中藥藥劑學(xué)-藥物制劑新技術(shù)課件

藥物制劑新技術(shù)藥物劑型變革第一代：是簡(jiǎn)單加工供口服與外用的膏丹丸散劑型第二代:片劑、膠囊與氣霧劑、注射劑、透皮制劑：藥效監(jiān)測(cè)第三代：緩、控釋制劑：血藥濃度檢測(cè)第四代：靶向制劑：靶向做為檢測(cè)指標(biāo)第五代：反映時(shí)辰生物技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖給藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動(dòng)調(diào)節(jié)釋放藥物量的自調(diào)試給藥系統(tǒng)。新輔料劑型新技術(shù)前處理新技術(shù)制劑新技術(shù)粉碎技術(shù)提取濃縮技術(shù)分離精制技術(shù)干燥技術(shù)粉碎技術(shù)破壁粉碎技術(shù)超微粉碎技術(shù)納米粉碎技術(shù)氣流粉碎技術(shù)提取濃縮技術(shù)超聲提取技術(shù)高效蒸發(fā)、蒸餾技術(shù)半連續(xù)逆流提取技術(shù)動(dòng)態(tài)循環(huán)階段連續(xù)逆流提取技術(shù)超臨界萃取技術(shù)薄膜濃縮技術(shù)、多效蒸發(fā)技術(shù)分離精制技術(shù)吸附澄清技術(shù)真空蒸餾、分子蒸餾等分離技術(shù)；高效吸附技術(shù)，如大孔樹(shù)脂吸附技術(shù)，制備色譜等分離技術(shù)；膜分離技術(shù)；干燥技術(shù)冷凍干燥技術(shù)噴霧干燥技術(shù)紅外線干燥技術(shù)微波干燥技術(shù)制劑新技術(shù)造粒技術(shù)乳化技術(shù)包衣技術(shù)包合技術(shù)固體分散技術(shù)微囊化技術(shù)制劑新技術(shù)……第一節(jié)環(huán)糊精包合技術(shù)（一）環(huán)糊精包合技術(shù)的含義包合技術(shù)是指一種分子被包嵌于另一種分子的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。主分子(也稱包合材料)具有較大的孔穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)。包合后的包合物可以顯著地改善被包合藥物的溶解度、穩(wěn)定性等諸多理化性質(zhì)。一、概述（二）環(huán)糊精包合物的特點(diǎn)1、增加藥物的穩(wěn)定性：防止其氧化、水解，減少揮發(fā)。2、增加藥物的溶解度：橙皮苷、薄荷油、桉葉油3、液體藥物粉末化：便于加工成型。4、減少刺激性，降低毒副作用，掩蓋不適氣味5、調(diào)節(jié)釋藥速度，與微型包囊類似，釋藥緩慢，副反應(yīng)低；6、提高藥物的生物利用度。為超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀，分散效果好，易于吸收二、環(huán)糊精的性質(zhì)孔隙徑為0.6-1nm（一）β-環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分子膠囊立體圖空筒口呈親水性空筒內(nèi)呈疏水性β-環(huán)糊精的性質(zhì)非還原性的白色結(jié)晶粉末，對(duì)酸不穩(wěn)定，對(duì)堿、熱和機(jī)械作用較穩(wěn)定。能與多種無(wú)機(jī)、有機(jī)化合物形成結(jié)晶性包合物。安全性：環(huán)糊精為碳水化合物，能被人體吸收、利用，進(jìn)入機(jī)體后斷鏈開(kāi)環(huán)，形成直鏈低聚糖，參予代謝，無(wú)積蓄作用，無(wú)毒。β-CD是已知效果最好的包合材料之一,在三種類型中應(yīng)用最為廣泛,而且已得到美國(guó)FDA的認(rèn)可。β-CD在水中的溶解度最小，最易從水中析出結(jié)晶，其溶解性隨水溫的升高而增大。若水中含20%乙醇，常溫下溶解度可增至5.5%。包合對(duì)藥物的要求應(yīng)符合下列條件之一：藥物分子的原子數(shù)大于5，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5，分子量在100～400之間，水中溶解度小于10g／L，熔點(diǎn)低于250℃。非極性脂溶性藥物易被包合。非解離型藥物比解離型更易包合。包合的關(guān)鍵包合物的形成與穩(wěn)定，主要取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者的極性：客分子必須和主分子的空穴形狀和大小相適應(yīng)。包合物的穩(wěn)定性取決于主客分子間的范德華力。常用的包合材料還有：膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等。環(huán)糊精衍生物親水性β-CD衍生物甲基β-CD、羥丙基β-CD、糖基β-CD都易溶于水，能包合多種藥物，使溶解度增加，毒性和刺激性下降。疏水性β-CD衍生物乙基化β-CD，可降低藥物溶解度，用作水溶性藥物的緩釋載體。三、環(huán)糊精包合物的制備飽和水溶液法研磨法超聲波法冷凍干燥法噴霧干燥法

