2023腎結(jié)石形成機(jī)制

2023腎結(jié)石形成機(jī)制（全文）

腎結(jié)石是游離或附著在腎乳頭上的腎盞和腎盂中的礦物質(zhì)沉積物。它們包

含晶體和有機(jī)成分，當(dāng)尿液中的礦物質(zhì)過飽和時(shí)形成。草酸鈣是大多數(shù)結(jié)

石的主要成分，其中許多結(jié)石是在稱為蘭德爾斑塊的磷酸鈣基礎(chǔ)上形成的,

蘭德爾斑塊存在于腎乳頭表面。結(jié)石形成非常普遍，其發(fā)生率高達(dá)14.8%

并且還在增加，并且在最初結(jié)石發(fā)作的前5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%o肥胖、

糖尿病、高血壓和代謝綜合征被認(rèn)為是結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)因素，而結(jié)石又會(huì)

導(dǎo)致高血壓、慢性腎病和終末期腎病。癥狀性腎結(jié)石的治療已經(jīng)從開放手

術(shù)取石發(fā)展到微創(chuàng)腔內(nèi)泌尿外科治療，從而降低了患者的發(fā)病率，提高了

結(jié)石清除率，改善了生活質(zhì)量。預(yù)防復(fù)發(fā)需要行為和營養(yǎng)干預(yù)，以及針對

結(jié)石類型的藥物治療。非常需要預(yù)防復(fù)發(fā)，這需要更好地理解結(jié)石形成中

涉及的機(jī)制，以促進(jìn)更有效藥物的開發(fā)。

腎結(jié)石（結(jié)石）是腎盞和腎盂中的礦物結(jié)石（圖一）游離或附著在腎乳頭上。相

反，彌漫性腎實(shí)質(zhì)鈣化被稱為腎鈣質(zhì)沉著癥1?當(dāng)尿液相對于礦物質(zhì)變得

過度過飽和，導(dǎo)致晶體形成、生長、聚集并滯留在腎臟內(nèi)時(shí)，在尿路中形

成的結(jié)石（稱為腎結(jié)石或尿石癥）就形成了20從全球來看，大約80%的腎

結(jié)石是由草酸鈣（CaOx）和磷酸鈣（CaP）混合而成的。由尿酸、鳥糞石和胱

氨酸組成的結(jié)石也很常見，分別約占結(jié)石的9%、10%和1%30某些相對

不溶的藥物或其代謝物也會(huì)使尿液過飽和，導(dǎo)致腎集合管結(jié)晶（醫(yī)源性結(jié)

石）。例如，接受蛋白酶抑制劑如菊地那韋和atazanavir治療的HIV患者

有患腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)4。荀地那韋和atazanavir都通過肝臟代謝，相當(dāng)大比

例的藥物在尿中排泄不變，導(dǎo)致它們結(jié)晶并形成腎結(jié)石50即使作為多種

藥物方案的一部分，atazanavir也可能在尿液中結(jié)晶并形成腎結(jié)石6.

圖1人腎臟的宏觀和微觀形態(tài)及結(jié)石的定位

a根據(jù)固定顆粒機(jī)制,結(jié)石開始于磷酸鈣(CaP)在間質(zhì)(磷灰石)中的沉積,

向外生長到達(dá)腎乳頭表面,暴露于盆腔尿液并建立草酸鈣(CaOx)沉積的核,

導(dǎo)致附著于CaP基底的CaOx結(jié)石的形成稱為蘭德爾斑塊。b相比之下,

在自由顆粒機(jī)制中,例如,CaP、尿酸或胱氨酸晶體在腎小管中形成,隨

尿液移動(dòng)，聚集并堵塞末端集合管。這些栓塞被稱為蘭德爾栓塞或病變,

暴露于盆腔尿液中。CaOx晶體在帽塞上的沉積導(dǎo)致CaOx腎結(jié)石的形成。

難溶的飲食污染物也會(huì)結(jié)晶并形成結(jié)石。例如，三聚富胺與貓狗的死

亡有牽連7,8并在2008年在中國引發(fā)了一場嚴(yán)重的健康危機(jī)。嬰兒配方

奶粉中摻入三聚氧胺導(dǎo)致超過294,000名嬰兒出現(xiàn)尿路結(jié)石和沙狀結(jié)石

9,10,其中超過50,000人住院；六名患者因此死亡。

結(jié)石形成是一種常見疾病，估計(jì)5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%110在過去的50年

中，結(jié)石的發(fā)病率持續(xù)增加，并且由于生活方式、飲食習(xí)慣的改變和全球

變暖預(yù)計(jì)會(huì)進(jìn)一步增加12-14。肥胖15糖尿病16-18高血壓13,17,19

和代謝綜合癥20被認(rèn)為是結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素；相反，成石者有患高血

壓的風(fēng)險(xiǎn)19,21慢性腎病和終末期腎病(ESRD)22-25。僅在美國，與結(jié)石

病相關(guān)的費(fèi)用也已經(jīng)從2000年的20億美元增加到2006年的100多億

美元26.

