多發(fā)性骨髓瘤診治

1多發(fā)性骨髓瘤的診治精選ppt2根本概念定義多發(fā)性骨髓瘤〔multiplemyeloma,MM〕是漿細胞異常增殖的惡性腫瘤。其特征為漿細胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段〔即M蛋白〕，并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。流行病學(xué)約占全部惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。我國中位發(fā)病年齡57歲，發(fā)病頂峰50~60歲，男性多于女性。精選ppt3病因和發(fā)病機制MM病因和發(fā)病機制目前尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)以下因素可能與其發(fā)病有關(guān)電離輻射慢性抗原刺激遺傳因素病毒感染〔EB病毒、HHV-8〕基因突變精選ppt4病理生理和臨床表現(xiàn)骨髓瘤細胞惡性增生并廣泛浸潤，以及單抗隆免疫球蛋白產(chǎn)生一系列相關(guān)的臨床病癥骨痛，腰骶部最多見，其次胸肋部；高鈣血癥貧血及出血傾向；高粘滯綜合征蛋白尿、本-周蛋白尿、血尿，腎功能不全，管型腎病易致感染，肺炎鏈球菌性肺炎最常見，其次泌尿系感染和敗血癥精選ppt①骨骼破壞骨痛病理性骨折串珠樣結(jié)節(jié)貧血孤立性骨髓瘤精選ppt精選ppt器官腫大（肝脾淋巴結(jié)）神經(jīng)損害（截癱，POEMS綜合征）髓外骨髓瘤漿細胞白血?、谒柰饨櫨xppt精選ppt精選ppt原因是游離輕鏈、高鈣血癥、高尿酸血癥第二位的死亡原因精選ppt精選ppt精選ppt精選ppt精選ppt實驗室檢驗及影像檢查

精選ppt16實驗室檢驗及影像檢查〔一〕

血常規(guī)多為正細胞正色素性貧血，可有大細胞性貧血伴骨髓幼紅細胞類巨幼變，營養(yǎng)不良時可表現(xiàn)為小細胞低色素性貧血。白細胞、血小板正?；蚱?。并可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細胞在血中大量出現(xiàn)，超過2X109/L者，稱為漿細胞白血病。外周血涂片示紅細胞呈“緡錢狀〞排列精選ppt17骨髓象骨髓增生活潑，漿細胞異常增殖，占10~95%，紅系、粒系不同程度的受到抑制。由于骨髓瘤細胞早期常為灶性分布，當(dāng)診斷有疑心時，應(yīng)當(dāng)做多部位特別是疼痛部位的骨髓穿刺。實驗室檢驗及影像檢查〔二〕

精選ppt18骨髓檢查：骨髓活檢＋免疫組化〔骨髓免疫組化建議應(yīng)包括抗體：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、κ、λ〕流式細胞術(shù)〔建議至少包括的免疫標記：CD45、CD138、CD38、CD56、CD19、κ、λ，有條件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200)

熒光原位雜交技術(shù)[建議CD138分選骨髓瘤細胞或同時行胞漿免疫球蛋白染色以區(qū)別漿細胞，檢測位點建議包括：IgH重排、17p-〔P53缺失〕、13q14缺失、lq21擴增；假設(shè)FlsH檢測IgH重排陽性，那么進一步檢測t(4;14〕、t(11;14〕、t(14;16〕、t(14;20〕等]精選pptVHCH1VHCH1CH2CH1CH1CH2VLCLVLCLS-SS-SM蛋白有三種類型：免疫球蛋白分子游離的輕鏈某種重鏈的片段免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)模式圖實驗室檢驗及影像檢查〔三〕

精選ppt20分型

IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型輕鏈型雙克隆型不分泌型

精選ppt

多發(fā)性骨髓瘤分型重鏈：

γ鏈IgG型

α鏈IgA型

μ鏈IgM型

δ鏈IgD型

ε鏈IgE型輕鏈：κλ精選ppt22血漿M蛋白檢測1、血清蛋白電泳表現(xiàn)為“窄底頂峰〞的異常單克隆條帶〔及M蛋白〕。2、血清免疫固定電泳表現(xiàn)為異常沉淀弧，可確定單克隆免疫球蛋白類型，從而對MM進行分型。精選pptIgG-κ型IgG-λ型

