膽汁酸的腸肝循環(huán)課件

膽汁酸的腸肝循環(huán)10/9/20231肝細(xì)胞分泌的膽汁具有雙重功能：一是作為消化液，促進(jìn)脂類的消化和吸收，二是

作為排泄液，將體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物(膽紅素、膽固醇)及經(jīng)肝生物轉(zhuǎn)化的非營養(yǎng)物排入腸

腔，隨糞便排出體外。膽汁酸是膽汁的主

要成分，具有重要生理功能。膽汁酸是脂類食物消化必不可少的物質(zhì)，是機(jī)體內(nèi)膽固醇代謝的最終產(chǎn)物。10/9/20232膽汁酸的合成10/9/20233合成部位：肝細(xì)胞胞液和微粒體合成原料：膽固醇合成步驟膽汁酸的分類10/22/20234按其結(jié)構(gòu)分：游離膽汁酸（free

bileacid）：未與甘氨酸、?；撬岬冉Y(jié)合的膽汁酸，包括膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、少量石膽酸結(jié)合膽汁酸（conjugationbileacid）：上述膽酸與甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物，包括甘氨膽酸、?；悄懰帷⒏拾冰Z脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸（人膽汁酸以結(jié)合型為主）按其來源分：初級膽汁酸：由肝細(xì)胞合成的膽汁酸包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合的產(chǎn)物。次級膽汁酸：初級膽汁酸在腸管中受細(xì)菌作用生產(chǎn)的脫氧膽酸和石膽酸及其在肝中生成的結(jié)合產(chǎn)物。10/22/20235膽汁酸(bile

acid)

是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽

(bilesalts)。10/22/20236初級膽汁酸的生成肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成初級膽汁酸，這是肝清除膽固醇的主要方式。肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槌跫壞懼岬倪^程很復(fù)雜，需經(jīng)羥化、加氫及側(cè)鏈氧化斷裂等多步反應(yīng)才能完成，反應(yīng)酶類主要分布于微粒體和胞液。膽固醇7α-羥化酶是膽汁酸合成的限速酶。10/22/20237次級膽汁酸的形成及腸肝循環(huán)進(jìn)入腸道的初級膽汁酸在協(xié)助脂類物質(zhì)的消化吸收后，在回腸和結(jié)腸上段細(xì)菌的作用下，結(jié)合膽汁酸水解釋放出游離膽汁酸，并進(jìn)而發(fā)生7-位脫羥基形成次級膽汁酸。即膽酸轉(zhuǎn)變成脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸轉(zhuǎn)變成石膽酸。排入腸道的膽汁酸（包括初級、次級、結(jié)合型與游離型）中95%以上被重吸收。其中以回腸部對結(jié)合型膽汁酸的主動重吸收為主，其余在腸道各部被動重吸收。重吸收的膽汁酸經(jīng)門靜脈入肝，被肝細(xì)胞攝取。在肝細(xì)胞內(nèi)，游離膽汁酸被重新合成為結(jié)合膽汁酸，與新合成的結(jié)合膽汁酸一同再隨膽汁排入小腸。這樣形成膽汁酸的“腸肝循環(huán)（enterohepatic

circulation）”。未被重吸收的膽汁酸(主要為石膽酸)隨糞便排出。10/22/2023810/22/2023910/22/202310膽汁酸腸肝循環(huán)的意義10/22/202311使有限的膽汁酸重復(fù)利用，促進(jìn)脂類的消化與吸收。人體每天約進(jìn)行6-12次腸肝循環(huán)，從腸道吸收的膽汁酸總量可達(dá)12-32g.由于肝每天合成膽汁酸的量僅0.4-0.6g，肝膽的膽汁酸池共約3-5g，即使全部傾入小腸也難滿足飽餐后小腸內(nèi)脂類乳化的需要。因此，肝腸循環(huán)可以彌補(bǔ)肝合成膽汁酸能力的不足和滿足人體對膽汁酸的生理需要。若腸肝循環(huán)被破壞，如腹瀉或回腸大部切除，則膽汁酸不能重復(fù)利用。此時，一方面影響脂類的消化吸收，另一方面膽汁中膽固醇含量相對增高，處于飽和狀態(tài)，極易形成膽固醇結(jié)石。膽汁酸的功能充當(dāng)乳化劑，促進(jìn)脂類的消化與吸收 立體構(gòu)型——親水與疏水兩個側(cè)面抑制膽汁中膽固醇的析出膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值≥10︰110/22/202312膽紅素的腸肝循環(huán)10/22/202313膽色素是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。這些化合物主要隨膽汁排出體外。膽紅素是人膽汁的主要色素，呈橙黃色。10/22/202314各種膽色素之間的關(guān)系血紅素血紅素加氧酶膽素原氧化膽綠素

膽綠素還原酶

膽紅素

還原膽素10/22/202315（一）膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運

1．來源

體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶?！s80％來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解2．生成肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞部位液中過程生成的這種膽紅素稱為游離膽紅素（freebilirubin），又稱未結(jié)合膽紅素、間接膽紅素（indirect

reactive

bilirubin）、血膽紅素。游離膽紅素的性質(zhì)分子中雖有2個酮/羥基、4個亞氨基和2個丙酸基，但它們易形成分子內(nèi)的氫鍵，極性基團(tuán)隱藏于分子內(nèi)部，故難溶于水，不易經(jīng)腎排出，但易通過細(xì)胞膜，對大腦具有毒性作用。3．膽紅素的轉(zhuǎn)運運輸形式 膽紅素－清蛋白復(fù)合體（bilirubin-albumincomplex）意義 增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。合劑 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等10/2競2/2爭02結(jié)316（二）膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變攝取

膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運

在胞漿與配體蛋白結(jié)合

→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)10/22/202317轉(zhuǎn)化

（1）部位反應(yīng)酶產(chǎn)物滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素，又稱為直接膽紅素、肝膽紅素。排泄

結(jié)合膽紅素從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道（三）膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán)葡萄糖酸膽紅素，在腸菌的作用下脫去葡萄糖醛酸基，并被逐漸還原生成中膽素原、糞膽素原和尿膽素原，統(tǒng)稱為膽素原。在腸道下段，這些無色的膽素原接觸空氣分別被氧化為相應(yīng)的d-尿膽素、糞膽素和i-尿膽素，后三者合稱膽素。膽素是黃褐色，是糞便的主要色素。膽道完全梗阻時，因膽紅素不能排入腸道形成膽素原和膽素，所以糞便呈現(xiàn)灰白色。10/22/202318腸道中約10％～20％的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞吸收，經(jīng)門靜脈入肝。其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(mesobilirubinogenenterohepaticcirculation)。少量經(jīng)血入腎并隨尿排出，膽素原接觸空氣后被氧化成尿膽素，后者是尿的主要色素。10/22/20231910/22/20232010/22/202321膽汁酸的腸肝循環(huán)膽色素的腸肝循環(huán)重吸收部位回腸、結(jié)腸上段小腸下段各型膽汁酸（初級、次級、結(jié)合型、游離型）膽素原重吸收物質(zhì)重吸收比例排入腸道95%以上的膽汁酸被腸粘膜吸收排入腸道的10%-20%膽素原被腸粘膜吸收循環(huán)途徑腸道腸粘膜吸收門靜脈肝游離膽汁酸重新合成結(jié)合膽汁酸隨膽汁入腸道腸道腸粘膜吸收門靜脈肝90%隨膽汁排入腸道，

10%經(jīng)腎排出生理意義彌補(bǔ)肝合成膽汁酸能力的不足，滿足人體對膽汁酸的生理需求隨尿排出的膽素原接觸空氣后氧化為尿膽素，成為尿液的主要色素10/22/202322(四)血清膽紅素與黃疸正常人體中膽紅素主要以兩種形式存在。一為由肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作用所生成的葡糖醛酸膽紅素，這類膽紅素稱為結(jié)合膽紅素；二為主要來自單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生的膽紅素，在血漿中主要與清蛋白結(jié)合而運輸，稱為游離膽紅素。這兩種膽紅素的反應(yīng)性不同，游離膽紅素與一種重氮試劑反應(yīng)緩慢，必須在加入乙醇后才表現(xiàn)出明顯的紫紅色；結(jié)合膽紅素可與重氮試劑作用迅速產(chǎn)生顏色反應(yīng)。因此，前者又稱為間接反應(yīng)膽紅素或間接膽紅素，后者稱為直接反應(yīng)膽紅素，或直接膽紅素。10/22/202323正常血清膽紅素濃度

1～16mmol/l (0.1～1mg/dl)，其中4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素。游離膽紅素與結(jié)合膽紅素的比較*凡登白試驗（van

den

Bergh

Test）結(jié)合膽紅素+重氮試劑→紫紅色偶氮化合物（直接陽性）

未結(jié)合膽紅素+乙醇或尿素+重氮試劑→紫紅色偶氮化合物（間接陽性）10/22/20232410/22/202325黃

疸10/22/202326膽紅素是有毒的脂溶性物質(zhì)，極易通過細(xì)

胞膜對細(xì)胞造成危害，尤其是神經(jīng)細(xì)胞，能嚴(yán)

重影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。因此肝對膽紅素的解

毒作用具有十分重要的意義。肝對血漿膽紅素

具有強(qiáng)大的處理能力，這不僅表現(xiàn)為肝具有強(qiáng)

大的攝取與肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化與排泄能力，而且在

于肝通過生物轉(zhuǎn)化功能將膽紅素與葡萄糖醛酸

結(jié)合，變成水溶性的易于排泄的物質(zhì)。凡是體

內(nèi)膽紅素生成過多，或肝攝取、轉(zhuǎn)化、排泄過

程發(fā)生障礙等因素均可引起血漿膽紅素濃度升

高，造成高膽紅素血癥。膽紅素為金黃色物質(zhì)，大量的膽紅素擴(kuò)散進(jìn)入組織，可造成組織黃染，這種體征稱為黃疸。黃疸的程度取決于血清

膽紅素的濃度。10/22/202327黃疸（jaundice）當(dāng)血清總膽紅素＞1mg/dl時，膽紅素擴(kuò)散入組織，可將皮膚、鞏膜等組織黃染，此現(xiàn)象稱為黃疸。隱性黃疸

當(dāng)血清總膽紅素濃度在1～2mg/dl時，肉眼不易觀察到黃染，此時的黃疸稱為隱性黃疸。顯性黃疸

當(dāng)血清總膽紅素＞2mg/dl時，組織黃染十分明顯，此時的黃疸稱為顯性黃疸。10/22/202328黃疸的種類10/22/202329溶血性黃疸

(hemolytic jaundice)

是由于紅細(xì)胞在單核-

吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致。肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice)

由于肝細(xì)胞破壞，其攝取轉(zhuǎn)化和排