腎結(jié)石患者的內(nèi)科和外科治療取得了重大進(jìn)展。可以使用沖擊波碎石術(shù)

(SWL)將結(jié)石打碎，使其進(jìn)入尿液,或者使用經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)(PCNL)或逆

行腎內(nèi)手術(shù)(RIRS)將結(jié)石取出。PCNL包括通過側(cè)面切口直接內(nèi)窺鏡進(jìn)入

腎臟，而RIRS使用柔性光纖輸尿管鏡通過自然通道進(jìn)入上尿路。藥物療

法被用來緩解結(jié)石通道，促進(jìn)排出和減少結(jié)石復(fù)發(fā)。我們對結(jié)石發(fā)病機(jī)理

的理解也取得了重要進(jìn)展。這本初級讀本著重于當(dāng)前實(shí)踐的內(nèi)科和外科管

理，以及當(dāng)代對結(jié)石發(fā)病機(jī)理的理解。

流行病學(xué)

最近對七個(gè)國家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行的審杳顯示，腎結(jié)石的發(fā)病率為每

100,000人中114-720人，患病率為1.7-14.8%，而且在幾乎所有國家，

發(fā)病率似乎都在上升270根據(jù)國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)杳(NHANES)的數(shù)據(jù),

美國自報(bào)的腎結(jié)石患病率增加了近三倍，從1976-1980年期間的3.2%增

力口至IJ2007-2010年期間的8.8%(REFS12,28).2000年至2010年間，英國

腎結(jié)石的終生患病率增加了63%(7.14-11.62%)(參考文獻(xiàn)。29).

形成結(jié)石的傾向因性別、種族和地理而異。盡管歷史上男性患結(jié)石的幾率

是女性的2-3倍，但最近的數(shù)據(jù)表明這種差異正在縮小。例如，來自美國

全國住院病人樣本的數(shù)據(jù)顯示，因結(jié)石而住院的男女比例有所下降，從

1997年的1.7下降到2002年的1.3030).1970年至2000年間,美國明

尼蘇達(dá)州羅切斯特市腎結(jié)石發(fā)病率的男女比例也從3.1下降到1.3(參考文

獻(xiàn)。31).在美國佛羅里達(dá)州與結(jié)石手術(shù)相關(guān)的資源使用分析顯示，在1998

年至2004年間女性發(fā)病率的增長高于男性(參考文獻(xiàn)1)。32).在加拿大，

1991年至2010年間，結(jié)石治療增加了48%,這主要是因?yàn)榻邮苤委煹呐?/p>

性增多了330女性結(jié)石疾病激增的原因尚不明確，但一些人推測這可能歸

因于生活方式和飲食的變化，導(dǎo)致女性肥胖率增加，這是結(jié)石形成的一個(gè)

已知風(fēng)險(xiǎn)因素30.

結(jié)石患病率的種族和民族差異早已被認(rèn)識(shí)。在美國，非西班牙裔白人在種

族和族裔群體中的患病率最高(10.3%),其次是西班牙裔(6.4%)和非西班

牙裔非洲裔美國人(4.3%)12。NHANES11(1988-1994年)與NHANES

111(2007-2010年)數(shù)據(jù)的比較表明，西班牙裔和非裔美國人腎結(jié)石患病率

的上升幾乎是白人的兩倍12,28.

結(jié)石病的地理差異典型地反映了環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，在炎熱干燥的氣候中結(jié)石

病患病率較高。在美國，腎結(jié)石在南部和東南部地區(qū)最為普遍，在美國西

部發(fā)病率最低28,34-37。在控制了其他因素后，環(huán)境溫度和陽光已被證

明與結(jié)石患病率獨(dú)立相關(guān)35.