按飽和水溶液法包合，然后噴霧干燥

研磨法藥物冷凍干燥法

包合材料包合材料

加水成糊狀包合材料飽和水溶液

加入藥物飽和水溶液加入藥物

研磨包合加入藥物攪拌包合

干燥攪拌包合冷凍干燥

洗滌洗滌

干燥干燥

噴霧干燥法冷凍干燥法研磨法藥物飽和水溶液法飽和水溶液法飽和水溶液法（1）配制CD飽和溶液（CD的濃度約為4%-8%），加熱使溶解，放冷。（2）加入藥物攪拌，迅速均勻分散

可溶性藥物：直接加入水難溶性藥物：先溶于少量有機(jī)溶劑，再加入（3）包合攪拌混合一定時(shí)間，或者采用超聲波處理（4）冷藏與過(guò)濾4-10℃冷藏12-24小時(shí)（5）干燥40-60℃，研細(xì)。

飽和水溶液法（1）包合過(guò)程中影響包合率的主要因素包括投料比、包合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式等。（2）包合藥物客分子為油，投料比一般認(rèn)為油：β-CD=1：6時(shí)包合效果比較理想。難溶性藥物可加少量丙酮或異丙醇等有機(jī)溶劑溶解。在水中溶解度大的藥物加入某些有機(jī)溶劑，以促使包合物析出。飽和水溶液法（3）包合時(shí)混合時(shí)間1～3小時(shí)。（4）包合溫度一般定在30℃～60℃較適宜。一般認(rèn)為增加包合溫度可提高包合率，但包合溫度過(guò)高也會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性，并會(huì)使揮發(fā)油的揮發(fā)速度加快。（5）包合設(shè)備（6）包合工藝的優(yōu)化評(píng)價(jià)指標(biāo)：藥物利用率（藥物包合率）、包合物收得率、包合物含藥率舉例：冰片-β-環(huán)糊精包合物·研磨法研磨法實(shí)驗(yàn)室操作：設(shè)備：研缽影響因素：β-環(huán)糊精倍量（2～5倍）溶劑倍量研磨時(shí)間（min）常用比例：揮發(fā)油:β-環(huán)糊精:水=1:4:8，研磨1～3小時(shí)。研磨法大生產(chǎn)：設(shè)備：膠體磨15～45分鐘飽和水溶液法包封率高（80%）操作簡(jiǎn)單時(shí)間長(zhǎng)（效率低，揮發(fā)油揮發(fā)）產(chǎn)量低浪費(fèi)-揮發(fā)油在水中有一定溶解度研磨法產(chǎn)量高包封率低冷凍干燥法：適用于干燥過(guò)程中易分解、變質(zhì)，所得包合物溶于水，在水中不易析出結(jié)晶的藥物包合噴霧干燥法：適用于遇熱性質(zhì)穩(wěn)定、所得包合物溶于水的藥物。超聲波法冷凍四、質(zhì)量評(píng)定

——包合物表征手段薄層掃描法觀察色譜展開(kāi)后有無(wú)斑點(diǎn)、斑點(diǎn)數(shù)和Rf值來(lái)檢驗(yàn)是否形成了包合物。

