國家GCP培訓(xùn)資料

臨床藥動學(xué)研究蔣學(xué)華四川大學(xué)華西藥學(xué)院四川大學(xué)華西藥學(xué)院提要什么是臨床藥動學(xué)？臨床藥動學(xué)有哪些研究內(nèi)容？臨床藥動學(xué)研究與藥物臨床應(yīng)用有何關(guān)系？新藥臨床藥動學(xué)研究有哪些基本要求？新藥臨床藥動學(xué)研究記錄與保存文件有哪些要求？四川大學(xué)華西藥學(xué)院內(nèi)容1藥動學(xué)與臨床藥動學(xué)的概念2臨床藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容3新藥臨床藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容4臨床藥動學(xué)研究的意義5新藥臨床藥動學(xué)研究的試驗(yàn)設(shè)計6生物樣品中的藥物濃度檢測7新藥臨床藥動學(xué)研究的數(shù)據(jù)處理8新藥臨床藥動學(xué)研究的記錄、文件及實(shí)驗(yàn)室資格認(rèn)定四川大學(xué)華西藥學(xué)院1藥動學(xué)與臨床藥動學(xué)的概念藥動學(xué)(pharmacokinetics)：應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。

臨床藥動學(xué)(ClinicalPharmacokinetics)：研究藥物在人體內(nèi)的動力學(xué)規(guī)律并應(yīng)用于合理設(shè)計個體給藥方案的綜合性應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。臨床藥動學(xué)應(yīng)用血藥濃度數(shù)據(jù)、藥動學(xué)原則和藥效學(xué)指標(biāo)使臨床藥物治療方案合理化。四川大學(xué)華西藥學(xué)院2臨床藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容新藥臨床藥動學(xué)研究；藥物制劑生物等效性評價；藥物濃度與藥物效應(yīng)關(guān)系研究；疾病對藥動學(xué)過程的影響研究；合并用藥對藥物體內(nèi)過程的影響研究；給藥途徑對藥物體內(nèi)過程的影響研究；治療藥物監(jiān)測（TDM）；

四川大學(xué)華西藥學(xué)院2臨床藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容注冊分類1和2的新藥，需進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)；注冊分類3和4的新藥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究；注冊分類5中速釋、緩釋、控釋制劑要求進(jìn)行單次和多次給藥人體藥代動力學(xué)研究；四川大學(xué)華西藥學(xué)院2臨床藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容注：注冊分類1：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；注冊分類2：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。注冊分類3：已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。注冊分類4：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。注冊分類5：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。四川大學(xué)華西藥學(xué)院3新藥臨床藥動學(xué)研究的內(nèi)容在新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行健康受試者的藥物動力學(xué)研究，包括:單次給藥的藥物動力學(xué)研究;多次給藥的藥物動力學(xué)研究;如為口服制劑，應(yīng)進(jìn)行食物對藥物動力學(xué)的影響研究，以觀察口服藥物在飲食前、飲食后給藥的藥物動力學(xué)特征變化，特別是食物對藥物吸收過程的影響。四川大學(xué)華西藥學(xué)院3新藥臨床藥動學(xué)研究的內(nèi)容在新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)時，研究新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥物動力學(xué)，主要內(nèi)容有：單次給藥和多次給藥的藥物動力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對新藥體內(nèi)過程的影響；新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除，則需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥物動力學(xué)的研究；四川大學(xué)華西藥學(xué)院3新藥臨床藥動學(xué)研究的內(nèi)容新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)時，還應(yīng)根據(jù)新藥藥理學(xué)特點(diǎn)、臨床用藥需要及試驗(yàn)條件的可行性，選擇性地進(jìn)行如下內(nèi)容的研究：新藥與其它藥物在體內(nèi)過程的相互作用研究；新藥特殊藥物動力學(xué)研究（包括肝、腎功能受損，年齡等因素對藥物動力學(xué)規(guī)律的影響）；群體或不同種族藥物動力學(xué)的研究；特殊人群的藥物動力學(xué)研究；人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性的研究……四川大學(xué)華西藥學(xué)院4臨床藥動學(xué)研究的意義4.1血藥濃度與藥物效應(yīng)4.2與血藥濃度密切相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)4.3給藥方案設(shè)計的藥動學(xué)基礎(chǔ)四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.1血藥濃度與藥物效應(yīng)

