超敏反應(yīng)課件

超敏反應(yīng)

Hypersensitivity基本概念超敏反應(yīng)——是指已致敏機體再次接觸相同抗原或半抗原時，發(fā)生的以生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的異常免疫應(yīng)答。超敏反應(yīng)又稱為變態(tài)反應(yīng)或過敏反應(yīng)，引起超敏反應(yīng)的抗原又稱為變應(yīng)原或致敏原。超敏反應(yīng)分型Ⅰ型超敏反應(yīng)速發(fā)型超敏反應(yīng)Ⅱ型超敏反應(yīng)細胞毒型超敏反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)Gell與Coombs分類Ⅰ型—

速發(fā)型（IgE）Ⅱ型—

細胞毒型(IgG，IgM)Ⅲ型—

免疫復(fù)合物型（IgG）Ⅳ型—

遲發(fā)型(TDTH，CTL)RobinCoombs1921--第一節(jié)Ⅰ型超敏反應(yīng)主要特征：由IgE介導(dǎo)，肥大細胞和嗜堿性粒細胞參與；出現(xiàn)快，消退也快；一般不造成組織損傷，只引起功能紊亂；有明顯個體差異和家族史。主要病變：毛細血管擴張，通透性增加；平滑肌收縮，腺體分泌增加。一、參與I型超敏反應(yīng)

的抗原、抗體和細胞（一）致敏原引起Ⅰ型超敏反應(yīng)的抗原種類很多，抗原可通過呼吸道、消化道、皮膚接觸、昆蟲叮咬、注射等各種途徑進入體內(nèi)，誘發(fā)超敏反應(yīng)。天然致敏原多為小分子可溶性蛋白質(zhì)某些藥物或化學(xué)物質(zhì)＋組織蛋白→致敏原臨床常見的致敏原吸入性致敏原花粉、屋塵、霉菌螨塵、動物皮毛屑、植物纖維、化學(xué)物質(zhì)等。食物性致敏原牛奶、魚、蝦、肉、蛋、海產(chǎn)品、防腐劑、香料、藥物等。（二）抗體介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)的抗體為IgE，具有嗜細胞特性。IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層的漿細胞產(chǎn)生。IgE＋肥大細胞或嗜堿性粒細胞→機體致敏（三）IgEFc受體兩類FcεR：FcεRⅠ，高親和力受體。FcεRⅡ，低親和力受體。FcεRⅠ主要表達于肥大細胞和嗜堿性粒細胞膜上，由一條α鏈、一條β鏈和兩條相同的γ鏈組成，α鏈與IgE的FC段結(jié)合，β鏈和γ鏈可轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。FcεRⅡ表達于B細胞、活化的T細胞、單核細胞、血小板等。（四）肥大細胞和嗜堿性粒細胞肥大細胞廣泛分布在皮膚、粘膜下層及小血管周圍的結(jié)締組織中。嗜堿性粒細胞主要存在于血液中肥大細胞和嗜堿性粒細胞的胞漿中含有大量嗜堿性顆粒，顆粒內(nèi)含有多種生物活性介質(zhì)，如組胺、激肽原酶、ECF-A等。細胞被激活后可釋放出顆粒中儲存的介質(zhì)，并合成和釋放LTs、PGD2、PAF等活性介質(zhì)。（五）嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道粘膜組織中。嗜酸性粒細胞可釋放組胺酶和芳基硫酸酯酶，滅活肥大細胞釋放的組胺和LTs，抑制超敏反應(yīng)引起的炎癥。嗜酸性粒細胞還可釋放具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質(zhì)，可殺傷寄生蟲和病原微生物。二、Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生過程可分為致敏階段和發(fā)敏階段。致敏階段：抗原初次進入機體，刺激機體產(chǎn)生IgE，IgE通過Fc段與肥大細胞及嗜堿性粒細胞表面的FcεR結(jié)合。發(fā)敏階段：相同抗原再次進入機體，與肥大細胞及嗜堿性粒細胞表面的IgE結(jié)合，激活肥大細胞及嗜堿性粒細胞釋放生物活性介質(zhì)，引起超敏反應(yīng)的臨床癥狀。APC致敏原ThIL-4RTh2IL-4Th2IL-4B漿細胞IgE肥大細胞致敏(一)致敏階段FcεRI脫顆粒，釋放生物活性介質(zhì)