IgA-κ型

IgM-κ型精選ppt24實驗室檢驗及影像檢查〔四〕

尿M蛋白檢測24h尿蛋白定量：多表現(xiàn)為大量蛋白尿，常與尿常規(guī)蛋白定性結(jié)果不符。

尿本周蛋白電泳和尿免疫固定電泳：可進一步證實M蛋白的存在。精選ppt25實驗室檢驗及影像檢查〔五〕

NCCN專家組推薦：初始診斷中的骨髓檢查應(yīng)包括對骨髓穿刺所取漿細胞進行常規(guī)染色體核型分析〔細胞遺傳學(xué)〕和熒光原位雜交檢測〔FISH〕。MM已確定的特殊的染色體異常包括異位、缺失或擴增。提示不良預(yù)后的染色體異常：13號染色體缺失，17p13缺失，14q32易位亞型t〔4；14〕〔p16；q32〕和t〔14；16〕〔q32；q23〕，1q21的獲取/擴增。精選ppt26實驗室檢驗及影像檢查〔六〕

其它實驗室檢驗免疫球蛋白定量檢查血液輕鏈、重鏈檢查腎功能：SCr、BUN、UA肝功能：球蛋白↑，白蛋白↓電解質(zhì)：血Ca↑血乳酸脫氫酶↑：評估腫瘤細胞負荷血沉↑、C反響蛋白↑血β2-MG↑：判斷預(yù)后和療效的重要指標精選ppt27實驗室檢驗及影像檢查〔七〕

影像學(xué)檢查X射片可見彌散性骨質(zhì)疏松、圓形或卵圓形穿鑿樣溶骨性病變、病理性骨折。精選ppt28實驗室檢驗及影像檢查〔八〕

X線射片是最傳統(tǒng)的評估骨髓累及范圍及程度的方法，但靈敏性較差，只有骨脫Ca超過30%以上時才能檢測到溶骨性改變。MRI、CT、PET-CT檢查較靈敏，特別是當(dāng)瘤細胞侵犯到椎體、骨盆、神經(jīng)系統(tǒng)時，對定位診斷有較高的價值，IMWG將MRI視為MM骨髓侵犯的影像金標準。全身核素骨顯像可見異常放射性核素濃集區(qū)，靈敏度較高，但特異性差，指南不推薦作為MM常規(guī)診斷工程。精選ppt中國病癥性MM的診斷標準〔2021診療指南〕診斷和鑒別診斷〔一〕精選ppt診斷和鑒別診斷〔一〕

精選ppt31診斷和鑒別診斷〔二〕國際骨髓瘤工作組〔IMWG〕冒煙型MM〔即無病癥性MM〕診斷標準〔2021〕必須滿足以下2條1、血清單克隆蛋白〔IgG或IgA〕≥30g/L或尿本周蛋白≥500mg/24h，和〔或〕骨髓異常漿細胞數(shù)在10-60%之間；2、無相關(guān)器官或者組織損害〔無CRAB/SLiM表現(xiàn)〕。精選ppt32MM分期系統(tǒng)分期ⅠⅡⅢDurie-Salmon標準以下所有：非Ⅰ期或Ⅲ期符合以下一項或多項：血紅蛋白﹤8.5g/dL血紅蛋白>10g/dL血鈣值正?；颉?2mg/dL血鈣值>12mg/dL骨X線檢查（正常骨結(jié)構(gòu)）或

