天智顆粒治療老年血管性癡呆60例

天智顆粒治療老年血管性癡呆60例

天智粒（tzk）具有平肝陽(yáng)、肝腎功能、智力安神等功能。根據(jù)天智顆粒的功能主治、藥理研究結(jié)果,采用隨機(jī)雙盲雙模擬法共觀察住院或門(mén)診的血管性癡呆病人200例。以驗(yàn)證該方對(duì)血管性癡呆病人的有效性及安全性。同時(shí),與有效藥物都可喜進(jìn)行對(duì)比觀察,進(jìn)一步驗(yàn)證天智顆粒對(duì)血管性癡呆的確切療效。1臨床數(shù)據(jù)1.1選擇病例的基準(zhǔn)1.1.1認(rèn)知相關(guān)障礙采用美國(guó)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-IV-R)癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ.認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)在以下兩方面:①記憶障礙;②認(rèn)知功能損害至少具備下列一項(xiàng)(失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、抽象思維或判斷力損害)。Ⅱ.上述兩類(lèi)認(rèn)知功能障礙(①和②)明顯干擾了職業(yè)和社交活動(dòng),或與以往相比明顯減退。Ⅲ.不只是發(fā)生在譫妄的病程之中。Ⅳ.上述損害不能用其他的精神及情感性疾病來(lái)解釋(如抑郁癥、精神分裂癥等)。1.1.2可疑將可疑電子行為分為2.52.5和cdr3.0.5采用臨床癡呆評(píng)定表(CDR):CDR=0.5為可疑癡呆,CDR=1.0為輕度癡呆,CDR=2.0為中度癡呆,CDR=3.0為重度癡呆。1.1.3腦梗塞ct或mri參照NINDS-AIREN血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn):①癡呆;②有腦血管病的證據(jù)(CT或MRI證實(shí)有局灶性體征、多發(fā)性腦梗塞和腔隙性腦梗塞、重要部位的單一腦梗塞);③上述兩種損害有明顯的因果關(guān)系(在明確的卒中后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆;突然出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退,或波動(dòng)樣、階梯樣進(jìn)行性認(rèn)知功能損害)。1.1.4智能衰減按cdr量表確定參照1995年國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》擬訂肝陽(yáng)上亢證分級(jí)量化辨證標(biāo)準(zhǔn):智能減退,眩暈,頭痛,煩躁易怒,失眠,口苦咽干,耳鳴,腰膝酸軟,心悸,舌紅苔黃,脈弦數(shù)等。智能減退按CDR量表確定為無(wú)、可疑、輕度、中度、重度,分別記0,1,2,3,4分。其余按每一癥狀的出現(xiàn)頻度分為“無(wú)、偶有(≤2次/周)、常有(≥3次/周、<7次/周)、總是(持續(xù)存在或每天均發(fā)作)”4級(jí),分別記0,1,2,3分。1.2血管性癡呆癥ad1.2.1等效采用Hachinski缺血量評(píng)分表(HIS)區(qū)別腦血管性癡呆(VD)與阿爾茨海默病(AD)即老年性癡呆,評(píng)分≥7分者為血管性癡呆。5,6分為混合性癡呆,≤4分為阿爾茨海默病。1.2.2等效采用Cornel抑郁癥表除外抑郁癥,≥8分為抑郁癥。1.3hachinski平均臨床表符合血管性癡呆NINDS-AIREN診斷標(biāo)準(zhǔn);癡呆發(fā)病在卒中3個(gè)月以?xún)?nèi)出現(xiàn),發(fā)病持續(xù)3個(gè)月以上;Hachinski缺血量表評(píng)分≥7分;癡呆程度為輕度(CDR=1.0)或中度(CDR=2.0);中醫(yī)辨證為肝陽(yáng)上亢證。1.4血管性癡呆癥狀Hachinski缺血量評(píng)分表(HIS)評(píng)分為5~6分的混合性癡呆和≤4分的阿爾茨海默病;血管性癡呆重度(CDR=3.0)患者;腦出血或大面積皮質(zhì)區(qū)梗塞后出現(xiàn)的癡呆;伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損的患者,如各種失語(yǔ)、失認(rèn)等;合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病、精神病患者;年齡在45歲以下或80歲以上者;對(duì)本藥過(guò)敏者。1.5清除道內(nèi)添加量納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或未按試驗(yàn)方案規(guī)定用藥的病例,需予剔除;納入病例發(fā)生嚴(yán)重不良事件、出現(xiàn)并發(fā)癥不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)、盲法試驗(yàn)中被破盲的病例,自行退出或未完成整個(gè)療程而影響療效或安全性判斷的病例,均應(yīng)視為脫落。