《復(fù)方靈芝顆粒中白術(shù)揮發(fā)油-β-環(huán)糊精包合物的制備與表征》1.白術(shù)油2.白術(shù)油-β-CD包合物提取液3.白術(shù)油-β-CD包合物乙醚洗脫液四、β-環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評(píng)定

——包合物表征手段熱分析法差示熱分析法（DTA）DifferentialThermalAnalysis在程序控溫條件下，測(cè)量物質(zhì)與參比物的溫度差與溫度的關(guān)系的方法。參比物：熱中性體，基準(zhǔn)物。在測(cè)量溫度范圍內(nèi)不發(fā)生任何熱效應(yīng)的物質(zhì)。1450℃以上煅燒2－3小時(shí)的氧化鋁粉。差熱曲線：縱軸表示溫度差（△T），橫軸表示溫度（T）或時(shí)間（t）。

·四、β-環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評(píng)定

——包合物表征手段熱分析法差示掃描量熱法（DSC）

differentialscarnningcalorimetry,DSC在程序控溫條件下，測(cè)量輸入到物質(zhì)與參比物的功率差與溫度的關(guān)系的方法。差示掃描量熱曲線：縱軸——熱流率（dH/dt），橫軸——溫度（T）或時(shí)間（t）。DSC主要用于定量測(cè)量各種熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)參數(shù)（熱焓、比熱、熵）。

·四、質(zhì)量評(píng)定

——包合物表征手段X射線衍射法原理：晶體物質(zhì)在相同角度處有不同晶面間距，從而在用X射線衍射時(shí)顯示不同的衍射峰例:《燈盞花素β-環(huán)糊精包合物的制備工藝研究》儀器：D/max-rC型陽(yáng)極轉(zhuǎn)靶X射線衍射儀四、β-環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評(píng)定

——包合物表征手段顯微鏡法

《尼群地平-β-環(huán)糊精包合物的制備與分析》四、β-環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評(píng)定

——包合物表征手段熒光光譜法比較藥物與包合物的熒光光譜曲線與吸收峰的位置、高度，判別是否形成了包合物

《吡羅昔康與β-環(huán)糊精的包合作用研究》PX水溶液本身能夠發(fā)熒光,激發(fā)波長(zhǎng)327nm,發(fā)射波長(zhǎng)460nm。分別加入β-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD水溶液時(shí),PX的熒光出現(xiàn)不同程度的增強(qiáng),且熒光發(fā)射波長(zhǎng)有不同程度的紫移或紅移。加入β-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD后熒光發(fā)射波長(zhǎng)依次變?yōu)?40nm、443nm和467nm,說(shuō)明PX與CD形成了包合物,其中以SBE-β-CD對(duì)熒光的增強(qiáng)最為明顯。紅外光譜法核磁共振譜法圓二色譜法第二節(jié)固體分散技術(shù)一、概述(一）固體分散體的含義固體分散體是指藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物。通常是一種藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)分散在另一種水溶性材料中呈固體分散體，或分散在難溶性、腸溶性材料中呈分散體。作為制劑的中間體，需進(jìn)一步制成其他劑型。（二）固體分散體的特點(diǎn)可利用不同性質(zhì)的載體達(dá)到速效、緩釋、控釋的目的速釋型：難溶性藥物以親水性載體制備，可大大改善難溶性藥物的溶出與吸收，從而提高生物利用度；緩釋型：藥物以難溶性載體材料制成固體分散體;腸溶型：腸溶型載體材料制備?？稍黾铀幬锏幕瘜W(xué)穩(wěn)定性可使液體藥物固體化，有利于液體藥物的廣泛應(yīng)用儲(chǔ)存過(guò)程中老化，溶出速度變慢。（三）固體分散體的類型（一）按釋藥性能分類1.速釋型固體分散體2.緩釋、控釋型固體分散體3.腸溶性固體分散體（二）按分散狀態(tài)分類1.低共熔混合物（eutecticmixture):