★治療濃度范圍(Therapeuticrange)是指有利的臨床反應(yīng)概率相對的高，而不利的臨床反應(yīng)概率相對的低的血藥濃度區(qū)間?！镉行а帩舛确秶鹤畹陀行舛龋∕inimumeffectconcentration,“MEC”）與最低毒性反應(yīng)濃度（Minimumtoxicconcentration,“MTC”）之間的血藥濃度范圍。

四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.1血藥濃度與藥物效應(yīng)四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.2與血藥濃度密切相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)4.2.1吸收速度常數(shù)“Ka”吸收速度常數(shù)是單位時間被吸收進(jìn)入體內(nèi)藥物量占給藥部位剩留藥量的分?jǐn)?shù)。

4.2.2消除速度常數(shù)“K”消除速度常數(shù)是單位時間機(jī)體消除體內(nèi)剩留藥量的分?jǐn)?shù)。4.2.3生物利用度“F”生物利用度是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.3與血藥濃度密切相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)4.2.4表觀分布容積“V”藥物的表觀分布容積是指體內(nèi)藥物量按此時體內(nèi)血藥濃度溶解所需體液的理論體積。4.2.5蛋白結(jié)合率“P”

血液中藥物-蛋白結(jié)合物占血液中藥物總量的百分率。4.2.6

清除率“CL”

單位時間機(jī)體清除含藥血漿的體積。四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.3給藥方案設(shè)計的藥動學(xué)基礎(chǔ)4.3.1根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度計算給藥劑量X0X0＝

CssKVτ／F＝

CssClτ／F四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.3給藥方案設(shè)計的藥動學(xué)基礎(chǔ)4.3.2根據(jù)穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度與最小血藥濃度設(shè)計給藥方案★靜脈注射給藥：安全有效劑量X0＝（－）V

安全劑量X0＝V（1-e-kτ）

有效劑量X0＝V（1-e-kτ）／e-kτ

四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.3給藥方案設(shè)計的藥動學(xué)基礎(chǔ)4.3.2根據(jù)穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度與最小血藥濃度設(shè)計給藥方案

τ＝（2.303/K）lg（／

）τ＝-（2.303/K）lg（1-X0／V）τ＝（2.303/K）lg（1＋X0／V）

四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.3給藥方案設(shè)計的藥動學(xué)基礎(chǔ)4.3.2根據(jù)穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度與最小血藥濃度設(shè)計給藥方案★血管外給藥：

X0＝V（1-e-kτ）／Fe-ktm

X0＝V(Ka－K)(1-e-kτ)／FKae-kττ＝tm＋(2.303/K)lg(／)四川大學(xué)華西藥學(xué)院4.3給藥方案設(shè)計的藥動學(xué)基礎(chǔ)4.3.3根據(jù)穩(wěn)態(tài)時血藥濃度設(shè)計靜脈滴注給藥方案=K0/KV四川大學(xué)華西藥學(xué)院5新藥臨床藥動學(xué)研究的試驗(yàn)設(shè)計常規(guī)的藥動學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計：p70－725.1GCP要求5.2受試藥物的要求5.3受試者的選擇5.4給藥劑量確定與給藥方法5.5藥－時曲線的數(shù)據(jù)測定四川大學(xué)華西藥學(xué)院5.1

GCP要求臨床藥物動力學(xué)試驗(yàn)是新藥的臨床試驗(yàn)內(nèi)容，受試對象是人。因此，全過程必須貫徹GCP的精神與赫爾辛基宣言精神，課題研究方案必須經(jīng)負(fù)責(zé)該課題單位的倫理委員會批準(zhǔn)，并嚴(yán)格執(zhí)行，試驗(yàn)的方案設(shè)計與試驗(yàn)過程中，均應(yīng)注意對受試者的保護(hù)。四川大學(xué)華西藥學(xué)院5.2

