大黃庶蟲丸藥理作用及臨床應用課件

大黃蟄蟲丸藥理作用及臨床應用

南方醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院、深圳醫(yī)院魏連波

一、出處及原意

1.出處出自《金匱要略·血痹虛勞脈證并治第六》

原文：“五勞虛極贏瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷、憂傷、飲傷、房室傷、饑傷、勞傷，經(jīng)絡營衛(wèi)氣傷，內有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑，緩中補虛，大黃庶蟲丸主之。”【名詞解釋】

即消瘦，羸者，弱也。羸瘦肌膚甲錯

峻劑丸服，意在緩攻，達到扶正不留邪（瘀血），祛瘀不傷正的作用。

皮膚粗糙如魚鱗狀。

1、羸瘦：2、肌膚甲錯：3、緩中補虛：【虛勞病的概念】虛勞里急虛勞不寐虛勞腰痛虛勞干血…

凡是由于勞傷所致的慢性衰弱性疾病，皆稱為虛勞病。

【虛勞病的發(fā)病機制及致病因素】病機因素五臟虧損氣血陰陽虛損虛勞病五勞六極七傷

五勞：1.久視傷血，久坐傷肉，久臥傷氣，

久立傷骨，久行傷筋。2.肺勞，肝勞，心勞，脾勞，

腎勞。

大飽傷脾；大怒氣逆?zhèn)危粡娏εe重，久坐濕地傷腎；形寒，寒飲傷肺；憂愁思慮

傷心；風暑寒雨傷形，大恐懼不節(jié)傷志。

七傷：【癥候分析】脾氣虛衰，運化無權

腹?jié)M

胃氣衰竭，不能腐熟水谷

不能飲食

五勞、七傷

或因七情郁結或因饑飽失常

或因酒色過度或因疲勞過度

日久導致經(jīng)絡營衛(wèi)氣傷氣血運行受阻產(chǎn)生瘀血

停留于體內

干血

【癥候分析】內有干血

影響新血的生成

外不能營養(yǎng)肌膚

“肌膚甲錯”上不能榮于目

“兩目黯黑”

“肌膚甲錯”、“兩目黯黑”為瘀血之特征。所謂“干血”，俗稱“干血勞”，故本病除羸瘦、腹?jié)M不能飲食、肌膚甲錯、兩目黯黑外，還可能有：腹部腫塊、刺痛、潮熱、骨蒸、盜汗、顴紅、舌有瘀斑、脈多細澀帶弦。女性可伴有月經(jīng)滯少或閉經(jīng)。

方藥：大黃蟅蟲丸

蟅蟲桃仁虻蟲

水蛭大黃蠐螬（核桃蟲）

干漆活血化瘀3、功效：活血化瘀，緩中補虛4、主治：干血勞本方主治干血勞。因飲食、房勞等七傷致五勞，由虛勞至極而形成干血，干血內郁而成熱。因此，干血勞的特點是虛、瘀、熱為患。

取大黃逐瘀攻下，并能涼血清熱為君藥。庶蟲、桃仁、干漆、蠐螬、水蛭、虻蟲助君藥以活血通絡，攻逐瘀血為臣藥。黃芩配大黃清瘀熱，杏仁配桃仁以潤燥結，且能破血降氣，與活血藥配伍則利于祛瘀血，干地黃、芍藥養(yǎng)血滋陰以補其虛而潤其干共為佐藥。白蜜、甘草和中補虛，調和諸藥，以緩和諸破血藥過于峻猛傷正，酒以行藥勢共為使藥。正如尤在涇在《金匱心典》所云：“潤以濡干，蟲以動其瘀，通以去期閉，而仍以地黃、芍藥、甘草和養(yǎng)其虛?！倍?、現(xiàn)代藥理研究

現(xiàn)代藥理研究歸納起來有抗凝、抗栓、抗纖維化、抗動脈硬化、降脂等作用。

1.對腎病綜合征高凝狀態(tài)的影響

（1）腎病綜合征高凝狀態(tài)形成機制①血管內皮損傷

②凝血因子異常

③抗凝及纖溶功能低下

④血小板功能亢進

⑤糖皮質激素對高凝狀態(tài)的影響

⑥其它

①血管內皮損傷

②凝血因子異常大量的蛋白尿小分子凝血因子丟失血漿蛋白降低

Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子肝臟合成蛋白增加

大分子凝血因子在血中蓄積

因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅶ、Ⅹ及Fbg增多

因子Ⅷ又稱抗血友病球蛋白，是由二種蛋白分子組成的復合物，其分子量110萬。分子量小的部分稱因子Ⅷ凝血蛋白（Ⅷ：C），分子量較大部分的稱因子Ⅷ相關蛋白（Ⅷ：Ag），Ⅷ：C是內在凝血反應的輔因子；ⅧR：Ag與血小板功能有關，Ⅷ：Ag是由血管內皮細胞，血小板、巨核細胞合成。