IgE交聯(lián)FcεRI變應(yīng)原，再次進入超敏反應(yīng)已致敏的肥大細胞(二)發(fā)敏階段肥大細胞釋放顆粒肥大細胞的激活與顆粒釋放生物活性介質(zhì)的作用1.儲存介質(zhì)1)組胺（Histamine）作用于微血管，使微血管擴張、通透性↑→血壓↓、局部組織水腫。使支氣管、胃腸道、子宮平滑肌收縮→哮喘、過敏性腸炎等。作用于呼吸道及消化道的腺細胞→腺體分泌↑。生物活性介質(zhì)的作用2)激肽原酶（Kininogenase）使血漿中激肽原轉(zhuǎn)化成緩激肽，緩激肽使血管通透性↑→血管擴張、局部水腫、血壓↓。使支氣管平滑肌收縮→哮喘、呼吸困難。3)嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF-A）吸引嗜酸性粒細胞至反應(yīng)部位，引起晚期炎癥反應(yīng)。生物活性介質(zhì)的作用2.新合成的介質(zhì)1)白三烯(Leukotrienes,LTs)有LTC4、LTD4和LTE4幾種，引起支氣管平滑肌收縮，是引起支氣管哮喘的主要介質(zhì)。使血管擴張和通透性↑，腺體分泌↑。2)前列腺素D2(ProstaglandinD2,PGD2)使支氣管平滑肌收縮，使血管擴張和通透性↑3)血小板活化因子(PAF)使血小板凝集和活化并釋放胺類物質(zhì)3、早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)早期反應(yīng)再次接觸抗原后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，由肥大細胞、嗜堿性粒細胞釋放的介質(zhì)引起，主要表現(xiàn)為功能紊亂。晚期反應(yīng)再次接觸抗原后幾小時后發(fā)生，由新合成的介質(zhì)、細胞因子、嗜酸性粒細胞引起，主要表現(xiàn)為反應(yīng)部位的炎癥。Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制花粉引起Ⅰ型超敏反應(yīng)的機制花粉PollenⅠ型超敏反應(yīng)的基本過程

肥大細胞FceRTh2APCIL-4BCRIgE粘膜下腺神經(jīng)末梢血小板平滑肌細胞小血管釋放介質(zhì)變應(yīng)原抗原再次進入IgE交聯(lián)肥大細胞脫顆粒致敏肥大細胞臨床癥狀

肥大細胞B抗原初次刺激產(chǎn)生IgE變應(yīng)原

致敏階段效應(yīng)階段Th2BIL-4/IL-13Th

IgETh2

單核細胞

嗜酸性粒細胞

嗜堿性粒細胞DC巨噬細胞花粉寄生蟲產(chǎn)生變應(yīng)原體表屏障初次接觸變應(yīng)原次級淋巴器官局部組織血液循環(huán)