受試藥物的要求藥品注冊管理辦法第三十二條臨床研究用藥物，應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備。制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。藥品注冊管理辦法第三十三條申請人可以按照國家藥品監(jiān)督管理局審定的藥品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)臨床研究用藥物，也可以委托中國藥品生物制品檢定所或者國家藥品監(jiān)督管理局指定的藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格后方可用于臨床研究。申請人對臨床研究用藥物的質(zhì)量負(fù)有全部責(zé)任。最好是進(jìn)行Ⅰ期臨床耐受性試驗(yàn)的同批藥品。

四川大學(xué)華西藥學(xué)院5.3

受試者的選擇－Ⅰ期臨床選擇經(jīng)病史調(diào)查和體檢證明的正常健康者作受試者進(jìn)行試驗(yàn)；當(dāng)藥物毒性過大，有可能對受試者身心造成損傷時，選擇健康受試者是不適宜的，應(yīng)該選用患有相應(yīng)疾病的病人作受試者，并在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)時完成。如：細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物、抗心律失常藥物、具有較大依耐性的鎮(zhèn)痛藥等。四川大學(xué)華西藥學(xué)院5.3

受試者的選擇－Ⅰ期臨床受試者性別應(yīng)該是男女兼有。年齡以18–45歲為宜。體重在標(biāo)準(zhǔn)體重（1±10%）以內(nèi)[標(biāo)準(zhǔn)體重（kg）：（身高cm-80）×0.7或身高（cm）-170]×0.6＋62]或體重指數(shù)BMI在20～24范圍內(nèi)[BMI：體重（kg）／身高（M）2]。不吸煙、不嗜酒。四川大學(xué)華西藥學(xué)院5.3

受試者的選擇－Ⅰ期臨床不宜作為受試者的對象包括：體檢不正常者；病史調(diào)查中證明有藥物過敏史或變態(tài)反應(yīng)，有心、肝、腎、消化道疾病史及與試驗(yàn)藥物作用有關(guān)的病史者；兒童、妊娠婦女及經(jīng)期婦女；ADIS(HIV)病毒感染者和藥物濫用者；三個月內(nèi)的獻(xiàn)血者及試驗(yàn)采血者；試驗(yàn)前兩周使用過藥物者。四川大學(xué)華西藥學(xué)院5·3受試者的要求－Ⅱ、Ⅲ期臨床進(jìn)行肝臟或腎臟功能不全對藥物體內(nèi)過程的影響研究的受試者為肝、腎功能受損的病人。進(jìn)行老年生理特點(diǎn)對藥物體內(nèi)過程的影響研究的受試者為60～65歲老年人。四川大學(xué)華西藥學(xué)院5.4給藥劑量確定與給藥方法給藥劑量：根據(jù)Ⅰ期臨床耐受性試驗(yàn)結(jié)果和Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬采用的治療劑量確定試驗(yàn)的給藥劑量，通常要求2–3個劑量組。當(dāng)分析技術(shù)有困難，可稍高于治療劑量，但必須低于人的最大耐受劑量。給藥方法：p71四川大學(xué)華西藥學(xué)院5.5藥－時曲線的數(shù)據(jù)測定取血時間應(yīng)注意各時相的時間點(diǎn)分布。血管內(nèi)給藥應(yīng)該有分布相和消除相數(shù)據(jù)；血管外給藥應(yīng)該有吸收相、分布相、平衡相和消除相數(shù)據(jù)。一般在服藥前采空白血樣，血藥濃度-時間曲線峰前部至少取4個點(diǎn)，峰后部取6或6個以上的點(diǎn)，一般共為11～13個采樣點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)期應(yīng)大于被測定藥物t1/2的3倍以上或檢測至1/10Cmax以后的血藥濃度。為使采樣點(diǎn)盡量合理，通常需要進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整設(shè)計方案。四川大學(xué)華西藥學(xué)院5新藥臨床藥動學(xué)研究的試驗(yàn)設(shè)計常規(guī)的藥物動力學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計：