藥物與載體按適當(dāng)比例混合，在較低溫度下熔融，驟冷固化形成固體分散體。藥物僅以微晶狀態(tài)分散于載體中，為物理混合。2.固態(tài)溶液(solidsolution)：藥物溶解于熔融的載體中，呈分子狀態(tài)分散，成為勻相體系。二、固體分散體的類型（二）按分散狀態(tài)分類3.玻璃溶液(glasssolution)或玻璃混懸液（glasssuspensions)：藥物溶于熔融的透明狀的無(wú)定形載體中，驟然冷卻，得到質(zhì)脆透明狀態(tài)的固體溶液。4.共沉淀物(coprecipitates):亦稱共蒸發(fā)物，是由藥物與載體材料以適當(dāng)比例混合形成的非結(jié)晶性無(wú)定形物。常用載體為PVP等多羥基化合物。二、固體分散體的常用載體及特性載體的作用使藥物高度分散，阻止其因較大的靜電引力及分子間力而聚集粗化；使藥物有良好的可濕性，有利于溶解和吸收，有助于起速效、高效作用。藥物采用疏水載體材料，制成的固體分散體具有緩釋作用。常用載體水溶性載體：高分子聚合物（PEG、PVP）表面活性劑有機(jī)酸（琥珀酸）糖類與醇類（如山梨醇、蔗糖）硬脂酸鈉、甘油明膠等。聚乙二醇：PEG4000、6000溶于水及有機(jī)溶劑，能使藥物以分子狀態(tài)分散；聚維酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有機(jī)溶劑，對(duì)藥物有抑晶性，易吸潮析出藥物結(jié)晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有機(jī)溶劑，對(duì)藥物具有抑晶性，毒性小，可靜脈注射。

枸櫞酸；酒石酸；琥珀酸；膽酸；脫氧膽酸溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，不適宜酸敏感藥物。常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。水溶性強(qiáng)，毒性小。常用載體水難溶性載體：纖維素類（如EC）聚丙烯酸樹(shù)脂類脂質(zhì)類（膽固醇、β-谷甾醇）腸溶性載體：纖維素類（CAP、HPMCP、羧甲基乙基纖維素、CMEC）聚丙烯酸樹(shù)脂類：Ⅱ、Ⅲ號(hào)`1（一）熔融法物料的選擇與處理對(duì)熱穩(wěn)定的藥物和載體，一般多選用熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，如PEG類、Poloxamer、枸櫞酸、糖類等操作關(guān)鍵高溫迅速冷卻：達(dá)到高的過(guò)包合狀態(tài)，使藥物不易結(jié)晶，而呈高度分散三、固體分散體的制備方法（二）溶劑法物料選擇對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)藥物，選用能溶于水、有機(jī)溶劑及熔點(diǎn)高、對(duì)熱不穩(wěn)定的載體，如PVP、半乳糖、甘露醇、膽酸.常用有機(jī)溶劑有氯仿、無(wú)水乙醇、丙酮。注意事項(xiàng)可能導(dǎo)致有機(jī)溶劑殘留及有機(jī)溶劑引起藥物重結(jié)晶而降低分散度。

（三）溶劑-熔融法適用范圍劑量小于50mg的固體藥物液態(tài)藥物：如魚(yú)肝油、維生素A、D、E等常用材料：PEG、糖類、有機(jī)酸注意事項(xiàng)藥物溶液在固體分散體中所占的量一般不超過(guò)10%（W/W），否則難以形成脆而碎的固體藥物溶液與熔融載體材料混合時(shí)，必須攪拌均勻，防止固相析出（四）其他方法溶劑-噴霧（冷凍）干燥法研磨法雙螺旋擠壓法五、固體分散體的質(zhì)量評(píng)定物相鑒別藥物在固體分散體所處狀態(tài)主要為分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶態(tài)高度分散狀態(tài)，常用的物相鑒定方法有：X射線衍射法、紅外光譜法、熱分析法(DTA、DSC)、核磁共振譜法等。溶出速率考察穩(wěn)定性第三節(jié)微型與微球的制備技術(shù)一、概述（一）微囊與微球的含義微囊，系指利用高分子材料，將固體或液體藥物包裹而成的微小膠囊。也稱微囊。制備微型包囊的過(guò)程稱為微型包囊工藝，簡(jiǎn)稱微囊化。微球，藥物分散或被吸附在高分子材料中形成的骨架型微小球形或類球形實(shí)體。（二）微囊與微球的特點(diǎn)掩蓋藥物不良?xì)馕都翱谖短岣咚幬锓€(wěn)定性防止藥物在胃內(nèi)失活或者降低在胃腸道中的刺激性可使液體藥物制成固體制劑減少?gòu)?fù)方配伍禁忌(分別包囊)可緩釋或控釋藥物使藥物具有靶向性可將活細(xì)胞或活性生物材料包裹，從而使其具有很好的生物相容性與穩(wěn)定性。缺點(diǎn)是尚缺乏適合所有藥物的包囊方法。二、微囊與微球制劑的輔料（一）囊心物與微球內(nèi)容物藥物（固體、液體）附加劑：穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑和促進(jìn)劑等。（二）囊材與載體材料天然高分子：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等。半合成高分子：羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，酸醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素、羥丙甲纖維素等。合成高分子材料：無(wú)毒，成模性好，化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射和植入。聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯等。囊材一般要求①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無(wú)毒、無(wú)刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定；⑤有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、穿透性、親水性、溶解性、降解性等特性。