許多系統(tǒng)性疾病和因素都與腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。體重、體重增加、體重

指數(shù)15,38,39和糖尿病18,40已在大型前瞻性隊(duì)列研究中顯示與腎結(jié)石

發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)在某些隊(duì)列中女性比男性受影響更大?；谧罱麼HANES

數(shù)據(jù)的多變量模型顯示，肥胖和糖尿病與55%相關(guān)(95%CL1.25-1.94;

P<0.001)anda59%(95%CI:1.22-2.07;Z7<0.001)increasedrisk

ofkidneystones,respectively120代謝綜合征也與腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),

NHANES的數(shù)據(jù)表明代謝特征的數(shù)量與結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)410鄭和同事42

在對混雜變量進(jìn)行調(diào)整后，在亞洲篩查人群中，代謝綜合征患者的影像學(xué)

腎結(jié)石檢出率高出25%(95%CI:1.03-1.50;P<0.001).

最后，心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)與腎結(jié)石的病史有關(guān)，盡管因果關(guān)系尚未明確確

立。費(fèi)拉羅及其同事43顯示有結(jié)石病史的女性發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)適

度增加(調(diào)整后的多變量風(fēng)險(xiǎn)比為1.30;95%可信區(qū)間:1.04162),但在

三個(gè)大型前瞻性隊(duì)列研究中男性沒有發(fā)現(xiàn)。同樣，在加拿大衛(wèi)生保健系統(tǒng)

中注冊的個(gè)體中，結(jié)石形成者發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)高63%(95%

0:1.51-1.76)，女性比男性受影響更大44。調(diào)整了混雜因素的配對分析顯

示，在美國明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣，結(jié)石患者心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比普通人

群高31%(95%0:1.02-1.69)45.

機(jī)制/病理生理學(xué)

來自結(jié)石病患者的數(shù)據(jù)提供了對腎臟的視覺和組織學(xué)觀察、對尿液的顯微

鏡和生化分析以及對結(jié)石的結(jié)晶性質(zhì)的確定。這樣的觀察數(shù)據(jù)只能在漫長

的結(jié)石形成過程結(jié)束時(shí)產(chǎn)生一個(gè)"快照"。為了理解理論上的機(jī)理細(xì)節(jié)，已

經(jīng)開發(fā)了動(dòng)物和細(xì)胞培養(yǎng)模型。事實(shí)上，從這些研究中獲得的結(jié)果提供了

對結(jié)石形成的發(fā)病機(jī)理的更好的理解，并在此描述。

腎結(jié)石的微觀結(jié)構(gòu)

腎結(jié)石是固體物質(zhì)，大小從一粒沙子到一顆珍珠（或更大）——結(jié)石不一定

會(huì)引起癥狀。根據(jù)它們的成分，石頭的顏色可以是黃色或棕色，外表光滑

或呈鋸齒狀。它們由晶體（圖2）和普遍存在的有機(jī)基質(zhì)（圖3）,其不僅覆蓋

晶體，而且存在于晶體內(nèi)部和晶體間空間46-48.鈣化結(jié)石的基質(zhì)包含許

多大分子，包括骨橋蛋白（它也在骨的生物礦化中起作用）、間出抑制劑（它

是一種血漿蛋白）和尿凝血酶原片段1（uptf1）——所有這些通常存在于尿

液中49,盡管數(shù)量很少49-510該基質(zhì)還含有各種形式的脂質(zhì)，這些脂

質(zhì)已被證明能誘導(dǎo)晶體成核52-560晶體和基質(zhì)之間的結(jié)合似乎在晶體成

核的早期就開始了，并在發(fā)育中的寶石的形成和生長階段持續(xù)進(jìn)行。雖然

一些尿分子，如UPTF1,被認(rèn)為是結(jié)晶抑制劑，但其他如骨橋蛋白可以作

為結(jié)晶的抑制劑和促進(jìn)劑570這些分子似乎是作為對礦化的保護(hù)性反應(yīng)而

產(chǎn)生的。然而，CaOx和CaP晶體都顯示出誘導(dǎo)抑制和/或調(diào)節(jié)結(jié)晶的大

分子的產(chǎn)生51,58-60.

