臨床藥物代謝動力學(xué)

臨床藥理學(xué)

shi-zhuo@163.com）

2021/3/29星期一1臨床藥物代謝動力學(xué)2021/3/29星期一2藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）2021/3/29星期一3藥物的體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物在體內(nèi)隨時間變化的速率過程

主要研究內(nèi)容為兩部分：2021/3/29星期一4血液2.1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運消化道皮膚肺皮下肌肉細胞膜間隙2021/3/29星期一5藥物通過細胞膜的方式：（一）簡單擴散（simplediffusion）（二）濾過（三）易化擴散（passivediffusion）2021/3/29星期一6外內(nèi)簡單擴散載體轉(zhuǎn)運膜孔濾過2021/3/29星期一7一、被動轉(zhuǎn)運(passivetransport)

指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進行跨膜轉(zhuǎn)運

特點：①不需要載體②不消耗能量③轉(zhuǎn)運時無飽和現(xiàn)象④不同藥物同時轉(zhuǎn)運時無競爭性抑制現(xiàn)象⑤當(dāng)膜兩側(cè)濃度達到平衡時轉(zhuǎn)運即保持在動態(tài)穩(wěn)定水平2021/3/29星期一8

影響跨膜轉(zhuǎn)運的藥物理化性質(zhì)：

（1）分子量（2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。（3）解離性

離子障（iontrapping）是指非離子型藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。2021/3/29星期一9弱酸或弱堿藥物的解離Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-[HA]Ka=[A-][H+]當(dāng)pH=pKa時，[HA]=[A-]10pH-pKa=[HA][A-]log[HA][A-]pKa=pHpKa

即弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時的溶液pH值。2021/3/29星期一10例：丙磺舒的pKa=3.4

胃液pH=1.4血液pH=7.4=101.4-3.4=[離子型][非離子型]1001[離子型][非離子型]=10000110pH-pKa=[離子型][非離子型][離子型][非離子型]107.4-3.4=[離子型][非離子型]10pH-pKa=[離子型][非離子型]2021/3/29星期一11

50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH低pH分子型藥物濃度（%）2021/3/29星期一12二、主動轉(zhuǎn)運（activetransport）

是藥物以載體及需要能量的跨膜運動，不依賴于膜兩側(cè)藥物的濃度差，藥物可以從低濃度的一側(cè)向高濃度的一側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運。載體對藥物有特異的選擇性，且轉(zhuǎn)運能力有飽和性。2021/3/29星期一13三、膜動轉(zhuǎn)運1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）2021/3/29星期一142.2藥物的體內(nèi)過程

藥物從進入機體至離開機體，可分為四個過程：吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）排泄（excretion）簡稱ADME系統(tǒng)轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化2021/3/29星期一15一、吸收（absorption）指藥物自給藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程。途徑：口服、舌下、直腸、吸入、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射。吸收速度：

首關(guān)消除（first-passelimination）吸入舌下直腸肌注皮下口服透皮吸入舌下直腸肌注皮下口服

藥物在通過腸粘膜及肝臟時部分被代謝滅活，而進入體循環(huán)的量減少。2021/3/29星期一16影響吸收的因素：理化因素分子量、脂溶性、解離度、藥物pH。胃腸血流量溶解度及溶解速率2021/3/29星期一17指經(jīng)過肝臟首關(guān)消除后能被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量和速度。公式為：

AUC（血管內(nèi)給藥）

AUC（血管外給藥）

×100%絕對生物利用度F=

相對生物利用度F’=F=AD×100%

生物利用度(bioavailability,F)AUC（標(biāo)準(zhǔn)藥）

AUC（受試藥）

×100%體內(nèi)藥物總量給藥量2021/3/29星期一18生物等效性（bioequivalence）指實驗藥品和參比藥品在相同的試驗條件下，以相同劑量給藥，其活性成分吸收程度和速度無差異。藥學(xué)等效性（pharmaceuticalequivalence）治療等效性（therapeuticepuivalence）兩藥品含相同量的同一活性成分，有相同劑型，符合同樣或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則認為它們藥學(xué)等效兩制劑含相同活性成分，有相同劑型，并且臨床顯示具有相同安全性和有效性則認為兩藥治療等效2021/3/29星期一19二、分布（distribution）