明膠水解方法不同型號(hào)等電點(diǎn)10g/L溶液25oC時(shí)PH值酸法明膠A型7.0-9.03.8-6.0堿法明膠B型4.7-5.05.0-7.4用做囊材的濃度為2%~10%三、微囊的制備物理化學(xué)法(相分離法)：凝聚法(單凝聚法、復(fù)凝聚法)、溶劑-非溶劑法、改變溫度法、液中干燥法化學(xué)法：界面縮聚法、輻射交聯(lián)法物理機(jī)械法：噴霧干燥法、空氣懸浮法（一）相分離——

凝聚法介質(zhì)為水，適用于水不溶性固體或液體藥物微囊化。有單凝聚法與復(fù)凝聚法之分。影響高分子囊材膠凝的主要因素是濃度、溫度和電解質(zhì)。濃度增加促進(jìn)膠凝溫度升高不利于膠凝濃度越高可凝膠的溫度上限越高（1）單凝聚法simplecoacervation單凝聚法系將藥物分散于囊材的水溶液中，以電解質(zhì)或強(qiáng)親水性非電解質(zhì)為凝聚劑，使囊材凝聚包封于藥物表面而形成微囊。常用的囊材為：明膠、CAP、MC、PVA等。所用的凝聚劑，強(qiáng)親水性非電解質(zhì)如乙醇，丙酮等；強(qiáng)親水性電解質(zhì)如Na2SO4、（NH4）2SO4等。基本原理固體(或液體)藥物(囊心物)3%～5%明膠溶液

(囊材)混懸液(或乳濁液)10%醋酸溶液調(diào)pH3.5～3.860%硫酸鈉溶液50℃凝聚囊稀釋液沉降囊37%甲醛溶液20%氫氧化鈉調(diào)pH8～915℃以下固化囊水洗至無(wú)甲醛微囊制劑單凝聚法工藝流程（以明膠為囊材）硫酸鈉溶液，濃度為成囊體系中硫酸鈉的百分濃度再加1.5%，用量為成囊體系的3倍多，液溫為15℃凝聚囊的固化凝聚囊的固化視囊材性質(zhì)而定。以CAP為囊材:強(qiáng)酸性介質(zhì)中進(jìn)行固化。以明膠為囊材:可加入甲醛進(jìn)行胺縮醛反應(yīng)，使明膠分子互相交聯(lián)而固化。其他固化劑：戊二醛不同囊形影響成囊的因素凝聚劑的種類和PH值：電解質(zhì)凝聚劑強(qiáng)弱次序?yàn)殍蹤此?gt;酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物。藥物吸附明膠的量：藥物吸附帶正電荷的明膠使其電勢(shì)增大到一定程度才能包裹成囊。增塑劑的影響：為使微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，常加入增塑劑。如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。（2）復(fù)凝聚法complexcoacervation復(fù)凝聚法系指利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊材，將囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定條件下，相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡(jiǎn)便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。

