCV基因分型（非1型與1型）基線組織學（F0/1/2與

F3/4）P

值OR0.821.411.390.860.991.474.621.720.1600.0850.0100.4840.9490.0040.0010.001Hoffmann-LaRoche.Dataonfile.UpdatedfromHadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.對于基因1型中國患者——

12周HCVRNA轉陰是取得SVR最基本的