給藥劑量！試驗(yàn)取樣時間點(diǎn)確定！特殊目的的臨床藥物動力學(xué)研究：

受試者分組與試驗(yàn)取樣時間點(diǎn)確定！適宜的對照設(shè)置四川大學(xué)華西藥學(xué)院6生物樣品中的藥物濃度檢測藥動學(xué)研究中常用的生物樣品：血液、血清、血漿、尿液、唾液及各種組織勻漿生物樣品中藥物檢測的特點(diǎn):濃度低；干擾多且不確定；樣品量少且不能重復(fù)獲得生物樣品中藥物檢測方法的基本要求:良好的選擇性；足夠高的靈敏度；較寬的線性范圍；足夠的準(zhǔn)確度與精密度四川大學(xué)華西藥學(xué)院6生物樣品中的藥物濃度檢測★方法首選色譜法★評價◎特異性（空白、對照品、對照品+空白、樣品）◎標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍（≥5個點(diǎn)、包含全部樣品濃度、r：0.99）◎精密度（RSD≤15%、LOQ附近≤20%）◎準(zhǔn)確度：方法回收率（85%－115%、LOQ附近80%－120%）萃取回收率（＞50%）◎最低定量限（limitofquantitation,LOQ＜1/10

Cmax

)◎樣品穩(wěn)定性（冰凍、凍融）◎方法質(zhì)量控制（SD＜20%）四川大學(xué)華西藥學(xué)院7新藥臨床藥動學(xué)研究的數(shù)據(jù)處理7.1數(shù)據(jù)的權(quán)重7.2室模型及其選擇7.3動力學(xué)參數(shù)的獲取與解釋7.4試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計分析四川大學(xué)華西藥學(xué)院7.1數(shù)據(jù)的權(quán)重由實(shí)驗(yàn)獲得的血藥濃度ci，均需用非線性加權(quán)最小二乘法進(jìn)行擬合，這是由試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得理論規(guī)律的最常用方法之一。此過程要求數(shù)據(jù)的方差應(yīng)屬齊性。通常情況下，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方差是非齊性的，在采用最小二乘法運(yùn)算前，需首先對數(shù)據(jù)進(jìn)行權(quán)重。四川大學(xué)華西藥學(xué)院7.2室模型及其選擇室模型：把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用室來表征，從而將復(fù)雜的機(jī)體模擬為室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各室間藥物量的變化過程，以處理藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)的方法。SinglecompartmentmodelTwocompartmentmodel

Multiccompartmentmodel室模型的特點(diǎn)：相對性；客觀性；抽象性四川大學(xué)華西藥學(xué)院7.2室模型及其選擇一室模型靜脈注射給藥：c=c0e-kt靜脈滴注給藥：c=k0/kv（1-e-kt）血管外給藥：四川大學(xué)華西藥學(xué)院7.2室模型及其選擇二室模型靜脈注射給藥：c=Ae-

t＋Be-

t

血管外給藥：c=A1e-

t＋A2e-

t＋A3e-kat非線性藥物體內(nèi)濃度變化規(guī)律（米氏方程）

-dC/dt=VmC/(Km+C)Vm：理論上的體內(nèi)藥物最大消除速度Km：米氏常數(shù)。消除速度為1/2Vm時的血藥濃度四川大學(xué)華西藥學(xué)院7.2室模型及其選擇★非室模型簡介零階矩S0:AUC0→∞

一階矩MRT:平均駐留時間。藥物從體內(nèi)消除劑量的63.2%所需時間。二階矩VRT：平均駐留時間的方差。四川大學(xué)華西藥學(xué)院7.2室模型及其選擇★室模型判別作圖法如，以logC～t作圖，能夠得到一條直線，表明符合一室模型的規(guī)律。F檢驗(yàn)方