1.6療效與危險(xiǎn)事件療程未結(jié)束而出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者,應(yīng)終止試驗(yàn);但已超過(guò)1/2療程者應(yīng)統(tǒng)計(jì)療效。試驗(yàn)期間病人出現(xiàn)因認(rèn)知損害加重引起的危險(xiǎn)事件,應(yīng)終止試驗(yàn);但已超過(guò)1/2療程者應(yīng)統(tǒng)計(jì)為無(wú)效。2試驗(yàn)方法和藥物2.1治療組和對(duì)照組采用多中心臨床試驗(yàn)。各單位分別觀察病例:長(zhǎng)春中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院共80例,治療組40例,對(duì)照組40例;北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門(mén)醫(yī)院共60例,治療組30例,對(duì)照組30例;上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院共60例,治療組30例,對(duì)照組30例,共計(jì)200例。入選病例查隨機(jī)表法確定治療組和對(duì)照組,嚴(yán)格遵循隨機(jī)雙盲的原則。連續(xù)服用60d為1療程。在基線點(diǎn)(治療前)、終末點(diǎn)(治療后)和治療中期各觀察1次下列指標(biāo)。兩組治療前兩周開(kāi)始停服一切中西促智藥物和其他治療本病的藥物直至療程結(jié)束。要求對(duì)1/3以上住院病人;1/2以上門(mén)診患者隨訪。2.2藥品的包裝及依從性天麻促智顆粒為試驗(yàn)用藥,由河南宛西制藥股份有限公司提供;都可喜片,經(jīng)河南宛西制藥股份有限公司按《中國(guó)藥典》要求重新生產(chǎn)包裝。每一中包裝為20d用量。片劑和顆粒劑的混合包裝:顆粒劑60包和片劑20片/瓶。每3個(gè)全相同的中包裝為1個(gè)患者的用藥。治療組和對(duì)照組藥品所用包裝完全相同,每3個(gè)藥品完全相同中包裝設(shè)1個(gè)隨機(jī)編號(hào),內(nèi)置1個(gè)復(fù)合膜袋,內(nèi)裝隨機(jī)編號(hào)及解盲方法,用縮合膜包裝成1個(gè)大包裝?；颊叻弥邪b相同編號(hào)的藥品,治療組服天麻促智顆粒1包/次,3次/d,同時(shí)加服都可喜空白片1片/次,1次/d;對(duì)照組服都可喜片1片/次,1次/d,同時(shí)加服天麻促智顆?？瞻?包/次,3次/d。治療中對(duì)病人的依從性做詳細(xì)記錄。對(duì)全部服用、服用≥90%或<90%以及短期中斷、長(zhǎng)期間斷的情況進(jìn)行詳細(xì)記錄、說(shuō)明,門(mén)診病例依據(jù)門(mén)診病例服藥情況登記表考查。2.3不良反應(yīng)的發(fā)生及處理安全性觀測(cè):一般體格檢查;血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī);心電圖檢查、肝功能、腎功能檢查。可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),包括不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、原因、表現(xiàn)程度(1~4級(jí))以及是否影響試驗(yàn)的進(jìn)行和處理措施。還有檢測(cè)指標(biāo)異常、嚴(yán)重程度、消除方法,以及客觀評(píng)價(jià)其他安全性。2.4療效觀察2.4.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)①認(rèn)知功能:用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE-R)評(píng)價(jià)患者治療前后的定向力、計(jì)算力和注意力、即刻記憶和延遲記憶、語(yǔ)言等變化。②行為能力:用Blessed行為量表(BDS)評(píng)價(jià)患者治療前后日常生活能力改變、習(xí)慣改變、人格、興趣、內(nèi)驅(qū)力改變。2.4.2綜合征清單見(jiàn)1.1.4項(xiàng)。2.4.3血脂-血流狀態(tài)①血液流變學(xué):全血粘度、血漿粘度、血球壓積、紅細(xì)胞變形和聚集指數(shù)等。②血脂:總膽固醇(TC),甘油三脂(TG),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),載脂蛋白A1(Apo-A1),載脂蛋白(Apo-B)。③腦血流狀態(tài):用經(jīng)顱多普勒(TCD)檢查患者治療前后腦動(dòng)脈血流狀態(tài)及血流量變化。④所有病例均需經(jīng)CT或MRI證明有腦梗病灶。