卡培他濱消化道腫瘤用藥策略

卡培他濱在消化道腫瘤中的應(yīng)用1整理課件內(nèi)容提要卡培他濱作用機制卡培他濱用于治療胃癌卡培他濱用于治療腸癌2整理課件卡培他濱——作用機制卡培他濱在體外相對無細胞毒性。在體內(nèi)在酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-FU)發(fā)揮作用。卡培他濱腸道卡培他濱CE5’-DFCRCyD5’-DFUR肝臟5’-DFCR5’-DFURCyD胸腺磷酸化酶〔TP〕5-FU腫瘤組織5’-DFCR=5’-脫氧-5-氟胞苷5’-DFUR=5’-脫氧-5-氟脲苷CyD=胞苷脫氨酶CE=羧酸酯酶胃腸道粘膜和骨髓的5-FU濃度低腫瘤細胞內(nèi)濃度高“三級酶反響〞提高腫瘤細胞中濃度靶向性釋放5-FU高效低毒3整理課件TP酶在正常及腫瘤組織內(nèi)活性分布TP酶的活性決定了卡培他濱的抗腫瘤活性KobachJSetal.,InvestNewDrugs1989;7:13-254整理課件艾濱生物等效性試驗5整理課件艾濱生物等效性試驗研究方法：6整理課件艾濱?片——生物等效性艾濱?與希羅達?的AUC0-∞、AUC0-t和Cmax在給藥順序、制劑間和周期間均無顯著性差異Tmax在艾濱?與希羅達?之間無統(tǒng)計學(xué)差異。7整理課件內(nèi)容提要卡培他濱作用機制卡培他濱用于治療胃癌卡培他濱用于治療腸癌8整理課件卡培他濱用于治療胃癌CLASSIC研究一項適用于中國人胃癌輔助化療的方案---CapeOx方案META分析卡培他濱療效優(yōu)于5-FU的結(jié)果9整理課件可切除的胃癌,II,IIIa或IIIb分期.

先前未接受過放化療1035例接受D2根治術(shù)CAPEOX卡培他濱:1000mg/m2bid,d1–15q3w奧沙利鉑:130mg/m2d1q3w8周期術(shù)后觀察CLASSIC研究隨機化主要終點：3年DFS次要終點：OS及平安性研究設(shè)計：主要終點:3年DFS次要終點：OS及平安性Bang,etal.Lancet2021研究共入組1035例病人，是迄今為止最大規(guī)模的國際多中心胃癌輔助臨床研究首個涵蓋中國患者的胃癌輔助化療國際多中心三期研究10整理課件CAPEOX輔助化療顯著延長3年DFS和OS觀察組(n=515)

60% DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對差值:14.0%CAPEOX (n=520)

74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime〔months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)CAPEOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493觀察組

(n=515)

78% 3年OSBangYJ,etcLancet.2021Jan28;379(9813):315-21.OS采用CAPEOX方案輔助化療顯著減少胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險44%

11整理課件分類亞組風(fēng)險比

(95%置信區(qū)間)10.60.40.2n預(yù)期風(fēng)險比所有所有II期疾病分期IIIA期IIIB期<65≥65年齡

(歲)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48Bang,etal.Lancet2021CAPEOX使不同分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不同年齡患者一致獲益淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0N1N212整理課件CLASSIC研究：中國人群的療效更優(yōu)中國人群的3年復(fù)發(fā)風(fēng)險下降60%.