圖2草酸鈣腎結(jié)石的掃描電鏡觀察

a|低倍圖像顯示了一水草酸鈣(CaOx)結(jié)石的外部結(jié)節(jié)狀外觀。b顯示

CaOx一水合物晶體的斷裂面組織成同心疊層和徑向條紋。c|石頭表面有

一層二水合氧化鈣晶體。突出在表面上的雙錐CaOx二水合物晶體被顯示

(箭頭)，并以微小的磷酸鈣晶體為粉末。d一水氧化鈣石頭的表面。CaOx

一水合物晶體的板狀形態(tài)清晰可見。

圖3

腎結(jié)石的掃描電鏡和透射電鏡觀察

這些圖像展示了有機(jī)基質(zhì)無處不在的性質(zhì),以及它與寶石晶體成分的密切

聯(lián)系。將石頭碎片去礦物質(zhì)，然后進(jìn)行電子顯微鏡檢查。即使移除了水晶

成分，石頭和水晶也保持了它們的結(jié)構(gòu)。a|草酸鈣石中二水合草酸鈣（CaOx）

晶體有機(jī)基質(zhì)的掃描電子顯微鏡圖像。有機(jī)基質(zhì)被組織成層，但是CaOx

二水合物晶體的整體雙錐結(jié)構(gòu)甚至在脫礦質(zhì)后仍被保持。b|CaOx一水合

物晶體的斷裂面"鬼影"，顯示由板狀CaOx一水合物晶體損失產(chǎn)生的內(nèi)部空

間（箭頭）。c有機(jī)基質(zhì)的透射電子顯微鏡圖像，顯示至少兩層放射狀組織的

CaOx一水合物晶體幻影。d|放大倍數(shù)更高的CaOx一水合物晶體鬼影c

用抗骨橋蛋白的抗體染色（黑點(diǎn)），證明其在基質(zhì)中大量存在。

結(jié)石類型

四種主要類型的石頭是以它們的主要成分命名的。鈣結(jié)石是最常見的，以

CaOx和CaP晶體的形式單獨(dú)或組合出現(xiàn)。大多數(shù)腎結(jié)石部分或全部由

CaOx組成，CaOx以一水合物或二水合物的形式存在。CaOx一水合物

（COM）的單個(gè)晶體薄而呈板狀,通常通過李晶形成"啞鈴"狀，如在尿液沉

積物中所見。在寶石內(nèi)部，玉米晶體呈放射狀排列成扇形輪廓，具有明顯

的同心紋層，表明晶體和寶石向外生長。CaOx二水合物（COD）晶體在尿

沉淀物和腎結(jié)石中都具有特征性的四方雙錐形狀。CaOx石頭很小，外表

有光澤，通常含有玉米和鱷魚晶體。玉米結(jié)石比純鱷魚結(jié)石更常見610在

混合石頭中，鱷魚晶體主要存在于石頭表面，看起來呈鋸齒狀。相比之下，

純玉米石表面光滑。CaOx石的形成是一個(gè)多步驟的過程（見下文）。高鈣

尿癥、高草酸尿癥和低檸檬酸尿癥是主要的危險(xiǎn)因素。

CaP主要以堿性CaP（磷灰石）、磷酸氫鈣二水合物（透鈣磷石）或磷酸三鈣

（磷鈣石）的形式存在。純帽石很少見620磷灰石是腎結(jié)石中最常見的晶體，

通常是一種粉末狀物質(zhì)，填充其他類型晶體（主要是CaOx晶體）之間的空

間。在腎結(jié)石和尿沉渣中都很罕見。透鈣磷石經(jīng)常出現(xiàn)在腎結(jié)石中，并以

放射狀排列的薄刀片狀晶體的玫瑰花結(jié)形式出現(xiàn)。高鈣尿癥、低檸檬酸尿

癥和尿pH值升高是形成結(jié)石的主要危險(xiǎn)因素63.

