糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）危害嚴(yán)重患病率高神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)60%-90%的患者出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)病變1糖尿病患者診斷10年內(nèi)常有明顯的臨床神經(jīng)病變發(fā)生1致殘/致死率高DPN是糖尿病足、潰瘍、感染和截肢發(fā)生的主要原因之一2，50%-75%的非創(chuàng)傷性截肢由DPN引起368.1%的糖尿病患者截肢后5年內(nèi)死亡4中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)制定.中國(guó)糖尿病雜志.2009;17(8):638-40.張賀成,等.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2017;14(2):45-7.VinikAI,etal.ClinCornerstone.2003;5(2):38-55.SchofieldCJ,etal.DiabetesCare.2006;29(10):2252-6.DPN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜SimaAA.CNSDrugs.2007;21Suppl1,13-23.2型糖尿病1型糖尿病DPN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要是代謝紊亂引起的多元醇途徑活性增加、Na+/K+-ATP酶活性降低導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈉運(yùn)作失調(diào)，這些異常導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生、功能和結(jié)構(gòu)蛋白非酶糖基化、脂質(zhì)運(yùn)作異常等。最終由代謝異常進(jìn)展為結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致軸突萎縮、退化、丟失以及胞體丟失。指南推薦DPN治療應(yīng)針對(duì)發(fā)病機(jī)制的不同方面進(jìn)行聯(lián)合治療中國(guó)糖尿病足防治指南.中華糖尿病雜志.2019;11(2):92-107.針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療針對(duì)疼痛管理針對(duì)病因的治療針對(duì)病因的治療應(yīng)包括綜合代謝控制：控制血糖、血壓、調(diào)節(jié)血脂、戒煙、運(yùn)動(dòng)?？寡趸瘧?yīng)激：α硫辛酸改善微循環(huán)：前列腺素類改善代謝紊亂：依帕司他神經(jīng)修復(fù)：甲鈷胺現(xiàn)有治療DPN方案以及強(qiáng)化降糖治療方案仍無(wú)法提升臨床療效常規(guī)治療糖尿病患者，DPN發(fā)病率40%強(qiáng)化降糖治療組DPN發(fā)生率仍然高達(dá)38.4%NEnglJMed2009;360:129-39.2005年ADA指出：僅22.3%的DPN患者對(duì)其處方的藥物感到滿意或非常滿意，治療方案需提升2005年ADA斯考特?

2018年12月作為DPN治療藥物審批上市19851993200720132018國(guó)外首次上市適應(yīng)癥為阿爾茲海默癥新增適應(yīng)癥為抑郁癥新增適應(yīng)癥糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?nèi)蚩诜苿┇@批的適應(yīng)癥包括阿爾茲海默癥、血管性癡呆、唐氏綜合征、外周神經(jīng)干或神經(jīng)根的機(jī)械性和炎癥性損傷海思科國(guó)內(nèi)首家上市，用于緩解糖尿病周?chē)窠?jīng)病變引起的感覺(jué)異常全新作用機(jī)制：分解成左卡尼汀和乙酰基團(tuán)，

有效糾正DPN代謝異常，修復(fù)受損神經(jīng)，減輕痛覺(jué)過(guò)敏SimaAA.CNSDrugs.2007;21Suppl1:13-23.FerreiraGC,etal.NeurochemRes.2017;42(6):1661-75.ChiechioS,etal.CNSDrugs.2007;21Suppl1:31-8.作用涵蓋全階段斯考特?的通用名稱為乙酰左卡尼汀，是左卡尼汀的乙?；a(chǎn)物，在機(jī)體內(nèi)廣泛存在。代謝型谷氨酸受體的增加可有效減輕痛覺(jué)過(guò)敏乙酰左卡尼汀提供乙?；险{(diào)mGlu2受體表達(dá)乙酰左卡尼汀鎮(zhèn)痛作用機(jī)制模式圖mGlu2受體（代謝型谷氨酸受體2）是G蛋白偶聯(lián)受體，主要表達(dá)在脊髓背角薄片II層內(nèi)側(cè)，受體激活可抑制背角神經(jīng)元興奮性突觸反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)大鼠中給予乙酰左卡尼汀可顯著提高背根神經(jīng)節(jié)、脊髓背角mGlu2受體表達(dá)，抑制谷氨酸釋放，降低初級(jí)傳入纖維和脊髓背角神經(jīng)元突觸間的興奮性傳遞ChiechioS,etal.CNSDrugs.2007;21Suppl1:31-8.疼痛刺激乙酰左卡尼汀治療（增加mGlu2表達(dá)）正常的疼痛傳遞痛覺(jué)過(guò)敏減輕痛覺(jué)過(guò)敏神經(jīng)損傷神經(jīng)損傷mGlu2谷氨酸乙酰左卡尼汀乙?；D(zhuǎn)錄增加mGlu2P50P65P300GRM2多項(xiàng)循證證據(jù)證實(shí)：斯考特?是治療DPN的全新選擇國(guó)內(nèi)3期注冊(cè)臨床研究234快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估薈萃分析國(guó)際多中心RCT斯考特?