NS患者Fbg增高是一突出表現(xiàn)，是形成NS的HCS的重要因素，其血漿水平增高是肝臟合成增加，與尿蛋白丟失成比例，并與膽固醇水平呈正相關，F(xiàn)bg是纖維蛋白的前體，它的增加勢必促進纖維蛋白的形成，容易形成血栓。③抗凝及纖溶功能低下

AT-Ⅲ的血漿濃度受腎臟的漏出與肝臟的合成兩個因素的影響，若腎臟漏出量大，而肝臟來不及代償合成或代償合成不夠來抵消漏出AT-Ⅲ時則血漿水平下降，若腎臟漏出與肝臟代償合成保持新的平衡，則血漿水平正常，若病向愈，漏出減少，但肝臟還在代償合成，則血漿水平超過正常。從上推測AT-Ⅲ血漿水平可判斷NS的轉歸。另外AT-Ⅲ水平下降30%要防止發(fā)生血栓。

纖溶系統(tǒng)的主要功能是溶解已形成的纖維蛋白，防止血管內血栓形成，發(fā)揮這種功能的前提是激活劑使PLG轉變?yōu)槔w溶酶（PL）。纖溶酶分子量為8.9萬，已有觀察發(fā)現(xiàn)伴有大量蛋白尿時，不僅導致AT-Ⅲ從尿中排泄，PLG也從尿中丟失。因此，認為尿中丟失PLG導致纖溶低下，對NS血栓形成起一定作用。

④血小板功能亢進NS患者血小板數(shù)可正?；蛟龆?，但血小板的黏附、聚集、釋放反應呈現(xiàn)亢進，發(fā)生血小板聚集。有報道血小板對各種聚集刺激因子如ADP、膠原等敏感性增高，低濃度的各種致聚集劑都可引起血小板強烈的聚集。NS患者，除了與血管內皮損傷，膠原纖維暴露外，還與低血漿蛋白和高膽固醇血癥有關。

此外，NS高脂血癥可改變血小板磷脂成分，而影響血小板的功能，且高脂血癥患者血小板產(chǎn)生的TXA2增多，而TXA2的衍生物可以強力促進血小板聚集。由此看來，NS紊亂的脂質代謝對其高凝狀態(tài)起重要作用。⑤糖皮質激素對高凝狀態(tài)的影響

NS經(jīng)強的松治療一周后，血小板的功能亢進，白陶土部分凝血活酶時間（APTT）和凝血酶原時間（PT）縮短，Ⅴ、Ⅷ、Ⅶ、Ⅹ因子活性明顯增強及纖溶酶原逐漸降低和單核-巨噬系統(tǒng)被抑制。從而導致內、外源凝血系統(tǒng)反應增強，纖溶功能低下，和單核-巨細胞系統(tǒng)清除微血栓的功能減弱，造成HCS和血栓形成。

⑥其它大量蛋白尿造成低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低，血管內水分被移向血管外的組織間隙，造成嚴重水腫，有效循環(huán)血量減少，血液濃縮，血流緩慢，軸流消失，血流動力學失衡，即增高了血液的粘稠度。又因NS高度水腫，醫(yī)者又強利尿，使血液濃縮，造成惡性循環(huán)，加重了上述高黏高凝。

（2）大黃庶蟲丸對腎病綜合征高凝狀態(tài)的影響

將NS的HCS患者分為治療組和對照組，治療組服用大黃庶蟲丸，對照組服用復方丹參片。比較兩組的治療效果。

圖1Fbg治療前后及組間比較X±SD（g/l）圖2ⅧR:Ag治療前后組內組間比較（X±SD）（%）

圖3PLG治療后結果比較（X±SD）（%）

圖4PAgG治療結果比較（X±SD）（%）

圖5AT-Ⅲ治療結果比較（X±SD）（mg/dl）

（3）大黃庶蟲丸治療腎病綜合征高凝狀態(tài)的機制①抑制免疫合物的形成，減輕免疫損傷②改善腎內血液循環(huán)，加強腎基低膜的修復③抑制血小板的粘附聚集④降脂2、對腎纖維化的影響