尿酸結(jié)石占全球所有腎結(jié)石的8-10%，在肥胖和胰島素抵抗的結(jié)石形成者

中發(fā)病率不成比例，肥胖和胰島素抵抗是代謝綜合征的兩個(gè)主要組成部分。

與鈣結(jié)石類型不同，過度酸性的尿液（pH值＜5.5）被認(rèn)為是導(dǎo)致尿酸性腎

結(jié)石的主要異常640除了尿酸在低尿pH值和脫水時(shí)的不溶性之外，導(dǎo)致

過量尿尿酸排泄的疾病，即高尿酸尿癥，也與尿酸結(jié)石形成有關(guān)。這些高

水平可能是由于過量攝入富含瞟吟的食物65或內(nèi)源性尿酸生成過量，如

痛風(fēng)（痛風(fēng)素質(zhì)）等病癥中出現(xiàn)的情況。噤嶺分解代謝增加（可能發(fā)生在骨髓

增生性疾病或接受化療的患者中）和使用阻止尿酸腎臟重吸收的藥物也是

促成因素。大多數(shù)尿酸結(jié)石是致密的，看起來像鵝卵石，具有松散聚集的

無水尿酸晶體的中心核，周圍是以同心疊層組織的放射狀柱狀無水尿酸晶

體66,67。一些結(jié)石顯示出緊密的外層，包裹著由無水尿酸、二水合尿酸

和與有機(jī)物質(zhì)混合的玉米晶體組成的多孔易碎內(nèi)部。

鳥糞石，也稱為"感染結(jié)石"，占世界上所有結(jié)石的7-8%，通常是由產(chǎn)尿素

酶生物感染引起的氨生成增加引起的由蜘變形菌或者克雷伯氏菌。隨后

的堿性尿液導(dǎo)致六水合磷酸鍍鎂晶體的形成鳥糞石和相關(guān)的碳酸磷灰

680

石晶體可以快速生長成稱為鹿角形結(jié)石的大結(jié)石，因其占據(jù)腎盂和腎盞的

角狀突出物而得名。雖然歷史上擔(dān)心它們與高死亡率的聯(lián)系，但鳥糞石及

其與尿敗血癥和感染的聯(lián)系現(xiàn)在可以用外科手術(shù)和抗生素治療。在現(xiàn)代,

這些結(jié)石類型因其復(fù)發(fā)優(yōu)勢而更為人所知，特別是在免疫功能低下且結(jié)石

清除不完全的患者中。鳥糞石是斜方"棺材蓋"形鳥糞石晶體的大集合體，

覆蓋有球狀碳酸磷灰石晶體，并混合有細(xì)胞碎片，通常包括細(xì)菌67.

最后，胱氨酸結(jié)石的形成是由于氨基酸胱氨酸的腎轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的常染色體隱

性缺陷胱氨酸重吸收的缺乏導(dǎo)致尿中胱氨酸排泄增加。在正常的尿液

690

pH值下，胱氨酸是不溶的，并形成胱氨酸晶體，該晶體可聚集形成復(fù)發(fā)

性腎結(jié)石和膀胱結(jié)石。胱氨酸結(jié)石致密，呈琥珀色，稍不透明，內(nèi)部同質(zhì)。

結(jié)石和尿沉淀的高倍放大顯示了胱氨酸晶體獨(dú)特的六角形結(jié)構(gòu)62.

成石化學(xué)

已經(jīng)提出了幾種腎結(jié)石形成的模型；結(jié)石形成的兩種主要機(jī)制通常用術(shù)語

"自由顆粒"（其中晶體在小管中形成‘蘭德爾塞"）和"固定顆粒"（其中結(jié)石在

所謂的蘭德爾斑塊上生長；圖一）.盡管這些模型包含了結(jié)石形成的所有可

能的假設(shè)模型，但沒有一個(gè)模型能夠合理解釋從所有結(jié)石患者身上觀察到

的證據(jù)——許多因素都可能起作用。不管模型如何，成核和晶體生長的化

學(xué)過程對于所有寶石類型的形成和發(fā)展都是必不可少的70o結(jié)石形成是由

影響熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力（過飽和）和動(dòng)力學(xué)（速率控制）過程的因素的異常組合引

起的，所述動(dòng)力學(xué)過程涉及各種成石礦物的結(jié)晶。這兩個(gè)階段的主要熱力

學(xué)驅(qū)動(dòng)力是引發(fā)發(fā)生的流體的過飽和度70,710無論這發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)還是

細(xì)胞外，結(jié)晶化學(xué)定律都必須適用。

晶體成核

成核（分散在溶劑中的溶質(zhì)分子開始聚集）是結(jié)晶的第一階段，可以均勻或

不均勻地發(fā)生。均勻成核需要有關(guān)礦物的高度過飽和；出楣溝這通常在

不含顆粒物質(zhì)的純?nèi)芤褐泻突瘜W(xué)惰性的容器中進(jìn)行。相比之下，異相成核

更有可能是晶體在尿液中引發(fā)的機(jī)制710該過程可以在由蛋白質(zhì)、其他有

機(jī)聚合物或另一種礦物的晶體組成的顆粒存在下發(fā)生，并且包含在襯有化

學(xué)活性細(xì)胞表面的容器中。異相成核比均相成核需要更低的過飽和度來引

發(fā)晶體。

過飽和

估計(jì)每種成石礦物的尿液過飽和程度需要測量15種尿液成分，包括任何

可能在排尿（排尿）之前或之后沉淀的晶體2,70-75,使用迭代離子物種形

成程序2,72-75這些數(shù)據(jù)可用于計(jì)算這些尿液成分之間形成的各種可溶

性復(fù)合物的濃度、尿液的離子強(qiáng)度以及所有相關(guān)離子的活度系數(shù)。從這些

信息中，可以計(jì)算出尿液中有關(guān)礦物質(zhì)的相對過飽和度（RSS）73;如果尿

液中所有潛在的結(jié)晶物質(zhì)都留在溶液中，這就是理論上的RSS0

成核發(fā)生時(shí)的RSS水平被稱為有關(guān)礦物的形成產(chǎn)物；它不是一個(gè)固定的熱

力學(xué)常數(shù)，而是包含一個(gè)過飽和值的范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)有晶體成核會(huì)