僅有孤立性骨型漿細胞瘤晚期溶骨性病變M成份產(chǎn)率較高M成份產(chǎn)率較低IgG值﹤5g/dLIgG值>7g/dLIgA值>5g/dLIgA值﹤3g/dL本周氏蛋白>12g/24h本周氏蛋白﹤4g/24hISS標準血清β2微球蛋白﹤3.5mg/L非Ⅰ期或Ⅲ期血清β2微球蛋白≥5.5mg/L血清白蛋白≥3.5g/dL子分類標準A腎功能正常(血肌酐水平<2.0mg/dL)B腎功能異常(血肌酐水平≥2.0mg/dL)精選ppt33診斷和鑒別診斷〔三〕MM需與以下疾病進行鑒別：1、反響性漿細胞增多癥2、巨球蛋白血癥3、重鏈病4、MGUS(意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥)5、原發(fā)性淀粉樣變性病6、其他惡性腫瘤引起的骨轉(zhuǎn)移瘤精選pptIgM-MM與巨球蛋白血癥的鑒別IgM-MMWM溶骨改變++++/-高黏滯綜合征++++細胞改變以漿細胞樣為主淋巴樣漿細胞肝脾腫大少見多見CD20表達+/-+++精選ppt孤立性漿細胞瘤冒煙型（無癥狀性）活動型（癥狀性）局部放療隨訪觀察化療±干細胞移植治療原那么治療精選ppt36治療原那么1、無病癥骨髓瘤或D-S分期I期患者予觀察，每3月復(fù)查1次。2、有病癥的MM應(yīng)早治療。3、年輕骨髓瘤患者〔≤65歲〕首選自體干細胞移植者，誘導(dǎo)治療防止使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4、老年骨髓瘤患者〔>65歲〕不建議移植。

精選ppt舊觀點：多發(fā)性骨髓瘤開展相對緩慢；多發(fā)性骨髓瘤的治療不必追求完全緩解，只要獲得緩解，到達平臺期，就可能繼續(xù)延續(xù)生命，從而到達長期生存；新觀點：在不能治愈的情況下，使MM成為慢性病，盡量延長生存是治療的目標；每次治療都努力獲得高質(zhì)量的完全緩解，從而延長生存時間，提高生存質(zhì)量病癥性多發(fā)性骨髓瘤的治療精選ppt研究說明：1.取得完全緩解的患者，具有更高的存活率2.高質(zhì)量的緩解延長TTP〔至疾病進展時間〕3.緩解程度越高，DOR(緩解持續(xù)時間)越長4.緩解率越高，生存率越高獲得完全緩解對于到達延長無疾病時間和延長生存的目標可能是至關(guān)重要的精選ppt39病癥性多發(fā)性骨髓瘤的治療〔一〕MM對很多細胞毒性藥物敏感，但療效均是短暫的，目前尚無可以完全治愈MM的方法。自體造血干細胞移植〔auto-HSCT〕可提高緩解率，但易復(fù)發(fā)。異基因造血干細胞移植〔allo-HSCT〕必須經(jīng)大劑量化療、放療、免疫抑制預(yù)處理，對移植環(huán)境要求嚴格，致死率高。由于新藥的引入〔如蛋白酶體抑制劑硼替佐米，免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺〕，目前關(guān)于MM的治療進展很迅速。精選ppt40如何選擇治療方案VADMPM2新藥聯(lián)合移植傳統(tǒng)化療方案新藥聯(lián)合方案VDVMPPAD萬珂沙利度胺，雷利度胺〕組成的移植前誘導(dǎo)精選ppt41傳統(tǒng)化療方案受到挑戰(zhàn)有關(guān)VAD方案：適用于擬進行造血干細胞移植的患者總有效率：60%左右，完全緩解率5%-10%最大療效在12個周內(nèi)出現(xiàn)主要副作用是骨髓抑制和繼發(fā)感染精選ppt42有關(guān)MP方案：