肥大細胞IgE結(jié)合FceRI陽性的肥大細胞漿細胞Th2驅(qū)動的IgE應(yīng)答再次接觸變應(yīng)原APC

肥大細胞脫顆粒環(huán)境炎癥介質(zhì)細胞因子炎癥介質(zhì)白細胞趨化與活化（數(shù)小時內(nèi)）炎癥介質(zhì)對組織細胞的長期作用對組織中靶細胞的速發(fā)效應(yīng)早期反應(yīng)(數(shù)分鐘內(nèi))晚期反應(yīng)(數(shù)小時內(nèi))多次反復(fù)接觸變應(yīng)原慢性過敏性炎癥在數(shù)天或更長時間內(nèi)造成局部組織結(jié)構(gòu)的損傷與功能障礙Ⅰ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制三、I型超敏反應(yīng)引起的常見疾病(一)過敏性休克發(fā)生迅速，反應(yīng)嚴(yán)重，主要癥狀和體征為胸悶氣促、呼吸困難、惡心嘔吐、四肢厥冷，血壓下降等。1.化學(xué)藥物過敏性休克由各種小分子化學(xué)藥物引起，青霉素過敏最常見。2.血清過敏性休克由各種生物制品引起，最常見的是破傷風(fēng)抗毒素、抗蛇毒抗毒素、白喉抗毒素引起的過敏性休克。(二)呼吸道過敏反應(yīng)因吸入花粉、霉菌孢子、動物皮毛屑、老舊房子中的灰塵等或微生物感染而引發(fā)。兒童及青壯年多見，有明顯家族史。常見疾病過敏性鼻炎過敏性哮喘(三)消化道過敏反應(yīng)因進食魚、蝦、蟹、雞蛋、牛奶或服用某些藥物后引起。主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉或口腔及胃腸潰瘍等消化道癥狀。常見疾病過敏性胃腸炎(四)皮膚過敏反應(yīng)因接觸某種致敏原或皮膚受光照刺激、寄生蟲感染等引起。有非常明顯的家族遺傳傾向。常見臨床表現(xiàn)蕁麻疹、濕疹、皮炎等過敏性眼瞼水腫過敏性鼻炎過敏性鼻息肉Nasalpolyps扁桃腺炎Tonsillitis蕁麻疹Urticaria濕疹Eczema哮喘Asthma四、I型超敏反應(yīng)的防治原則(一)查明致敏原，避免接觸。用各種致敏原進行皮試Prausnitz-Kustner試驗“P-K試驗”CarlPrausnitz-Giles1876-1963致敏原的皮膚試驗致敏原的皮膚試驗超敏反應(yīng)的實驗室檢查TotalIgE:CompetitivesolidphaseEIAOrallergenspecificIgEUsingwellscoatedWiththeallergen（二）急性脫敏治療常用于對皮試呈陽性，但必須應(yīng)用抗毒素血清(異種動物血清)的患者進行脫敏。方法用抗毒素小量、多次、短間隔(20-30min/次)注射，最后全量注射。脫敏機理少量、多次注射的抗原使體內(nèi)已被致敏的肥大細胞少量、分批釋放活性介質(zhì)，因此不引起嚴(yán)重的超敏反應(yīng)。（三）慢性脫敏治療常用于對生活環(huán)境中經(jīng)常接觸、難以避免的致敏原進行脫敏。方法用已知的致敏原小量、多次、較長間隔（6-10天/次）皮下注射抗原，療程半年至1年。脫敏機理通過注射方法改變致敏原進入機體的途徑，使機體產(chǎn)生抗該致敏原的特異性IgG類抗體，減少了IgE抗體的產(chǎn)生。IgG類抗體與致敏原結(jié)合，阻斷致敏原與致敏靶細胞上的IgE結(jié)合。（四）藥物治療1.免疫抑制劑激素類藥物：地塞米松、氫化可的松等。激素類藥物可抑制T、B細胞功能，減少抗體的產(chǎn)生?？勾x藥物：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤等。抗代謝藥物通過抑制細胞增殖而抑制免疫功能。2.抑制生物活性介質(zhì)釋放藥物色苷酸二鈉：穩(wěn)定肥大細胞膜，阻止肥大細胞脫顆粒。腎上腺素、異丙腎上腺素：活化腺苷環(huán)化酶，增加cAMP的合成，抑制組胺等釋放。腎上腺素還可解除支氣管平滑肌痙攣，升高血壓，是搶救過敏性休克的必備藥物。氨茶堿、PGE：抑制磷酸二酯酶活性，提高細胞內(nèi)cAMP濃度，抑制生物活性物質(zhì)釋放。3.生物活性介質(zhì)拮抗劑苯海拉明、撲爾敏、非那根等與組胺競爭效應(yīng)細胞上的組胺受體而發(fā)揮抗組胺作用。水楊酸具有拮抗緩激肽的作用。4.改善效應(yīng)器官反應(yīng)性的藥物腎上腺素、麻黃素解除支氣管平滑肌痙攣，減少腺體分泌。葡萄糖酸鈣、維生素C降低毛細血管通透性，減少滲出，緩解痙攣。第二節(jié)Ⅱ型超敏反應(yīng)又稱為細胞毒型或細胞溶解型超敏反應(yīng)特點由IgG、IgM類抗體與細胞表面的抗原結(jié)合，在補體、吞噬細胞和NK細胞作用下，引起靶細胞溶解。一、發(fā)生機制(一)細胞表面抗原1.細胞固有抗原ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗原、修飾改變的自身抗原(理化因素)、異嗜性抗原2.外來抗原或半抗原病毒抗原（流感病毒、EB病毒等）藥物半抗原(青霉素、磺胺、安替比林)等(二)抗體主要是IgM和IgG(三)損傷細胞的機制抗體與細胞膜上的抗原結(jié)合后，可通過三條途徑殺傷靶細胞。經(jīng)典途徑激活補體調(diào)理作用促進Mφ的吞噬ADCC作用殺傷靶細胞Ⅱ型超敏反應(yīng)損傷細胞的機制1.經(jīng)典途徑激活補體IgG或IgM+靶細胞膜抗原→激活補體→形成MAC→靶細胞裂解2.調(diào)理作用促進Mφ的吞噬IgG+靶細胞膜抗原→Fc段與Mφ膜上的FcR結(jié)合→促進Mφ對靶細胞的吞噬C3b的N端與靶細胞結(jié)合，C端與Mφ膜上的C3bR結(jié)合→促進Mφ對靶細胞的吞噬3.ADCC作用殺傷靶細胞IgG+靶細胞膜抗原→Fc段與NK等細胞膜上的FcR結(jié)合→促進NK對靶細胞的殺傷。Ⅱ型超敏反應(yīng)損傷細胞的機制二、Ⅱ型超敏反應(yīng)的常見疾病(一)輸血反應(yīng)ABO血型不符→溶血多次輸血，HLA抗原不同→白細胞和血小板破壞。(二)新生兒溶血癥母親與胎兒Rh血型不符→新生兒溶血癥母親與胎兒ABO血型不符→新生兒溶血癥Rh–再孕Rh+Rh–初孕