發(fā)生。它的價(jià)值取決于幾個(gè)因素。首先，孵育時(shí)間的長短影響RSS0給定

的過飽和溶液靜置的時(shí)間越長，就越有可能沉淀出晶體。初始RSS越高，

成核時(shí)間越短76。低初始水平的RSS在成核發(fā)生之前通常需要更長的孵

育時(shí)間，當(dāng)考慮到尿液在腎臟中形成的短時(shí)間內(nèi)發(fā)生晶體成核的可能性時(shí),

這是很重要的77,78?？赡苡绊慠SS值的第二個(gè)因素是尿液中可能存在成

核抑制劑，成核抑制劑可能通過"毒害”新生晶體上的活性生長位點(diǎn)來延緩

該過程。大多數(shù)關(guān)于鈣鹽成核抑制劑效果的研究都是在相對較長的培養(yǎng)時(shí)

間（24-72小時(shí)）和較低的RSS水平下進(jìn)行的79,80不能反映腎臟的情況。

然而在模擬尿液結(jié)晶的條件下（即高RSS水平和短時(shí)間培養(yǎng)（3-4分鐘）），

許多這些假定的抑制劑對鈣鹽的成核幾乎沒有影響。此外，相對于鈣鹽而

言，管狀流體的RSS通常超過其3-4分鐘的地層乘積值78,81。因此，成

核抑制劑在防止含鈣結(jié)石中發(fā)揮作用的概念是有問題的，因?yàn)樗鼈兊淖饔?/p>

可能被高環(huán)境過飽和水平所掩蓋。

晶體生長和團(tuán)聚

一旦在腎臟內(nèi)建立了晶核71暴露在尿液中會(huì)使結(jié)石結(jié)殼生長82,830形

成結(jié)石核有兩種基本途徑（自由顆粒和固定顆粒機(jī)制）,這兩種途徑都可以在

任何成石劑中起作用，盡管來自特發(fā)性成石劑的結(jié)石通常附著在斑塊上形

成84,85（圖一）.

在自由粒子機(jī)制中

71,77

晶體在腎小管的尿液中成核、生長和聚集。一旦晶體聚集形成大顆粒，它

們要么由于變得太大而不能通過管狀腔，要么由于附著在管狀上皮上而滯

留在腎臟內(nèi)在高度過飽和的情況下，結(jié)晶沉積物會(huì)堵塞集合管形成蘭德爾

2型病變或栓塞，其突出到腎盂中并暴露于骨盆尿中。一旦管狀開口被堵

塞，淤滯會(huì)促進(jìn)栓塞后小結(jié)石的形成。類似地，腎盞中未附著的結(jié)石也可

以通過自由顆粒機(jī)制形成。

自由粒子機(jī)制的支持來自動(dòng)物模型和組織培養(yǎng)研究。實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的高草酸尿

癥或高鈣尿癥導(dǎo)致尿液過飽和增加，并在腎小管腔內(nèi)形成CaOx或CaP晶

體1,89,90。晶體滯留在尿流受阻的部位，要么是近端小管與漢勒神匯合

處的小管變窄，要么是腎小管彎曲處的乳頭狀基底91。有趣的是，集合管

的開口呈狹縫狀，比集合管的管腔直徑窄，這阻礙了尿路，并可能在導(dǎo)管

堵塞中起作用77,860晶體滯留也是通過附著到腎上皮以及基底膜上實(shí)現(xiàn)

的，基底膜由于上皮脫落而暴露出來1,92.

這種機(jī)制可能涉及磷灰石、透鈣磷石和胱氨酸結(jié)石的形成，以及與原發(fā)性

高草酸尿癥和減肥手術(shù)后高草酸尿癥相關(guān)的CaOx結(jié)石93-98o上皮損傷

和脫落常見于透鈣磷石患者和高草酸鹽結(jié)石形成者96,990栓塞作為未來

晶體沉積和石生長的基底，并且可以具有相同或不同的晶體組成.