萬珂出現(xiàn)以前不能進行骨髓移植老年患者的首選方案有效率：50%-60%，起效慢，約9-12個月達最大療效維持治療不能增加療效很難取得完全緩解〔<5%〕精選ppt43病癥性多發(fā)性骨髓瘤的治療〔三〕沙利度胺/來那度胺/泊馬度胺給藥方法：沙利度胺起始劑量200mg/d,分2次口服，每2周增加200mg，直至最大劑量800mg/d，僅少數(shù)患者可以耐受，大局部患者以400-600mg/d維持治療。作用機制：免疫調(diào)節(jié)劑，可多靶位攻擊漿細胞微環(huán)境，使細胞凋亡、抑制血管生成和細胞因子環(huán)路。不良反響：深靜脈血栓、周圍神經(jīng)炎、嗜睡、胃腸道功能紊亂、皮膚瘙癢。來那度胺作為移植后維持治療或在含有馬法蘭方案中使用時具有較高的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率，與地塞米松聯(lián)用繼發(fā)性腫瘤發(fā)生率低。精選ppt44沙利度胺與馬法蘭和地塞米松具有協(xié)同用副作用：便秘、嗜睡、震顫、浮腫，神經(jīng)病變和深靜脈血栓形成聯(lián)合地塞米松作為初治方案之一治療難治復(fù)發(fā)患者的完全緩解率5%-10%毒副反響類似沙利度胺，通過腎臟代謝，腎功能不全患者慎用沙利度胺〔反響停〕來那度胺—沙利度胺的類似物免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺/來那度胺與地塞米松聯(lián)用增加深靜脈血栓的發(fā)生率，建議聯(lián)用抗凝藥精選ppt45

腎功不全的MM患者在選擇治療方案時面臨諸多限制

雷利多胺通過腎臟代謝，腎功能損害者慎用

周際昌，抗腫瘤藥物臨床治療手冊，2004精選ppt46病癥性多發(fā)性骨髓瘤的治療〔四〕硼替佐米/卡非佐米作用機制：為一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制體內(nèi)蛋白酶體的活性可防止特異蛋白的水解，進而延遲腫瘤細胞在體內(nèi)的生長。給藥方法：IV1.3mg/m2每周2次；研究發(fā)現(xiàn)，含硼替佐米的方案有效性不受不良的細胞遺傳學(xué)特征、高齡及腎功能情況的影響。

不良反響：周圍神經(jīng)病、血小板減少、疲乏無力、胃腸道功能紊亂、發(fā)熱、嘔吐和貧血。精選ppt47

硼替佐米（萬珂）—多發(fā)性骨髓瘤的首選藥物唯一一個被FDA批準單藥治療可以延長復(fù)發(fā)難治患者生存期的藥物，各種聯(lián)合方案總有效率：80%-95%，完全緩解率：40%-50%起效迅速，中位起效時間1.4個月，最快起效時間0.7個月主要副作用：乏力、血小板減少、胃腸道反響、周圍神經(jīng)病變早期、足量、足療程應(yīng)用是取得良好療效的關(guān)鍵新藥〔靶向蛋白酶體抑制劑〕精選ppt48萬珂能克服腎功能不全

精選ppt49自體造血干細胞移植：年齡<65歲完全緩解率：25%-50%異基因造血干細胞移植：年齡<50歲持續(xù)緩解率：33%可能治愈標準預(yù)處理的移植相關(guān)危險高達33%副作用：感染、GVHD病癥性多發(fā)性骨髓瘤的治療〔五〕移植精選ppt50年齡≤65歲適合autoSCT

誘導(dǎo)治療方案VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD〔沙利度胺+地塞米松〕BD(硼替佐米+地塞米松)BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)采用新藥〔萬珂，沙利度胺，雷利度胺〕組成的移植前誘導(dǎo)，可進一步提高移植后完全緩解率、生存期，聯(lián)合應(yīng)用具有提高療效的作用精選ppt51年齡>65歲或不適合autoSCT

〔血Cr≥176mol/L〕誘導(dǎo)治療方案VAD(阿霉素+地塞米松±長春新堿)TD〔沙利度胺+地塞米松〕BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)精選ppt52年齡>65歲或不適合autoSCT