2.5評(píng)估療效2.5.1指標(biāo)評(píng)定及主效評(píng)定參照《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》。以MMSE-R得分為主要參考指標(biāo),采用尼莫地平法計(jì)算公式:[(治療后積分-治療前)/治療前積分]×100%。評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):基本控制接近滿分;顯效≥20%;有效≥12%;無(wú)效<12%;惡化≥-20%。2.5.2評(píng)估認(rèn)知功能療效的基準(zhǔn)(計(jì)算公式同2.5.1)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):基本控制接近滿分;顯效≥20%;有效≥12%;無(wú)效<12%;惡化≥-20%。2.5.3能有效溝通效果的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(計(jì)算公式同2.5.1)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):基本控制≥85%;顯效≥30%;有效≥10%;無(wú)效<10%;惡化≥-20%。2.5.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):顯效為治療后癥狀積分值下降與治療前癥狀平均積分值比較≥2/3;有效為癥狀積分值下降1/2~2/3;無(wú)效為積分下降≤1/3。2.6有不良反應(yīng)的處理1級(jí):安全,無(wú)任何不良反應(yīng)。2級(jí):比較安全,如有不良反應(yīng),不需做任何處理,可繼續(xù)給藥。3級(jí):有安全性問(wèn)題,有中等程度不良反應(yīng),做處理后可繼續(xù)給藥。4級(jí):因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)。2.7資料整理和數(shù)據(jù)處理由臨床醫(yī)師負(fù)責(zé)病人癥狀、體征、理化指標(biāo)的觀察,并按試驗(yàn)方案及觀察表的設(shè)計(jì)要求作詳細(xì)記錄。每周記錄1次。記錄起效、消失時(shí)間。由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和一致性評(píng)價(jià)的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià)醫(yī)師負(fù)責(zé)病人的認(rèn)知功能等評(píng)價(jià),提供檢測(cè)結(jié)果。治療前后各檢測(cè)1次,試驗(yàn)30d時(shí)檢測(cè)1次。資料整理:對(duì)每1例的原始資料進(jìn)行系統(tǒng)整理,認(rèn)真核對(duì),對(duì)不符合設(shè)計(jì)要求、記錄有明顯錯(cuò)誤的資料應(yīng)于舍棄。數(shù)據(jù)處理:根據(jù)要求對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(等級(jí)資料用Ridit分析,計(jì)數(shù)資料和前后資料用t檢驗(yàn),計(jì)量資料用χ2檢驗(yàn),組間比較用U檢驗(yàn),療效與相關(guān)因素采用相關(guān)性檢驗(yàn))。資料總結(jié)客觀、全面、準(zhǔn)確地反應(yīng)驗(yàn)證過(guò)程,專(zhuān)人負(fù)責(zé)結(jié)果統(tǒng)計(jì)。注意觀察不良反應(yīng),詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、程度,并尋找其原因,認(rèn)真分析鑒別,是否影響試驗(yàn)的進(jìn)行等。剔除病例標(biāo)準(zhǔn)(<5%)。揭盲方法:除嚴(yán)重不良反應(yīng)需立即揭盲外,待試驗(yàn)結(jié)束由組長(zhǎng)單位及研究者共同揭盲。3結(jié)果3.1總有效率33例治療組治療血管性癡呆患者100例,臨床控制0例,顯效16例(16%),有效33例(33%),總有效率49%。對(duì)照組治療血管性癡呆患者100例,臨床控制0例,顯效16例(16%),有效34例(34%),總有效率50%,2組用藥后比較,無(wú)顯著性差異(P>0.05)。3.2不同著性差異p、0.05治療和對(duì)照組治療前后組內(nèi)比較有極顯著性差異(P<0.01),組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05);治療前后行為能力,治療和對(duì)照組治療前后組內(nèi)比較有顯著性差異(P<0.05),組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05),說(shuō)明本藥與對(duì)照藥在改善認(rèn)知功能和行為能力方面確有療效,二者無(wú)明顯差異,見(jiàn)表1。