復(fù)凝聚法成囊的機(jī)理例如明膠-阿拉伯膠作囊材為例：阿拉伯膠在水溶液中有-COO-，僅具負(fù)電荷。明膠是在等電點(diǎn)以下時(shí)帶正電荷。

明膠與阿拉伯膠溶液混合后，調(diào)pH4～4.5，明膠正電荷達(dá)最高量，與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠結(jié)合成為不溶性復(fù)合物，凝聚成微囊。其他囊材桃膠、果膠、海藻酸鹽、CAP和CMC等多聚糖化合物同阿拉伯膠一樣都含有-C00-、-COOH,是帶有負(fù)電荷的高分子材料，均能分別與明膠復(fù)凝聚，故在復(fù)凝聚法制備微囊時(shí)也可用作復(fù)合囊材復(fù)凝聚法工藝流程固體(或液體)藥物(囊心物)2.5%～5%明膠溶液2.5%～5%阿拉伯膠溶液

(囊材)混懸液(或乳濁液)5%醋酸溶液50℃-55℃凝聚囊稀釋液（30℃～40℃的水，用量為成囊體系1～3倍)沉降囊37%甲醛溶液20%氫氧化鈉調(diào)pH8～910℃以下固化囊水洗至無(wú)甲醛微囊制劑凝聚條件（二）溶劑-非溶劑法即在某種囊材的溶液中，加入一種對(duì)該囊材不可溶的液體（非溶劑），引起相分離而將藥物包成微囊。本法所用囊心物可以是水溶性、親水性的固體或液體藥物，但必須對(duì)溶劑與非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。例：維生素C微囊乙基纖維素20g溶于二甲苯400ml和乙醇80ml的混合溶劑中，將維生素C細(xì)粉5g混懸于溶劑中，攪拌，緩緩滴入正己烷，至沉淀完全為止（約50ml），硬化，干燥，即得物理機(jī)械法噴霧干燥法空氣懸浮法化學(xué)法界面縮聚法輻射交聯(lián)法微囊中藥物的釋放四、微球的制備明膠微球乳化交聯(lián)法：將藥物溶解或分散在囊材的水溶液中，與含乳化劑的油混合，攪拌乳化，加入化學(xué)交聯(lián)劑甲醛或戊二醛，可得粉末狀微球。兩步法：用藥物溶液浸泡空白微球后干燥即得。白蛋白微球液中干燥法噴霧干燥法淀粉微球聚酯類微球磁性微球五、微囊、微球的質(zhì)量評(píng)價(jià)1、形態(tài)、粒徑與粒徑分布大小—帶目鏡測(cè)微儀的光學(xué)顯微鏡粒度分布—庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器2、藥物含量測(cè)定消解法、溶解法、研磨提取法：使主藥最大限度溶出而不溶解囊材3、藥物的載藥量與包封率4、藥物的釋放速度5、有機(jī)溶劑殘留量第四節(jié)納米乳與亞微乳的制備技術(shù)中藥制劑學(xué)教研室劉莉一、概述（一）納米乳1.納米乳的含義：粒徑為10～100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，其乳滴多為球形，大小比較均勻自乳化藥物傳遞系統(tǒng)：可在胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫度適宜(通常指體溫37℃)及溫和攪拌的條件下,自發(fā)乳化形成納米乳長(zhǎng)循環(huán)納米乳：通過(guò)表面修飾改變微粒的表面性質(zhì)，以達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)效果。2.納米乳的特點(diǎn)提高難溶性藥物溶解度，提高生物利用度可根據(jù)需要達(dá)到緩釋或靶向的目的，毒性小，安全性高。穩(wěn)定性好，易于制備和保存3.納米乳的結(jié)構(gòu)類型（二）亞微乳1、亞微乳的含義粒徑在100～1000nm之間的乳劑。2、亞微乳的特點(diǎn)提高藥物穩(wěn)定性增加難溶性藥物溶解度使藥物具有靶向性降低毒副作用和刺激性提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收率等。納米乳、亞微乳與普通乳的比較