原發(fā)性腎小球疾病、繼發(fā)性腎小球疾病，和腎血管疾病、腎間質性疾病等各類腎臟疾病進展到末期都表現(xiàn)為慢性腎衰竭，其共同病理特征都是腎間質纖維化。大量研究證實，腎間質纖維化在人類腎臟疾病的轉歸中起到主導作用。轉化生長因子β1（TGF-β1）是目前已知至纖維化最強的細胞因子，在實驗性腎損害模型和人類腎小球疾病中，TGF-β1過度表達均可促進腎間質細胞外基質（ECM）的堆積。

我們在試驗中證實大黃庶蟲丸有減少細胞外基質，減輕腎間質纖維化的作用，效果優(yōu)于血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦。在以前的工作基礎上再次試驗，從蛋白和分子水平觀察大黃庶蟲丸對TGF-β1表達的影響及與改善腎功能、腎間質纖維化之間的聯(lián)系。結果

1、各組血肌酐、尿素氮的變化結束后，各組血肌酐、尿素氮和腎間質纖維化程度計分分別為：中藥組：122.7±2.53μmol/L、12.45±1.63mmol/L、0.4±0.2；西藥組：134.5±1.59μmol/L、18.32±1.47mmol/L、0.6±0.2；模型對照組：184.3±5.63μmol/L、23.41±1.52mmol/L、1.7±0.3。各組均有顯著性差異（治療組與對照組間P＜0.001，兩治療組間P＜0.01）。模型組與正常組比較（P<0.001）。中藥組與西藥組比較，中藥組細胞外基質減少，腎間質纖維化程度輕，差異均有顯著性（P<0.01）。2、TGF-β1蛋白表達水平

正常對照組TGF-β1蛋白表達極其微弱，模型對照組腎小管上皮細胞陽性表達，腎小球細胞TGF-β1蛋白表達極其微弱；半定量結果兩治療組比模型對照組TGF-β1蛋白表達量明顯減少（P<0.001），兩治療組間相比中藥組減少更明顯（P<0.01）。（見圖1）4、TGF-β1mRNA表達水平正常組、模型組、中藥組、西藥組TGF-β1mRNA表達位點、表達半定量結果與TGF-β1蛋白表達結果相符合，但兩治療組間無明顯差異（P>0.05）。（見圖2）3、抗肝損傷，肝纖維化研究

四氯化碳、高脂飼料↓大鼠肝損傷、肝纖維化模型↓大黃庶蟲丸秋水仙堿↓ALT、ALB、肝羥脯氨酸（HyP）、肝組織HE和膠原↓結果：大黃庶蟲丸降酶優(yōu)于秋水仙堿，抗纖維化不及秋水仙堿4、對高脂血癥及動脈硬化的影響

（1）對高脂血癥的作用大黃庶蟲丸↓兔實驗性高脂血癥↓結果：甘油三脂↓、總膽固醇↓、Fbg↓、β-脂蛋白↓↓結論：降脂作用（2）抗動脈硬化的作用大黃庶蟲丸↓動物硬化模型↓結果：AS斑塊面積↓，AS斑塊消失加快↓機制：①降脂；②抑制膠原合成

5、抗血栓作用

大黃庶蟲丸↓大鼠實驗性血栓↓結果：①PT→血栓重↓②大鼠

6-酮-前列腺素F1a↑③全血、血漿比粘度↓④改善垂體后葉素所致的心肌缺血⑤明顯延長電刺激破壞A壁內皮→血栓的潛伏期⑥抑制WBC聚集，增加毛細血管的口徑及開放數(shù)↓結論：有比較好抗栓作用

6、防治腸粘連

大黃庶蟲丸↓齒鑷夾傷腸造成大鼠腸粘連↓結果：①促進腹腔血塊吸收②增進腸蠕動③改善腹腔循環(huán)④促進滲出物吸收↓結論：減輕大鼠實驗性腸粘連且對粘連期和機化期效果較好

三、臨床應用

（一）指征：

1、中醫(yī)：消瘦，腹?jié)M不能食，肌膚甲錯，兩目黯黑，舌暗或有瘀點為辯證指征。

2、西醫(yī)：高凝、血栓、纖維化、慢性炎癥、動脈硬化。

（二）具體應用1、內科?。?）肝炎和肝硬化（肝脾腫大）①慢性活性肝炎②瘀膽型肝炎③亞急性重癥肝炎④肝炎后肝硬化⑤脂肪肝（2）腎臟疾病①腎病綜合征高凝狀態(tài)

②慢性腎衰竭

（3）血液系統(tǒng)①慢性粒細胞