結(jié)石形成的另一種機(jī)制是固定顆粒機(jī)制，其中結(jié)石附著在乳頭表面的鈣化

斑塊上形成。稱為蘭德爾斑塊的斑塊開始于腎間質(zhì)中帽狀晶體的形成和沉

積88,100。大量的特發(fā)性CaOx結(jié)石附著在蘭德爾斑塊上形成87,101,102o

構(gòu)成斑塊的帽狀沉積物似乎開始于腎間質(zhì)深處，在漢勒環(huán)的基底膜中

103,104或者與集合管和直腸血管（與漢勒環(huán)平行的血管）相關(guān)105,106。

海格特和皮特科克107檢杳了隨機(jī)選擇的100具尸體的腎臟，并對選擇

的標(biāo)本進(jìn)行了光學(xué)顯微鏡和透射電子顯微鏡（TEM）檢杳。他們在間質(zhì)中發(fā)

現(xiàn)了茜素紅陽性（鈣染色）的層狀球晶，通過TEM進(jìn)一步檢查，發(fā)現(xiàn)其與間

質(zhì)以及集合管基底膜中的膠原纖維有關(guān)。此外，庫克和他的同事103,108

研究了62個(gè)正常腎臟，在4個(gè)中發(fā)現(xiàn)了鈣化，它們都發(fā)生在漢勒環(huán)的基

底膜中，并延伸到髓質(zhì)間質(zhì)中。一些集合管和血管也被涉及。

Stoller對尸體腎臟進(jìn)行了高分辨率放射攝影以及其如J05。他們報(bào)告說,

57%的腎臟有上皮下蘭德爾斑塊，這些斑塊延伸到乳頭深處，并與集合管

和直血管密切相關(guān)。此外，vonKossa陽性（CaP染色）球冠沉積物分散在

間質(zhì)以及集合管和血管周圍。埃文以及其他人96檢杳形成結(jié)石的各種原

因患者的腎乳頭。他們得出結(jié)論，所有特發(fā)性鈣結(jié)石都附著于上皮下蘭德

爾斑塊109，證實(shí)了庫克的早期觀察以及其儂A103,108關(guān)于漢勒環(huán)基底

膜在蘭德爾斑塊形成中的作用。骨橋蛋白3,110間a-抑制劑的重鏈

111,112,膠原蛋白103,104,107和鋅113在這些間質(zhì)斑塊中被發(fā)現(xiàn)。

有趣的是，并非所有的蘭德爾斑塊都發(fā)展成結(jié)石—在非結(jié)石形成者的腎

臟中也發(fā)現(xiàn)了斑塊.埃文以及其您A96,114進(jìn)一步假設(shè)沉積物從漢勒環(huán)的

基底膜遷移到周圍的間質(zhì)中，并與1型膠原蛋白結(jié)合，融合成一個(gè)

synctium,其中礦物島"漂浮"在有機(jī)海洋”中。對斑塊的顯微鏡和分析研

究表明，間質(zhì)帽沉積與細(xì)胞降解產(chǎn)物、膜結(jié)合小泡、一些未鑒定的原纖維

物質(zhì)和膠原纖維密切相關(guān)100（圖4）.一些囊泡含有針狀晶體，推測是帽狀

晶體100o

因此，已經(jīng)提出晶體形成始于膜結(jié)合的小泡，通過膠原的礦化傳播，導(dǎo)致

礦化"前沿"移動(dòng)到腎乳頭的上皮下并形成蘭德爾斑塊100。因此，關(guān)于蘭

德爾斑塊的起源存在不同意見。它是從漢勒環(huán)的基底膜、直腸血管或集合

管開始，還是僅僅從間質(zhì)開始向外生長，并在此過程中涉及腎乳頭的所有

組成部分？蘭德爾斑塊的形成原因尚不清楚。有人提出蘭德爾斑塊的形成

可能類似于血管鈣化115,116（見下文）。

IDOnm

圖4草酸鈣結(jié)石形成者的腎間質(zhì)與蘭德爾斑塊

a基底膜將管狀上皮與間質(zhì)分開。間質(zhì)含有膠原纖維、球狀磷酸鈣

（SCaP）（類似于帶有晶體的膜結(jié)合小泡）以及致密的磷酸鈣（CaP）晶體。膠

原蛋白和密質(zhì)帽之間有著密切的聯(lián)系。b|部分圖像的一部分a，但放大倍

數(shù)更高。膠原纖維與CaP的致密沉積物密切相關(guān)。自由粒子和固定粒子機(jī)