胎兒紅細胞致敏母親新生兒溶血

健康新生兒新生兒溶血癥發(fā)生機理Rh+新生兒溶血癥患兒健康新生兒Rh抗體被動免疫胎兒紅細胞進入母體即被破壞（不能誘導(dǎo)母親抗Rh免疫反應(yīng)）新生兒溶血癥的預(yù)防Rh–再孕Rh+Rh–初孕

健康新生兒Rh+(三)血細胞減少癥藥物半抗原＋血細胞/血小板完全抗原抗體血細胞/血小板破壞病毒感染或化學(xué)藥物紅細胞細胞膜結(jié)構(gòu)改變自身抗體激活補體溶血(四)鏈球菌感染后腎小球腎炎鏈球菌感染使腎小球基底膜抗原結(jié)構(gòu)改變，刺激機體產(chǎn)生抗腎小球基底膜的抗體。鏈球菌成分與腎小球基底膜有共同抗原，抗鏈球菌抗體與腎小球基底膜發(fā)生交叉反應(yīng)。(五)肺—腎綜合征(Goodpasture綜合征)(六)甲狀腺機能亢進（Graves?。┘卓夯颊唧w內(nèi)的抗TSH-R抗體(長效甲狀腺刺激素，LATs)模擬TSH的作用，刺激甲狀腺細胞分泌過量的甲狀腺素。第三節(jié)Ⅲ型超敏反應(yīng)又稱為免疫復(fù)合物（IC）型或血管炎型特點血清中可溶性抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合，形成中等大小IC，沉積在組織局部并激活補體和血小板等，造成組織損傷。抗原在體內(nèi)持續(xù)存在是發(fā)生Ⅲ型超敏反應(yīng)的重要原因。一、Ⅲ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制(一)引起Ⅲ型超敏反應(yīng)的抗原自身抗原變性IgG，核抗原微生物、寄生蟲抗原微生物、寄生蟲持續(xù)感染藥物抗原大劑量使用抗毒素血清長期服藥（二）IC的形成和沉積抗原持續(xù)存在免疫復(fù)合物（IC）小分子可溶性IC

＜19S腎小球濾過排出中等大小可溶性IC≈19S沉積在組織局部激活補體，炎癥反應(yīng)大分子不溶性IC

＞19S吞噬細胞吞噬清除不同大小IC的特點(三)IC引起組織損傷的機制中等大小免疫復(fù)合物沉積于組織中激活補體肥大細胞、嗜堿性粒細胞、血小板激活C3a、C5a、C567激活血小板啟動內(nèi)源性的凝血機制釋放血管活性胺毛細血管通透性增加局部充血水腫趨化作用中性粒細胞浸潤釋放溶酶體酶局部組織損傷微血栓形成局部缺血、壞死血管炎IC的致病機理C3aC5a

肥大細胞

血小板補體抗體抗原內(nèi)皮細胞

復(fù)合物血管活性胺C5a

血小板凝聚

免疫復(fù)合物沉淀趨化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12二、Ⅲ型超敏反應(yīng)引起的常見疾病(一)局部免疫復(fù)合物病Arthus反應(yīng)人類局部免疫復(fù)合物病(二)全身免疫復(fù)合物病血清病鏈球菌感染后腎小球腎炎SLERA人類局部免疫復(fù)合物病用抗原反復(fù)注射后,注射抗原的皮下出現(xiàn)局部紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應(yīng)。血清病

大量注射抗毒素馬血清1-2周后,出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛和蛋白尿等癥狀。使用大劑量青霉素和磺胺類藥物也可出現(xiàn)類似癥狀。血清病發(fā)現(xiàn)者ClemensPirquet1874-1929系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)熒光染色檢測抗核抗體SLE患者血清正常人血清SLE患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)類風(fēng)濕性因子(RF)—抗自身變性IgG的抗體，以IgM為主，也有IgG,IgA。RF與自身變性IgG形成免疫復(fù)合物，沉積于關(guān)節(jié)滑膜，激活補體，引起關(guān)節(jié)炎。熒光抗體染色檢測類風(fēng)濕因子RA患者手指關(guān)節(jié)的實質(zhì)性損傷第四節(jié)Ⅳ型超敏反應(yīng)又稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)特點由T細胞介導(dǎo)，沒有抗體和補體參與。致敏原主要是胞內(nèi)寄生菌(結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌)、化學(xué)物質(zhì)(油漆，染料)、真菌、病毒等。局部病變以單個核細胞浸潤為主，接觸致敏原后，一般48～72小時達到炎癥反應(yīng)高峰。一、Ⅳ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機制二、Ⅳ型超敏反應(yīng)引起的常見疾病(一)傳染性超敏反應(yīng)胞內(nèi)菌、病毒、真菌的感染過程中發(fā)生。(二)接觸性皮炎小分子半抗原進入機體，與表皮細胞的角質(zhì)蛋白