分布是藥物自血液向組織、細胞間液和細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程。是藥物自血漿消除的方式之一。影響因素：理化性質(zhì)（藥物的酸堿度及體液的pH）與血漿蛋白結(jié)合機體的各種屏障血腦屏障（blood-brain-barrier）

胎盤屏障（placentalbarrier）血眼屏障（blood-eye-barrier）親和力

2021/3/29星期一20與血漿蛋白的結(jié)合清蛋白、β-球蛋白、酸性白蛋白等。游離型（freedrug）結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運代謝排泄暫時的貯庫2021/3/29星期一21藥物作用部位代謝給藥部位游離型藥物血漿蛋白結(jié)合型藥物結(jié)合物代謝物血液組織2021/3/29星期一22三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(一)藥物的代謝作用代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化(二)藥物代謝的步驟Ⅰ相反應(yīng)氧化、還原、水解Ⅱ相反應(yīng)結(jié)合2021/3/29星期一23（三）轉(zhuǎn)歸

1.失活（inactivation）2.活化（activation）

3.仍保持活性，強度改變2021/3/29星期一24代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水

排泄2021/3/29星期一25（四）細胞色素P450單氧化酶系專一性酶

AChECOMTMAO非專一性酶

肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要的酶為細胞色素P-450（cytochromeP-450,CYP）

家族亞家族酶個體CYP2CYP2CCYP2C19在人類肝中與藥物代謝有關(guān)的P-450為CYP3和CPY2C，約有1/3的藥物是被CYP3A4所代謝。2021/3/29星期一26CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D62021/3/29星期一27（五）藥物代謝酶的特點：1.專一性低2.個體差異較大3.可被某些藥物誘導(dǎo)或抑制

2021/3/29星期一28藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

能夠增強酶活性的藥物酶抑制劑(enzymeinhibiter)

能夠減弱酶活性的藥物自身誘導(dǎo)作用

2021/3/29星期一29四、排泄（excretion）

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。1．腎臟排泄

三種方式：腎小球濾過(glomerularfilt-ration)腎小管主動分泌(activetubulesecretion)

競爭性抑制

腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorp-tion)

2021/3/29星期一30腎小球濾過腎小管重吸收腎小管分泌2021/3/29星期一31

弱酸性藥物

弱堿性藥物

乙酰水楊酸

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶青霉素

多巴胺

噻嗪類利尿藥

一些由腎小管主動分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物2021/3/29星期一322.膽汁排泄（1）膽汁濃度高（2）自膽汁排進十二指腸的結(jié)體型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收，形成肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）,使藥物作用時間延長。3.其他途徑

乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等2021/3/29星期一33膽汁排泄肝腸循環(huán)2021/3/29星期一342.3藥物代謝動力學(xué)的

一些基本概念2021/3/29星期一35一、藥物濃度-時間曲線給藥后藥物隨時間遷移發(fā)生變化，這種變化以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時間為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，稱為藥物濃度-時間曲線圖（concentration-timecurve），簡稱濃度-時間曲線或時量曲線。

2021/3/29星期一36中毒濃度血藥濃度（%）2（Tmax）有效濃度時間（T）164387059（Cmax）2021/3/29星期一37時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥2021/3/29星期一38時間（h）AUC曲線下面積Areaundercurve血藥濃度（%）2021/3/29星期一39二、藥物的轉(zhuǎn)運速率與藥物消除動力學(xué)1.被動轉(zhuǎn)運速率積分Ct=C0·e-ktXChCldCdt=KDS?=kCdCdtlogCt=

k2.303t+logC02021/3/29星期一40血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCk斜率=-2.303一級動力學(xué)的時量曲線2021/3/29星期一41一級消除動力學(xué)

(Firstordereliminationkinetics

)

體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的百分率不變,也稱定比消除。

2021/3/29星期一42

一級消除動力學(xué)特點：(1)藥物以恒比方式消除(2)t1/2是固定值,t1/2=0.693/k(3)以C為縱坐標(biāo)，時量關(guān)系曲線為曲線；logC為縱坐標(biāo)，時量關(guān)系曲線為直線(4)機體對藥物的消除以被動轉(zhuǎn)運方式，反映機體對藥物的消除能力有余2021/3/29星期一432.主動轉(zhuǎn)運速率=dCdtKm+CVmax