乳滴形狀和大小分散性質(zhì)組成熱力學(xué)穩(wěn)定性普通乳球形，大小不均勻，粒徑大于100nm不透明的液體，黏度遠(yuǎn)大于水乳化劑用量多低于10%，一般無(wú)需加助乳化劑不穩(wěn)定，不可熱壓滅菌，離心后分層納米乳球形，大小均勻，粒徑10-100nm各向同性、低黏度、透明或半透明的液體乳化劑用量大，約為5%～30%，一般需加助乳化劑穩(wěn)定，可熱壓滅菌，離心后不分層亞微乳粒徑100-1000nm不透明，呈渾濁或乳狀由油相、水相、乳化劑和穩(wěn)定劑組成可熱壓滅菌，但加熱時(shí)間太長(zhǎng)或數(shù)次加熱，會(huì)分層。二、常用的輔料能在大范圍內(nèi)形成納米乳和亞微乳藥物載體無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)不良藥理作用及具有生物相容性對(duì)主藥有較大的增溶性不影響主藥的藥效和穩(wěn)定性（一）油相中鏈甘油三酯和長(zhǎng)鏈甘油三酯合用（二）乳化劑天然乳化劑：阿拉伯膠、西黃芪膠、明膠、白蛋白、酪蛋白、磷脂及膽固醇等。合成乳化劑：脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚丙烯共聚物類等靜注：卵磷脂和poloxamer-188(三）助乳化劑提高膜的牢固性和柔順性增大乳化劑的溶解度調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值低級(jí)醇（正丁醇、乙醇、丙二醇、甘油）、有機(jī)胺、單雙烷基酸甘油酯等（四）穩(wěn)定劑增大膜的強(qiáng)度，增大藥物的溶解度，增加穩(wěn)定性油酸、油酸鈉、膽酸、脫氧膽酸及其鈉鹽。三、納米乳與亞微乳的制備（一）納米乳的制備1.納米乳處方篩選：HLB值法HLB4-7水包油型HLB8-18油包水型確定水，油，乳化劑和助乳化劑四個(gè)組分，繪制納米乳三元相圖。2.制備方法把有機(jī)溶劑、水、乳化劑混合均勻，再加醇把有機(jī)溶劑、醇、乳化劑混合均勻，再加水（二）亞微乳的制備靜脈用亞微乳粒徑與附加劑的選擇藥物或其他成分易于氧化，各步應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行。油相乳化水相初乳兩步高壓乳勻滅菌亞微乳四、納米乳和亞微乳的質(zhì)量評(píng)價(jià)乳滴粒徑及其分布電鏡法、激光衍射測(cè)定法、光子相關(guān)光譜法等藥物含量：溶劑提取法穩(wěn)定性第五節(jié)納米粒的

制備技術(shù)中藥制劑學(xué)教研室劉莉一、概述（一）納米粒的含義是以高分子材料為載體，將藥物溶解、吸附或包裹于材料中，制成的固態(tài)膠體載藥微粒,一般粒徑多在10-100nm。固體脂質(zhì)納米粒高熔點(diǎn)脂質(zhì)材料為載體。（二）納米粒的特點(diǎn)可緩釋藥物，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間可達(dá)到靶向給藥的目的可提高藥物的生物利用度，減少給藥劑量，減輕或者避免毒副作用。保護(hù)藥物，提高藥物的穩(wěn)定性二、納米粒的制備乳化聚合法天然高分子凝聚法液中干燥法自動(dòng)乳化法三、固體脂質(zhì)納米粒的制備載體材料采用生物相容的高熔點(diǎn)脂質(zhì)。如飽和脂肪酸的甘油酯乳化劑可用多種磷脂及合成乳化劑等。制備方法熔融-勻化法冷卻-勻化法納米乳法四、納米粒的質(zhì)量評(píng)價(jià)1、形態(tài)、粒徑及其分布2、再分散性3、包封率與滲漏率4、突釋效應(yīng)5、有機(jī)溶劑殘留量思考題納米乳、亞微乳、納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體應(yīng)用于皮膚給藥的研究進(jìn)展。比較優(yōu)缺點(diǎn)列出參考文獻(xiàn)每人查閱四篇關(guān)于環(huán)糊精包合物（cyclodextrininclusioncompouds）、納米乳(nanoemulsion)、亞微乳(submicroemulsion)、納米粒(nanoparticles)的外用給藥的英文文獻(xiàn)。2009-9-5100第六節(jié)脂質(zhì)體的制備技術(shù)中藥制劑學(xué)教研室劉莉2009-9-5101一、概述（一）脂質(zhì)體的含義脂質(zhì)體(liposome)系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型小囊?？梢园庵苄曰蛩苄运幬铩Ｖ|(zhì)體是一種人工膜。在水中磷脂分子親水頭部插入水中，疏水尾部伸向空氣，攪動(dòng)后形成雙層脂分子的球形脂質(zhì)體。類脂質(zhì)雙分子層厚度約4nm。2009-9-5102