顯著改善DPN患者的癥狀和體征1斯考特?具有顯著的鎮(zhèn)痛效果3-4斯考特?

治療DPN具有良好的有效性和安全性5斯考特?

有效促進(jìn)神經(jīng)纖維再生21LiS,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):777-85.SimaAA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):89-94.LiS,etal.PLoSOne.2015;10(9):e0139292.N.Veronese,etal.EuropeanGeriatricMedicine.2017;8(2):117-122.趙紫楠,等.臨床藥物治療雜志.2019;17(6):11-14.國(guó)內(nèi)3期注冊(cè)臨床研究：斯考特?與甲鈷胺非劣效性比較研究目的評(píng)價(jià)斯考特?治療DPN的療效及安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥平行對(duì)照設(shè)計(jì)受試人數(shù)232例入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18-70周歲，性別不限；根據(jù)糖尿病1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)確診為糖尿病的患者；患有DPN，且上肢或下肢至少有一條神經(jīng)傳導(dǎo)速度和（或）波幅異常的患者分組用藥斯考特?組（n=117）：飯后口服斯考特?2片（500mg，tid）+甲鈷胺模擬劑1片，療程24周；甲鈷胺組（n=115）：飯后口服甲鈷胺1片（0.5mg，tid）+斯考特?模擬劑2片；療程24周主要療效指標(biāo)比較兩組治療后與基線NSS/NDS評(píng)分的差值次要療效指標(biāo)比較兩組治療后與基線NSS/NDS評(píng)分各觀察項(xiàng)；比較兩組治療后與基線神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化安全性評(píng)價(jià)兩種治療藥物治療前后體格檢查、心電圖以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化；兩組不良事件發(fā)生率比較LiS,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):777-85.與基線相比，斯考特?顯著改善DPN患者疼痛等癥狀（采用NSS評(píng)估）兩組治療前后NSS評(píng)分比較項(xiàng)目癥狀分值下肢有無(wú)疼痛或不適有麻木、燒灼樣痛或刺痛2有乏力、抽筋或隱痛1無(wú)疼痛或不適0癥狀出現(xiàn)部位足部2小腿1其他部位0癥狀出現(xiàn)時(shí)間夜間加劇并出現(xiàn)曾因疼痛或不適而從睡眠中被驚醒3夜間癥狀加重2白天及夜間均出現(xiàn)1只出現(xiàn)白天0減輕疼痛或不適方法行走2站立位1坐位或臥位0附：NSS為神經(jīng)癥狀評(píng)分NSS：3-4分為輕度神經(jīng)病變癥狀