?C當(dāng)Km＞＞C時，則?CVmaxdCdt=Km當(dāng)C

＞＞Km時，則dCdt=VmaxdC／dt=-kdC／dt=-kCCt=C0-kt2021/3/29星期一44血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logC零級動力學(xué)的時量曲線2021/3/29星期一45

指血藥濃度按恒定速度進行消除，與血藥濃度無關(guān)，也稱為定量消除。

零級消除動力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)2021/3/29星期一46

零級消除動力學(xué)特點：(1)藥物以恒量的方式消除(2)t1/2不固定，與C0值有關(guān)，(3)以C為縱坐標(biāo)，時量關(guān)系曲線為直線；logC為縱坐標(biāo)，時量關(guān)系曲線為曲線(4)機體對藥物的消除以主動轉(zhuǎn)運方式，反映機體對藥物的消除能力不足0.5

Cok

t1/2=2021/3/29星期一47

一般是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。一級動力學(xué)消除的藥物

t1/2=0.693/k零級動力學(xué)消除的藥物

t1/2

=0.5C0/k

三、半衰期（half-life,t1/2）logCt=

k2.303t+logC0Ct=C0-kt2021/3/29星期一48每隔一個t1/2藥物在體消除的量

每隔一個t1/2

給藥C0

,藥物在體內(nèi)累積量：

Ct=C0(1/2)nCt

=C0

[

1-(1/2)n]2021/3/29星期一49半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量

1100%×0.5=50%50%2100%×(0.5)2=25%75%3100%×(0.5)3=12.5%87.5%4100%×(0.5)4=6.25%93.5%5100%×(0.5)5=3.125%96.5%6100%×(0.5)6=1.56%98.4%7100%×(0.5)7=0.78%99.2%半衰期數(shù)一次用藥體內(nèi)存留量多次用藥體內(nèi)蓄積量2021/3/29星期一50時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5

94972021/3/29星期一51四、房室概念和房室模型2021/3/29星期一52五、表觀分布容積表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）

是理論上或計算所得的表示藥物應(yīng)占有體液容積，以L或L/kg表示，而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積，故稱“表觀”分布容積。Vd=A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)2021/3/29星期一53

判斷藥物在內(nèi)體的分布狀況：

Vd=4L血漿容積Vd=20L細胞外液Vd=40L細胞內(nèi)、外液Vd=100L集中分布于某一器官血漿4L細胞間液20L細胞內(nèi)液40L2021/3/29星期一54六、清除率(Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式：CL=A/AUC2021/3/29星期一55七、多次給藥時的時量曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級消除動力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個t1/2血漿中藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)濃度（

CSS）。2.達到CSS時，給藥速度與消除速度相等。3.CSS可用單次給藥的AUC(g?h/L)計算：

4.靜脈滴注給藥，速度為R，達到CSS時，R與消除速度相等：R=ASS?k（ASS=CSS?Vd）

τ

AUC（單劑量）

CSS=2021/3/29星期一56多次給藥時的時量曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度5.多次靜脈注射時，一次劑量為D，給藥間隔時間為τ：D/τ=CSS?Vd?K=CSS?Vd?

0.693/t1/26.為使體內(nèi)血藥濃度迅速達到CSS，可首次劑量加倍（loadingdose）。2021/3/29星期一572021/3/29星期一582021/3/29星期一592021/3/29星期一602021/3/29星期一61常見的藥物代謝酶

與臨床合理用藥2021/3/29星期一62氧化代謝酶CYP1A2茶堿3-甲基黃嘌呤CYP1A2氯氮平去甲氯氮平CYP1A22021/3/29星期一63CYP1A2底物茶堿氯氮平米帕明咖啡因?qū)σ阴０被?021/3/29星期一64CYP1A2抑制劑西米替丁環(huán)丙沙星紅霉素氟哌酸2021/3/29星期一65氧化代謝酶CYP2C9S-布洛芬S-2-羥基布洛芬CYP2C9CYP2C9S-3-羥基布洛芬甲苯磺丁脲4-羥基甲苯磺丁脲CYP2C92021/3/29星期一66CYP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-華法林非甾體抗炎藥雙氯芬酸布洛芬氯諾昔康誘導(dǎo)劑：利福平抑制劑：奧美拉唑2021/3/29星期一67氧化代謝酶CYP2C19奧美拉唑4-羥基