3.3功效學(xué)及療效兩組治療前后組內(nèi)比較,對(duì)改善記憶力有顯著性差異(P<0.05),定向力也有極顯著性差異(P<0.01),組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05),說(shuō)明本藥與對(duì)照藥在改善記憶力、定向力方面確有療效,二者之間無(wú)明顯差異,但改善計(jì)算力療效不顯,見(jiàn)表2。3.4兩組患者一般資料比較治療組治療前后對(duì)改善智能減退、煩躁易怒、失眠、腰膝酸軟癥狀都有顯著性改善(P<0.05),對(duì)改善頭暈?zāi)垦?、口苦咽干癥狀、腰膝酸軟癥狀、智能減退、頭暈?zāi)垦！⑹甙Y狀均有顯著或極顯著性差異(均P<0.05或0.01);組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。提示該藥對(duì)改善智能減退、頭暈?zāi)垦?、失眠等癥狀等均有較好的療效,治療組與對(duì)照組在用藥后,智力減退、頭暈?zāi)垦?、煩躁易怒、失眠、口苦咽干、腰膝酸軟積分比較有顯著改善作用。3.5藥前和藥后各組大鼠體內(nèi)藥前比較兩組治療前后比較,在改善低、高切全血粘度、血漿粘度都有顯著作用,分別與藥前比較有顯著或非常顯著性差異(P<0.05或<0.01);治療組還對(duì)紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞變形指數(shù)有明顯影響,與藥前比較有非常顯著性差異(P<0.01);說(shuō)明本藥與對(duì)照藥在紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞變形指數(shù)方面療效更明顯。兩組在治療前后比較,對(duì)改善TG,TC,Apo-A1等指標(biāo)有極顯著性差異(P<0.01),在改善HDL-C有顯著性差異(P<0.05)。兩組間治療前對(duì)照在TG,Apo-A1有極顯著性差異(P<0.01),在Apo-B有顯著性差異(P<0.05),治療后兩組間對(duì)照在TG,HDL-C有顯著性差異(P<0.05)。說(shuō)明本藥在改善TG,TC,Apo-A1,HDL-C等指標(biāo)療效明顯,見(jiàn)表3,4。4藥物不良反應(yīng)藥物安全性指標(biāo)分析治療組與對(duì)照組所有病例安全性指標(biāo)在治療前后,未發(fā)生異常改變。在全部患者觀察過(guò)程中,未發(fā)生藥物不良反應(yīng);所有患者用藥后未見(jiàn)血、尿常規(guī)及肝、腎功能改變。5常用養(yǎng)肝藥,兼見(jiàn)天麻、鉤藤、加味、養(yǎng)肝經(jīng)等三資本老年期癡呆病機(jī)以腦失精明為特點(diǎn),多因老年人肝腎陰精虧損,氣血虛少,以致髓海不足,故以正虛為本,又可兼有血瘀痰阻、心火亢盛、肝陽(yáng)上亢等標(biāo)實(shí),產(chǎn)生虛實(shí)夾雜之證。但是,血管性癡呆多在中風(fēng)之后,常因有肝陽(yáng)上亢,或肝腎陰精虧損,虛風(fēng)內(nèi)動(dòng),而致痰阻血瘀,標(biāo)實(shí)之證更為多見(jiàn),本虛肝腎不足,標(biāo)實(shí)肝陽(yáng)上亢和痰阻血瘀是其特點(diǎn)。TZK由天麻、鉤藤、石決明、杜仲、益母草、首烏藤、槐花和梔子等藥味組成。以天麻、鉤藤為君藥,以石決明、杜仲為臣藥,以槐花、梔子、首烏藤為佐藥,以益母草為使藥。天麻,甘平,歸肝經(jīng),潛陽(yáng)熄風(fēng),益智安神;鉤藤,甘微寒,歸肝經(jīng),心包經(jīng),平肝熄風(fēng)清熱,故與天麻共為君藥。石決明,咸寒,歸肝腎經(jīng),平肝潛陽(yáng),助天麻、鉤藤平肝潛陽(yáng)降逆為臣;杜仲,甘溫,歸肝腎經(jīng),補(bǔ)肝腎,強(qiáng)筋骨,又可平肝,且以平肝為主;合用,共助天麻平上亢之陽(yáng),槐花,寒,歸肝、大腸經(jīng),清熱涼血,善能清泄血分之熱,具有清降泄熱功效;梔子苦寒,歸心、肺、胃、三焦經(jīng),瀉火除煩;合用清內(nèi)生之陽(yáng)熱以治陰干口苦等諸癥,故為佐。首烏藤,甘平,歸心肝經(jīng),養(yǎng)心安神,通絡(luò)祛風(fēng),二者養(yǎng)心安神以助益智,故亦為佐。川牛膝,苦酸平,歸肝腎經(jīng),補(bǔ)肝腎,強(qiáng)筋骨,活血化瘀;益母草,辛苦寒,歸心肝經(jīng),活血化瘀,二者合用引血下行,熱血下行則陽(yáng)入陰分,陰平陽(yáng)秘,氣血調(diào)和,肝氣調(diào)暢,故共為使藥,與夜交藤共奏活血通絡(luò)之效,以治半身不遂等癥。本方具有平肝熄風(fēng)、清熱活血、補(bǔ)腎益智之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)有改善大、小鼠學(xué)習(xí)記憶及增加動(dòng)物腦血流量的功效,給大鼠灌胃