EventsHR95%CIP-valueCAPEOX17.3%0.40[0.16;1.03]0.0577Obs25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time(months)DFSBang,etal.Lancet20213年無疾病生存率中國亞組結(jié)果顯示CAPEOX輔助化療將3年DFS從59%提高到81%13整理課件CapeOx方案O130mg/M2D1O130mg/M2D22治療間歇期第一周期第二周期days卡培他濱:1000mg/m2bid,d1–15q3w奧沙利鉑:130mg/m2d1q3w8周期D15X

1000mg/m2X1000mg/m2D36持續(xù)8個周期14整理課件卡培他濱用于治療胃癌CLASSIC研究一項適用于中國人胃癌輔助化療的方案---CapeOx方案META分析卡培他濱療效優(yōu)于5-FU的結(jié)果15整理課件ML17032奠定XP

在胃癌晚期一線治療中的基石地位隨機分組FP5-FU 順鉑800mg/m2 80mg/m2

i.v.d1

5q3w i.v.d1q3wn=156n=160主要研究目的:XP方案的無進展生存期〔PFS〕不劣于FP方案KPS≥70%18–75歲晚期胃癌XP卡培他濱

順鉑1000mg/m2

bid

80mg/m2

p.o.d1

14q3w

i.v.d1q3w晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床研究AnnalsofOncology2021;20666–67316整理課件XP方案療效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32%0.020PFS5.6m5.0m<0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究顯示：含卡培他濱方案PFS/OS非劣于含5-FU方案，且可顯著改善RR。*:PP人群AnnalsofOncology2021;20666–673**ORR=46%ORR=32%P=0.02客觀緩解率17整理課件兩方案3/4級不良反響

發(fā)生率相當耐受性良好AnnalsofOncology2021;20666–67318整理課件REAL-2奠定EOX為三藥聯(lián)合的優(yōu)選方案隨機分組E表阿霉素C順鉑X卡培他濱E表阿霉素O奧沙利鉑X卡培他濱E表阿霉素C順鉑F氟尿嘧啶E表阿霉素O奧沙利鉑F氟尿嘧啶PS=0-218--83歲晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌主要研究目的:總生存期晚期胃癌一線治療Ⅲ期臨床試驗n=263n=250n=244n=245NEnglJMed2021;358:36-46EOX組的總生存顯著高于其他組REAL-2研究結(jié)果顯示：EOX總生存期最長，為11.2個月，因而NCCN/ESMO將ECF及其改進方案(ECX，EOX，EOF)作為一類推薦ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*:ITT人群NEnglJMed2021;358:36-46**20整理課件卡培他濱為根底的聯(lián)合方案耐受性良好白細胞減少口腔粘膜炎腹瀉粒缺發(fā)熱貧血惡心嘔吐外周神經(jīng)毒性***:P<0.05**:P<0.01**********NEnglJMed2021;358:36-4621整理課件卡培他濱是目前被證實優(yōu)效于5-FU的氟尿嘧啶藥物

OkinesAF,etal.AnnOncol.

2021.卡培他濱更好

風(fēng)險比5-FU更好PS0-1PS2Age<60Age≥60局部進展期組轉(zhuǎn)移組總體療效0.500.600.700.800.901.001.101.201.301.400.40接受卡培他濱為根底化療方案的胃癌患者，OS優(yōu)于接受5-FU為根底化療方案者，總體死亡風(fēng)險下降13％各類患者接受卡培他濱為根底的方案較5-FU為根底的方案均具有生存優(yōu)勢一項基于ML17032和Real2研究的Meta分析

卡培他濱可替換靜脈輸注5FU**:除非明確標示外22整理課件結(jié)論卡培他濱輔助化療是胃癌治療新標準卡培他濱可代替5-FU卡培他濱治療更平安艾濱?與希羅達具有生物等效性23整理課件內(nèi)容提要卡培他濱作用機制卡培他濱用于治療胃癌卡培他濱用于治療腸癌24整理課件卡培他濱/5-Fu是晚期腸癌聯(lián)合化療的根底卡培他濱/5-Fu伊利替康靶向藥物奧沙利鉑CAPEOX/FOLFOX±靶向藥物卡培他濱/5-Fu/Lv±靶向藥物FOLFIRI±靶向藥物FOLFOXIRI25整理課件初始為兩組開放性研究