〔血Cr≤176mol/L〕誘導(dǎo)治療方案以上方案MP〔馬法蘭+強的松〕M2〔環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松〕MPV(馬法蘭+強的松+硼替佐米)MPT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺)精選ppt輔助治療骨病雙膦酸鹽類藥物〔帕米磷酸二鈉和唑來膦酸〕：所有接受MM主要治療的患者放療：局部姑息性手術(shù)、止痛高鈣血癥：補水、呋塞米、雙磷酸鹽、類固醇和或降鈣素高粘滯血癥：血漿置換貧血：EPO感染：預(yù)防及治療腎功能不全：防止腎毒性藥物，監(jiān)測腎功能凝血/血栓形成：預(yù)防抗凝病癥性多發(fā)性骨髓瘤的治療〔七〕精選ppt54誘導(dǎo)治療監(jiān)測和管理誘導(dǎo)治療期間每月〔療程〕復(fù)查一次檢查工程：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺〔假設(shè)臨床需要，可復(fù)查骨髓活檢〕；推薦檢測血清游離輕鏈〔如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，那么半年以上可復(fù)查X光骨骼照片、MRI、PET/CT〕。一般化療方案在3~4個療程〔含新藥方案可提前〕時需對疾病進行療效評價，療效達MR(微小緩解)以上時【達不到MR以上者那么為原發(fā)耐藥或NC〔無變化〕，需更換治療方案】可用原方案繼續(xù)治療，各指標穩(wěn)定在3個月以上疾病轉(zhuǎn)入平臺期精選ppt55IMWG多發(fā)性骨髓瘤療效評價標準精選ppt56IMWG多發(fā)性骨髓瘤緩解標準精選ppt57微小緩解〔MR〕必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％〔不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細胞下降25％－49％〕；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組織漿細胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數(shù)量上沒有增加。精選ppt58無變化〔NC〕、平臺期

NC：介于微小緩解和疾病進展之間。

平臺期：無進行性骨髓瘤相關(guān)性器官或功能損害的證據(jù)以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個月以上。59維持治療維持治療時機：不進行干細胞移植的患者在取得最正確療效后再穩(wěn)固2療程后進行自體造血干細胞移植后到達VGPR及以上療效后進行維持治療藥物：反響停50~200mg/d，QN強的松50mg/d,QOD干擾素3MU,QOD60維持治療階段的監(jiān)測和管理

維持階段第一年每3個月復(fù)查以上指標；第二年以上每6個月復(fù)查以上指標。精選ppt61MM主要治療后評估精選ppt62原發(fā)耐藥MM的治療換用未用過的新的方案進行繼續(xù)治療；換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細胞移植；符合臨床試驗者，進入臨床試驗。精選ppt63MM復(fù)發(fā)的治療化療后復(fù)發(fā):①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案。③進行干細胞移植〔自體、異基因〕移植后復(fù)發(fā):①異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案。②自體干細胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植64硼替佐米+地塞米松方案3-weekcyclesbortezomib1.3mg/m2intravenouslydays1,4,8,and11dexamethasone40mgdays1to4(allcycles)anddays9to12(cycles1and2)JClinOncol.2021Oct20;28(30):4621-9精選ppt65硼替佐米+阿霉素+地塞米松方案JClinOncol.2021Aug20;30(24):2946-55three28-daycyclesbortezomibIV1.3mg/m2perdayondays1,4,8,and11doxorubicinoral9mg/m2perdayondays1through4Dexamethasoneoral40mgperdayondays1through4,9to12,and17to20精選ppt66硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案three21-daycyclesthalidomide100mgdailyforthefirst14daysand200mgdailythereafterDexamethasone40mgdailyon8ofthefirst12days,butnotconsecutively;totalof320mgpercyclebortezomib1.3mg/m2ondays1,4,8,and11Lancet.2021Dec18;376(9758):2075-85精選ppt67來那度胺+地塞米松方案Three35-daycyclesLenalidomide25mg/d

28of35daysforthreeinductioncyclesDexamethasone40mgdays1–4,9–12,

17–20inductionBlood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2007110:Abstract77精選ppt68來那度胺+小劑量地塞米松方案lenalidomideoral25mg/day

ondays1–21every28days.Dexamet