制之間的關(guān)鍵區(qū)別之一是初始病灶的位置（圖一）.蘭德爾塞（游離粒子）是管

狀沉積物——通常由帽組成一持續(xù)暴露于尿液并相應(yīng)生長。相反，蘭德

爾斑塊（固定顆粒）是上皮下沉積物，在晶體物質(zhì)暴露于尿液以進(jìn)一步生長

之前，其表面必須破裂（圖5）.這種破壞可能與基質(zhì)金屬蛋白酶的參與和/

或由于生長斑塊的巨大力量而發(fā)生88,117O生物磷灰石是斑塊的主要成分,

而栓塞可以由任何可以沉淀到過飽和尿液中的固體制成。然而，栓塞和斑

塊都涂有有機(jī)基質(zhì)，該基質(zhì)（如前所述）由腎上皮細(xì)胞響應(yīng)于其暴露于晶體

的管狀沉積而產(chǎn)生的大分子制成。骨盆尿通常相對于CaOx是亞穩(wěn)定的，

并且將支持CaOx的異質(zhì)成核和生長。動(dòng)物模型和組織培養(yǎng)研究表明，上

皮細(xì)胞連續(xù)接觸晶體會(huì)導(dǎo)致大量大分子的產(chǎn)生。這些分子隨尿液向下移動(dòng),

當(dāng)包裹晶體聚集體時(shí)，促進(jìn)進(jìn)一步結(jié)晶和結(jié)石生長。斑塊或栓塞上CaOx

晶體的形成和生長將最終導(dǎo)致附著于腎乳頭尖端的鈣化結(jié)石的形成。CaP

本身也是CaOx的良好成核劑118并且已經(jīng)顯示出通過溶解和重結(jié)晶將其

自身轉(zhuǎn)化為CaOx119-121。因此，結(jié)石形成是一連串事件的最終產(chǎn)物（圖

6）.

圖5使用掃描電子顯微鏡檢查一水草酸鈣結(jié)石形成物的腎乳頭表面

a晶體實(shí)體通過乳頭表面突出，導(dǎo)致上皮細(xì)胞被推開（箭頭）。突起被纖維

材料覆蓋，并被一層晶體殼包圍。b覆蓋突起的纖維材料。c乳頭表面上

皮的完整部分。

圖6蘭德爾斑塊與草酸鈣結(jié)石形成

根據(jù)實(shí)驗(yàn)和可用的臨床數(shù)據(jù)，可以推測結(jié)石形成是一個(gè)多步驟的過程，可

能涉及蘭德爾栓塞和斑塊的形成。為了簡單起見，我們把這些步驟分開,

但是一些因素的結(jié)合可能有助于結(jié)石的形成和生長。a|在Randall斑塊形

成過程中，腎小管流體相對于磷酸鈣（CaP）和/或草酸鈣（CaOx）的過飽和發(fā)

生在漢勒拌末端和集合管系統(tǒng)起始端的腎小管中（步驟Do由此，提出了

兩條替代途徑。關(guān)于CaP的過飽和導(dǎo)致CaP在漢勒環(huán)的基底膜中的沉積

（步驟2）,啟動(dòng)斑塊形成的過程104（圖一）或者，晶體形成發(fā)生在腎小管

中（步驟3）。帽狀晶體轉(zhuǎn)移到間質(zhì)中（步驟4）或被細(xì)胞內(nèi)化，在管狀基底膜

中溶解和再沉淀1210另一種可能性是，當(dāng)暴露于CaP和/或CaOx時(shí)，

腎上皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，并可能產(chǎn)生一系列與成骨相關(guān)的因子，如發(fā)育遲

緩相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（RUNX2）、osterix（也稱為Sp7）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2

（BMP2）、BMP7、BMP受體2型（BMPR2）、膠原和骨橋蛋白。上皮細(xì)胞

在基底側(cè)產(chǎn)生基質(zhì)小泡（步驟5），隨后鈣化（步驟6;REFS88,168）.b|一旦

帽狀晶體沉積在漢勒環(huán)和/或集合管的基底膜中，礦化繼續(xù)進(jìn)行。膠原纖維

和膜泡鈣化（步驟1）。礦化前沿到達(dá)腎乳頭表面形成上皮下斑塊（步驟2）0

乳頭表面上皮被破壞（步驟3）,斑塊破裂，將帽狀晶體暴露于相對于CaOx

呈亞穩(wěn)態(tài)的盆腔尿液中（步驟4）0尿液大分子沉積在暴露的帽晶體上，促

進(jìn)