(n=1000)貝伐單抗的III期試驗結(jié)果提示治療有效后，試驗方案被修訂為2x2撫慰劑對照設(shè)計(n=1400)招募患者

2003年6月–2004年5月CAPEOX+安慰劑n=350FOLFOX4+安慰劑

n=351CAPEOX+貝伐單抗n=350FOLFOX4+貝伐單抗n=349CAPEOX

n=317FOLFOX4n=317招募患者

2004年2月–2005年2月CassidyJ,ClarkeS,D?′az-RubioE,etal.RandomizedPhaseⅢStudyofCapecitabinePlusOxaliplatinComparedWithFluorouracil/FolinicAcidPlusOxaliplatinAsFirst-LineTherapyforMetastaticColorectalCancer[J].JournalofClinicalOncology,2021,12(26):2006-12.治療時間至少持續(xù)48周或直至疾病進展主要研究終點：PFS次要研究終點：OS，ORRNO16966研究：CAPEOX作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療療效確切，不良反響更少26整理課件NO16966研究：CAPEOX方案總體療效與FOLFOX相當，不良反響更少。CassidyJ,ClarkeS,D?′az-RubioE,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatincomparedwithfluorouracil/folinicacidplusoxaliplatinasfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer.JClinOncol.2021:26(12):2006-2021.CassidyJ,ClarkeS,D?′az-RubioE,etal.XELOXvsFOLFOX-4asfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer:NO16966updatedresult.BritishJournalofCancer(2021)105,58-64OSCAPEOX組FOLFOX組所有人群：±安慰劑/±貝伐19.819.5+貝伐組21.621.0±安慰劑組19.018.9單純化療組18.817.7HR=0.95CAPEOX方案3/4級粒細胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于5-FU/LV27整理課件ML16987研究：CAPEOX作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療生活質(zhì)量更好ML16987研究是一項Ⅲ期、前瞻性、隨機、多中心、開放標簽試驗研究，納入306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機分成CAPEOX組和FOLFOX組CAPEOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問卷FOLFOX組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問卷治療持續(xù)24周〔CAPEOX8周期，F(xiàn)OLFOX12周期〕或直至疾病進展Conroyetal,Quality-of-lifefindingsfromarandomisedphase-IIIstudyofXELOXvsFOLFOX-6inmetastaticcolorectalcancer;BritishJournalofCancer(2021)102,59–67p<0.001P=0.009化療方便性P=0.003化療滿意度“ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire〞oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ)28整理課件不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標：延長生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進展保證生活質(zhì)量治療模式的選擇化療方案的選擇+生存時間與生活質(zhì)量的雙重獲益29整理課件什么樣的治療模式能讓不可切除mCRC患者更長生存獲益？持續(xù)化療：continuoustreatment標準化療持續(xù)治療至疾病進展或毒性不可耐受間歇治療：intermittenttreatment在標準的高強度化療中間完全停止化療(無化療間期，CFI)維持治療：maintenancetreatment在標準的高強度治療中間停用某些毒性明顯的藥物而采用低強度、低毒性的藥物持續(xù)化療30整理課件LiYH,LuoHY,WangFH,etal.PhaseⅡstudyofcapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)asfirst-linetreatmentandfollowedbymaintenanceofcapecitabineinpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].JournalofCancerResearchandClinicalOncology,2021,4(136):503-10.主要終點:PFS、DDC次要終點:RR，OS，耐受性國內(nèi)同類研究證實CAPEOX續(xù)貫卡培他濱患者更多生存獲益31整理課件CAPEOX序貫卡培他濱單藥治療，患者持續(xù)獲益且生活質(zhì)量不受影響XeQuali研究：經(jīng)CAPEOX方案治療獲SD及以上療效的晚期結(jié)直腸癌患者，序貫卡培他濱單藥治療，患者PFS和OS進一步延長。且生活質(zhì)量不受治療時間延長而降低。WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-co