5-6分為中度神經(jīng)病變癥狀

7-9分為重度神經(jīng)病變癥狀斯考特?組（治療后改善了2.35分，P<0.0001）甲鈷胺組（治療后改善了2.11分，P<0.0001）?LiS,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):777-85.與基線相比，斯考特?顯著改善患者震動(dòng)覺(jué)等體征（采用NDS評(píng)估）附：NDS為神經(jīng)缺陷評(píng)分NDS:3～5分為輕度神經(jīng)病變體征6～8分為中度神經(jīng)病變體征9～10分為重度神經(jīng)病變體征評(píng)分項(xiàng)目正常重扣擊減弱或消失踝反射0分1分2分大拇趾振動(dòng)覺(jué)(128Hz音叉)0分---1分針刺覺(jué)0分---1分溫度覺(jué)0分---1分兩組治療前后NDS評(píng)分比較斯考特?組（治療后改善了1.66分，P<0.0001）甲鈷胺組（治療后改善了1.35分，P<0.0001）?LiS,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):777-85.尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)和轉(zhuǎn)正常率方面顯著優(yōu)于甲鈷胺治療24周，兩組試驗(yàn)前后尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度絕對(duì)值差值比較，斯考特?組比甲鈷胺組傳導(dǎo)速度恢復(fù)更快治療前后兩組患者尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化值較基線時(shí)傳導(dǎo)速度變化量（m/s）治療前后兩組患者尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度轉(zhuǎn)正常率尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度轉(zhuǎn)正常率治療24周，兩組尺神經(jīng)傳導(dǎo)速度轉(zhuǎn)正常率比較，斯考特?組轉(zhuǎn)正常率較甲鈷胺組更高??P=0.003P=0.0015LiS,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):777-85.組別不良反應(yīng)發(fā)生率輕度中度重度主要表現(xiàn)斯考特?組8例6.84%7例1例0消化道癥狀（打嗝、惡心、腹脹等）甲鈷胺組12例10.43%10例1例1例消化道癥狀（同上）和肝功能異常安全性良好LiS,etal.JDiabetesInvestig.2016;7(5):777-85.國(guó)際多中心RCT：與安慰劑對(duì)比國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，觀察52周，對(duì)2個(gè)方案設(shè)計(jì)完全相同的研究進(jìn)行單獨(dú)和合并分析，其中，UCS研究由美國(guó)、加拿大的28個(gè)臨床中心參與，UCES研究由美國(guó)、加拿大、歐洲的34個(gè)臨床中心參與*245例完成基線及隨訪活檢形態(tài)學(xué)分析，各種測(cè)量參數(shù)進(jìn)行合并計(jì)算O’Brien平均排序分?jǐn)?shù)，209例完成再生纖維束密度分析#電生理指標(biāo)包括腓腸神經(jīng)NCV及波幅，腓神經(jīng)NCV及波幅，正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)NCV及波幅**臨床癥狀評(píng)分（0-3分）0=無(wú)癥狀，3=無(wú)法適應(yīng)的癥狀（如疼痛、麻木、感覺(jué)異常、肌肉無(wú)力、體位性頭暈、出汗、胃腸道異常、性功能異常）SimaAA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):89-94.安慰劑乙酰左卡尼汀1000mgtidRn=1436評(píng)估終點(diǎn)腓腸神經(jīng)活檢形態(tài)學(xué)分析（僅美國(guó)和加拿大患者）*電生理指標(biāo)#手指和足趾振動(dòng)覺(jué)閾值臨床癥狀評(píng)分（0-3分）**自覺(jué)最明顯的癥狀采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)的1型和2型糖尿病患者年齡18-70歲糖尿病病史＞1年HbA1c＞5.9%導(dǎo)入期（4w）進(jìn)入隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)：可檢測(cè)的腓腸神經(jīng)波幅（≥1μV）52w乙酰左卡尼汀500mgtid腓腸神經(jīng)活檢：斯考特?有效促進(jìn)神經(jīng)纖維再生腓腸神經(jīng)纖維數(shù)量變化比較腓腸神經(jīng)纖維減少數(shù)量P=0.049腓腸神經(jīng)再生纖維束變化比較腓腸神經(jīng)再生纖維束減少數(shù)量P=0.033乙酰左卡尼汀組患者神經(jīng)纖維減少的數(shù)量明顯優(yōu)于安慰劑組乙酰左卡尼汀組患者再生纖維束減少的數(shù)量明顯優(yōu)于安慰劑組SimaAA,etal.DiabetesCare.2005;28(1):89-94.多項(xiàng)薈萃分析均證實(shí)：斯考特?顯著減輕DPN患者的疼痛癥狀2015年一項(xiàng)meta研究分析了周?chē)窠?jīng)病變患者服用乙酰左卡尼汀后患者VAS評(píng)分（評(píng)估疼痛程度）的改變情況，共納入5項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，乙酰左卡尼汀組患者VAS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低（P<0.00001）LiS,etal.PLoSOne.2015;10(9):e0139292.N.Veronese,etal.EuropeanGeriatricMedicine.2017;8(2):117-122.2017年一項(xiàng)meta研究分析了乙酰左卡尼汀對(duì)DPN患者疼痛和神經(jīng)電生理檢查的療效，共納入6項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，在降低疼痛方面，乙酰左卡尼汀比安慰劑/陽(yáng)性藥物更有效（P=0.03）乙酰左卡尼汀更好對(duì)照組更好合計(jì)均數(shù)差權(quán)重研究或亞組乙酰左卡尼汀對(duì)照Total(95%CI)340318100.0%-0.45[-0.86,-0.04]MeanSDMeanSD合計(jì)IV,Random,95%CI均數(shù)差DeGrandis,2002Li,2016Sima,UC,2005Sima,UCE,2005-1.93-2.35-2.53-2.1752.092.232.8753.458951177058-0.35-2.11-0.972-1.4511.12.483.1122.749104115485125.8%26.6%23.9%23.8%-0.95[-1.25,-0.66]-0.10[-0.36,0.16]-0.52[-0.89,-0.15]-0.23[-0.61,0.15]Heterogeneity:Tau2=0.15;Chi2=19.82,df=3(P=0.0002);I2=85%Testforoveralleffect:Z=2.15(P=0.03)IV,Random,95%CI-2-1012降低疼痛程度45%P=0.03斯考特?治療DPN的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估紀(jì)立農(nóng)教授北京大學(xué)人民醫(yī)院郭立新教授北京醫(yī)院趙紫楠,等.臨床藥物治療雜志.2019;17(6):11-14.結(jié)果顯示：斯考特?治療DPN具有良好的有效性和安全性結(jié)論：乙酰左卡尼汀預(yù)防和治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變具有良好的有效性和安全性。趙紫楠,等.臨床藥物治療雜志.2019;17(6):11-14.斯考特可以顯著改善DPN患者的癥狀和體征，

可以有效促進(jìn)神經(jīng)纖維再生，且具有顯著的鎮(zhèn)痛效果新診