1965年，英國(guó)學(xué)者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進(jìn)行電鏡觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體。1971年，英國(guó)萊門(mén)等人開(kāi)始將脂質(zhì)體用于藥物載體，由于其組成和結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，脂質(zhì)體用作藥物的載體使藥劑學(xué)的研究領(lǐng)域進(jìn)入靶向給藥的新天地，同時(shí)也更新了給藥途徑。

2009-9-5103細(xì)胞膜及其表面結(jié)構(gòu)2009-9-5104

經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，脂質(zhì)體已廣泛應(yīng)用于細(xì)胞生物學(xué)、基因工程、臨床醫(yī)學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域。如今，脂質(zhì)體技術(shù)已成為當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域內(nèi)的高新技術(shù)之一，國(guó)內(nèi)已廣泛應(yīng)用于基因重組技術(shù)、藥物運(yùn)載系統(tǒng)、藥劑改革及靶向性藥物等方面的研究。

2009-9-5105（二）脂質(zhì)體的特點(diǎn)特點(diǎn)靶向性和淋巴定向性能提高療效，減少劑量，降低毒性細(xì)胞親和性與組織相容性長(zhǎng)效作用降低藥物毒性降低抗腫瘤藥物對(duì)心、腎和對(duì)正常細(xì)胞的毒性提高藥物的穩(wěn)定性2009-9-5106（三）脂質(zhì)體的組成、結(jié)構(gòu)磷脂2009-9-5107基本結(jié)構(gòu)膽固醇提高脂雙層的力學(xué)穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)脂雙層流動(dòng)性，降低水溶性物質(zhì)的通透性2009-9-51082009-9-5109雙分子層膜示意圖親水基團(tuán)親油基團(tuán)類脂質(zhì)雙分子層水溶性藥物脂溶性藥物2009-9-5110（四）脂質(zhì)體的分類1.按脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)和粒徑分類（1）單室脂質(zhì)體水溶性藥物的溶液只被一層類脂質(zhì)雙分子層所包封；脂溶性藥物則分散于雙分子層中。大單室脂質(zhì)體0.1～1μm小單室脂質(zhì)體0.02～0.08μm2009-9-5111單室脂質(zhì)體示意圖親水基團(tuán)親油基團(tuán)類脂質(zhì)雙分子層水溶性藥物脂溶性藥物2009-9-5112（2）多室脂質(zhì)體有多層的類脂質(zhì)雙分子層被含藥物（水溶性藥物）的水膜隔開(kāi)，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于多層雙分子層中。球徑等于或小于5μm。2009-9-5113（3）大多孔脂質(zhì)體單層狀，球徑大約為0.13μm±0.06μm，比單室脂質(zhì)體可多包蔽約10倍的藥物。包封率較高；可作為藥物的載體，有一定靶向性；可用分散法或注入法制得。缺點(diǎn)：膜不夠穩(wěn)定，靶向性比其他類型差些，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，大多孔脂質(zhì)體不應(yīng)算是一種理想的脂質(zhì)體。

2.按脂質(zhì)體性能分類（1）一般脂質(zhì)體（2）特殊性能脂質(zhì)體熱敏脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體多糖被覆脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體3.按脂質(zhì)體荷電性分類中性脂質(zhì)體