妊娠與哺乳期婦女用藥-

第8章妊娠及哺乳期婦女臨床用藥2023/11/21提要妊娠期婦女的用藥母體藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝、胎兒藥動(dòng)學(xué)妊娠期合理用藥哺乳期婦女的用藥藥物經(jīng)母乳的轉(zhuǎn)運(yùn)、哺乳期婦女用藥2023/11/22妊娠期婦女的用藥據(jù)報(bào)道在孕婦中：醫(yī)師處方用藥——82%

自行購(gòu)藥服用——65%

至少用過(guò)1種以上的藥物——92%

用過(guò)10種以上的藥物——4%2023/11/23母體藥動(dòng)學(xué)——吸收

Tmax，Cmax

胃酸減少，胃排空延遲；腸蠕動(dòng)減慢、減弱；妊娠早期嘔吐2023/11/24血容量增加35%~50%體液總量平均增加約8000ml血漿白蛋白減少，內(nèi)分泌激素增多母體藥動(dòng)學(xué)——分布游離藥物，Vd

，藥效2023/11/25增加肝血流孕激素增加母體藥動(dòng)學(xué)——生物轉(zhuǎn)化增加藥物代謝增加主要經(jīng)代謝消除的藥物清除率繼續(xù)用藥藥理作用減少；要求增加劑量2023/11/26增加腎血流、腎小球?yàn)V過(guò)率母體藥動(dòng)學(xué)——排泄增加藥物清除率對(duì)由腎清除的藥物藥理作用減弱，要求增加劑量2023/11/27胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝胎盤（羊膜、葉狀絨毛膜和底蛻膜）胎兒與一般生物膜相似被動(dòng)擴(kuò)散膜孔濾過(guò)易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用藥物的脂溶性、分子質(zhì)量、離子化程度、與蛋白結(jié)合力和結(jié)合率，胎盤的結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)和血流量等。胎盤也具有一定的代謝功能2023/11/28胎兒的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收羊水腸道循環(huán)首過(guò)效應(yīng)分布消除肝、腦肝、腎2023/11/29妊娠婦女的合理用藥

孕婦胎兒胎盤妊娠婦女藥動(dòng)學(xué)胎兒藥動(dòng)學(xué)致畸作用藥物體外2023/11/210藥物致畸胎作用偶然發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了藥物的致畸胎研究：在妊娠期間，對(duì)骨盆X線照射能致畸形嬰；1940年在澳大利亞，隨著輕癥病毒性風(fēng)疹流行，生出大量瞎和聾的嬰兒；1960~1962年應(yīng)用反應(yīng)停作為鎮(zhèn)靜劑及止吐劑，在人群中大規(guī)模地產(chǎn)生畸形胎兒。以漢堡大學(xué)兒科為例：1949~1959年，未見(jiàn)1例短肢畸形；1959年，1例；1960年，3例；1961年，154例2023/11/211藥物致畸必須具備的條件(伊藤1973年）

1.所產(chǎn)生的畸形是少見(jiàn)的、奇特的；

2.母體用藥時(shí)間與胎兒器官畸形的時(shí)間相吻合；

3.胎兒畸形與母體所患某些疾病之間的關(guān)系可能性極??；

4.文獻(xiàn)有同樣資料報(bào)道；

5.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)藥物與胎兒畸形有關(guān)。2023/11/212FDA關(guān)于藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分類類別臨床對(duì)照觀察動(dòng)物致畸試驗(yàn)舉例A未見(jiàn)胎兒損害未見(jiàn)胎仔損害維生素CB

