氟喹諾酮類藥物的合理使用11

氟喹諾酮類藥物的合理使用喹諾酮的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)氟喹諾酮類藥物的特點(diǎn)抗菌譜廣繁殖期殺菌劑與其他類抗菌藥無交叉耐藥良好的組織滲透性給藥方便喹諾酮的分代國際分代國內(nèi)分代代表藥物代表結(jié)構(gòu)11/2萘啶酸,吡哌酸2a3諾氟沙星,環(huán)丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星2b司帕沙星,格帕沙星3a4加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星3b吉米沙星45garenoxacin第四代:莫西沙星

加替沙星

西他沙星

吉米沙星第三代:格帕沙星(第二組)左氧氟沙星

司帕沙星第三代:氧氟沙星(第一組)諾氟沙星

環(huán)丙沙星第二代:吡哌酸第一代:萘啶酸腸桿菌銅綠假單胞菌非典型菌陽性菌厭氧菌喹諾酮類的抗菌譜和適用范圍泌尿道感染全身感染FQNs的抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌的DNA拓樸異構(gòu)酶(Ⅱ和Ⅳ)，從而影響細(xì)菌DNA的復(fù)制。通過與細(xì)菌DNA、DNA回旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物，誘導(dǎo)DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變，從而導(dǎo)致這種酶對DNA不能發(fā)揮正常的功能，最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。

拓樸異構(gòu)酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。適應(yīng)癥范圍泌尿生殖系統(tǒng)感染呼吸系統(tǒng)感染傷寒、副傷寒腸道感染腹腔、膽道、盆腔感染皮膚軟組織感染FNQs的臨床應(yīng)用首選：銅綠假單胞菌所致尿路感染：環(huán)丙沙星腸桿菌科或銅綠假單胞菌所致骨/關(guān)節(jié)感染：骨組織濃度可達(dá)血濃度的0.3-2倍細(xì)菌性前列腺炎：前列腺濃度可達(dá)血濃度的0.5-3倍細(xì)菌性腸道感染不宜選用：腦膜炎及顱內(nèi)感染：要求最大治療劑量，容易發(fā)生ADR感染性心內(nèi)膜炎：心臟毒性FNQs的體內(nèi)過程吸收口服與靜脈給藥幾乎等效：除諾氟沙星、環(huán)丙沙星外，大部分藥物的口服生物利用度達(dá)80%-95%大多數(shù)FNQs蛋白結(jié)合率約20%-40%分布分布容積大于2L/kg：在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度骨組織：骨組織濃度可達(dá)血濃度的0.3-2倍前列腺：可達(dá)血濃度的0.5-3倍代謝經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化

排泄大多數(shù)FNQs有45%-65%以原形從尿中排出某些代謝物進(jìn)入腸肝循環(huán)，通過糞便排出

藥物單次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白結(jié)合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080環(huán)丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280莫西沙星400mg3.12.51236914025我院FNQs的藥代動力學(xué)參數(shù)FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(1)

染色體基因突變靶酶(細(xì)菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變

細(xì)菌的DNA回旋酶是喹諾酮類的靶位，細(xì)菌的gyrA亞單位的改變可引起酶構(gòu)空間位障，阻止喹諾酮類進(jìn)入喹諾酮類作用區(qū)或引起物理化學(xué)變化，干擾喹諾酮類―酶―DNA的相互作用。

DNA回旋酶基因突變通常產(chǎn)生低度耐藥性，高水平耐藥是由DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ同時發(fā)生變異造成的。FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(2)

染色體基因突變胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少

喹諾酮類依靠革蘭陰性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的擴(kuò)散作用進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，外膜蛋白和脂多糖的變異可使細(xì)菌攝取藥物的量減少而導(dǎo)致耐藥。一般引起低度耐藥。FNQs耐藥性發(fā)生機(jī)制(3)

染色體基因突變主動排出系統(tǒng)加強(qiáng)，促抗菌藥外排

細(xì)菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統(tǒng)，降低菌體內(nèi)藥物的濃度而出現(xiàn)耐藥。這種機(jī)制是形成細(xì)菌多重耐藥的主要原因。FNQs的耐藥形勢衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對大腸埃希菌的耐藥率監(jiān)測：時間醫(yī)院數(shù)

環(huán)丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*個別省市對環(huán)丙沙星的耐藥率高于80%，對左氧氟沙星的耐藥率接近80%。防止FNQs耐藥性的發(fā)展臨床用藥應(yīng)有明確的應(yīng)用指征，不應(yīng)用于輕微感染者和沒有希望獲得治療效果的感染者。用藥前盡可能分離出病原菌，并做藥敏試驗(yàn)，減少無根據(jù)預(yù)防用藥。正規(guī)治療72h后，如癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查均無好轉(zhuǎn)或者有加重者，可考慮換藥。掌握合適的劑量與療程，不將本類藥物作為局部外用藥，防止誘發(fā)耐藥性。藥物不良反應(yīng)（ADR）胃腸道反應(yīng)肝毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)皮膚及光敏毒性關(guān)節(jié)病變肌腱炎心血管毒性致血糖改變過敏反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性腎毒性其他FNQs不良反應(yīng)的相關(guān)性ADR分子結(jié)構(gòu)PK劑量聯(lián)合用藥年齡性別基礎(chǔ)疾病肝毒性√√CNS反應(yīng)√√√√心臟毒性√√光毒性√√關(guān)節(jié)病變√√肌腱炎√√血糖異?！獭趟幬锵嗷プ饔谩c其他抗菌藥合用聯(lián)合藥物相互作用的影響+β-內(nèi)酰胺類后者阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，造成細(xì)胞壁缺損，使FQNs易于進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮殺菌作用。+氨基糖苷類均對G-菌有良好抗菌活性，不同環(huán)節(jié)阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷類與細(xì)菌核糖體的30S亞基結(jié)合，阻礙氨基酸聚合)。+氯霉素、紅霉素等速效抑菌劑藥理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平(肝藥酶誘導(dǎo)劑)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、萬古霉素、呋喃妥因后者毒性增加，尤其是對腎功能不全者。藥物相互作用—有害作用聯(lián)合藥物相互作用的影