缺乏資料未見(jiàn)胎仔損害青霉素B未能證實(shí)胎損對(duì)胎仔有損害磺胺C缺乏資料對(duì)胎仔有損害利福平C

缺乏資料缺乏資料喹諾酮類D有損害報(bào)道－乙胺嘧啶X已證實(shí)有胎兒損害－ 四環(huán)素2023/11/213藥物作用與胎兒發(fā)育階段的關(guān)系胚囊期(受精后2周內(nèi))此期受精卵分裂，胚泡形成，并形成內(nèi)外二胚層，此時(shí)藥物對(duì)胚囊是“全”或“無(wú)”的影響?！叭笔侵赣泻λ幬飺p傷整個(gè)胚囊或部分胚囊細(xì)胞，致使胚囊死亡，并被母體吸收或流產(chǎn)；“無(wú)”指有害藥物并未損害胚囊或雖然損害部分胚囊細(xì)胞，但由于此期的未分化胚囊細(xì)胞在功能上具有潛在的多向性，可以補(bǔ)償或修復(fù)少量被損傷的細(xì)胞，并不留下遠(yuǎn)期后果。此期是有害藥物并不引起畸形發(fā)生，故稱為不易感期。2023/11/214藥物作用與胎兒發(fā)育階段的關(guān)系胚胎期(受精后第3～8周)此期為細(xì)胞和組織分化期。三個(gè)胚層高度分化形成各器官原基時(shí)。此期由于胚胎細(xì)胞已失去多向性，開(kāi)始定向發(fā)育，因而不易通過(guò)細(xì)胞分化的代償來(lái)修復(fù)，一旦受到有害藥物的作用，極易發(fā)生形態(tài)上的異常，導(dǎo)致畸形發(fā)生，故稱為致畸高度易感期。2023/11/215藥物作用與胎兒發(fā)育階段的關(guān)系胎兒期(受精后第9～38周)此期大多數(shù)器官分化已基本完成，胎兒生長(zhǎng)和發(fā)育迅速,各主要器官功能進(jìn)一步完善,藥物一般不再導(dǎo)致畸形，但少數(shù)器官如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官因分化尚未完成，故仍有可能出現(xiàn)形態(tài)上的異常。主要導(dǎo)致生理功能缺陷及發(fā)育遲緩、出生低體重或生后行為發(fā)育異常等，并且某些障礙可能直至青春期才會(huì)表現(xiàn)出來(lái)。此期稱為敏感期。2023/11/216肯定有致畸作用的藥物

2023/11/217可能有致畸作用的藥物2023/11/218孕婦用藥原則

對(duì)可用可不用的藥物一律不用，包括對(duì)不斷涌向市場(chǎng)的新藥在未弄清楚其是否有致畸作用前，孕婦不應(yīng)隨便使用，尤其是妊娠前12周之內(nèi)更要慎重。必須用藥時(shí)：應(yīng)在同類藥物中盡可能選擇毒性小或不易通過(guò)胎盤的藥物，其用藥劑量亦應(yīng)盡可能減少；要使用肯定對(duì)胎兒有危害的藥物，則應(yīng)終止妊娠。單藥有效的避免聯(lián)合用藥。早孕期間避免使用C類、D類藥物。孕婦用藥后應(yīng)當(dāng)密切觀察胎兒在宮內(nèi)的發(fā)育情況，有問(wèn)題時(shí)，以便及時(shí)采取措施。2023/11/219妊娠期常用藥物抗菌藥

青霉素類、氨基苷類、四環(huán)素、磺胺類強(qiáng)心苷類和抗心律失常藥大多數(shù)是安全的，如地高辛、利多卡因抗高血壓藥普萘洛爾較安全，但哌唑嗪缺乏資料避免應(yīng)用抗驚厥藥水合氯醛較安全，硫酸鎂應(yīng)掌握劑量并進(jìn)行監(jiān)測(cè)平喘藥氨茶堿屬C類，特布他林屬B類，腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)及時(shí)停藥降血糖藥胰島素止吐藥

應(yīng)選用B類藥，如哌嗪類衍生物美可洛嗪、賽克利嗪維生素A、D、E

不宜過(guò)多，防止過(guò)量2023/11/220妊娠期常用藥物—抗感染藥物抗生素抗真菌藥抗寄生蟲病藥抗病毒藥

2023/11/221大部分的抗生素屬于A類或B類，對(duì)胚胎、胎兒的危害小，可安全應(yīng)用。鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對(duì)聽(tīng)神經(jīng)有損害；氯霉素可導(dǎo)致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能導(dǎo)致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。妊娠期常用藥物—抗生素2023/11/222應(yīng)用克霉唑、制霉菌素未見(jiàn)對(duì)胎兒有影響?；尹S霉素可致連體雙胎；酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸，如孕婦確有應(yīng)用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機(jī)率。妊娠期常用藥物—抗真菌藥2023/11/223滴蟲性陰道炎應(yīng)用替硝唑、甲硝唑有爭(zhēng)議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用，但臨床未得到證實(shí)，孕早期不用為宜，孕中、晚期可選用?？汞懺x的奎寧致畸作用較肯定應(yīng)禁用；氯喹的安全性相對(duì)較大，在瘧疾高發(fā)區(qū)使用，利大于弊。

妊娠期常用藥物—抗寄生蟲病藥2023/11/224妊娠期常用藥物—強(qiáng)心和抗心律失常藥

大多數(shù)對(duì)胎兒是安全的。常用的洋地黃制劑，能迅速經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，尚未見(jiàn)有對(duì)胎兒不良影響的報(bào)道。近年用地高辛及抗心律失常藥物如奎尼丁、利多卡因等治療胎兒宮內(nèi)心動(dòng)過(guò)速、心律失常，并取得療效。2023/11/225妊娠期常用藥物—抗高血壓藥普萘洛爾治療妊娠期心動(dòng)過(guò)速，迄今無(wú)致畸的報(bào)道；中樞性抗高血壓藥如甲基多巴，可樂(lè)定等列為C類藥，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也屬C類藥物；不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥如螺普利既是第一線降壓藥，也是治療心衰的一線藥物，必要時(shí)孕期可慎用。2023/11/226妊娠期常用藥物—抗驚厥藥

常用的水合氯醛，未發(fā)現(xiàn)不良作用；適量應(yīng)用硫酸鎂治療妊高癥；臨床最常用的抗驚厥藥是苯妥英鈉，使用要權(quán)衡利弊：一方面實(shí)驗(yàn)室及臨床資料均證明，長(zhǎng)期用藥可致畸，分娩過(guò)程應(yīng)用對(duì)新生兒有不同程度的抑制作用；另一方面應(yīng)用此藥抗驚厥可獲得顯著療效。2023/11/227妊娠期常用藥物—平喘藥

氨茶堿治療哮喘，臨床常用，但應(yīng)注意劑量和用藥時(shí)間，屬C類藥；近年應(yīng)用β擬交感藥如特布他林，療效較滿意，對(duì)胎兒相對(duì)安全，屬B類藥。當(dāng)急性發(fā)作哮喘時(shí)，可皮下注射腎上腺素，但要及時(shí)停藥，不可長(zhǎng)期應(yīng)用。2023/11/228妊娠期常用藥物—降血糖藥

胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時(shí)，甲苯磺丁脲有致畸作用的報(bào)道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過(guò)胎盤，動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。2023/11/229妊娠期常用藥物—止吐藥

早孕的妊娠嘔吐劇烈者需要治療；偶而短期應(yīng)用危害不大，但要選擇用藥；D類藥禁用，C類藥應(yīng)慎用，可選用B類藥美克洛嗪和塞克利嗪。2023/11/230

妊娠期常用藥物—腎上腺皮質(zhì)激素孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。2023/11/231妊娠期常用藥物—性激素類藥妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起男嬰女性化，女嬰男性化；孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細(xì)胞癌的發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。2023/11/232哺乳期婦女臨床用藥-藥物母乳排泄母體血漿穩(wěn)態(tài)藥物濃度：

劑量、途徑、生物利用度、消除等

游離型藥物濃度梯度：pH或蛋白結(jié)合率發(fā)生改變，會(huì)影響藥物游離型的濃度，從而影響血漿到乳汁的轉(zhuǎn)運(yùn)；

藥物分子大小：分子越小越易轉(zhuǎn)運(yùn);

血漿與乳汁中的pH：正常乳汁pH值約為7.08(<母體血