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心肌肥厚的早期分子機(jī)制-英文課件12nm電壓依賴L型鈣通道Ca2+Ca2+LCCRyRSR鈣池
PathologicalfactorsHormonesNeurotransmittersCytokinesForceFunctionmaintenanceHeartfailureCa2+Ca2+Early
molecularmechanismunderlyingcardiachypertrophy?1.Ca2+transientstriggeredbycomparableLCCcurrentsaredecreasedinamplitudeandslowedinheartfailure2.CompensatedhypertrophyshowsthatthecellularaspectsofE-CcouplingappeartobenormalThemoleculardetailsunderlyingdefectiveE-CcouplingremainunknownWhetherandwhentheintermolecularprocessofCICRismodifiedAASPressure-OverloadHypertrophyModelInducedbyAorticStenosisHypertrophy4~7weeks50m-70mV0mV,300ms200ms1cmPWDControlDHT*****CHT*CharacterizetheCellularE-CCoupling********RP+70mvRPRP+70mv100msRPLCC-RyRCouplingDuringHypertrophyPercentageofCa2+sparkstriggeredbythefirstCa2tsparkletsPercentageofdepolarizationpulsesthatoccurredwithouttriggeringanyCa2+sparks50msCouplinglatencyControlCHTDHT***KineticsofLCC-RyRCoupling**TimeconstantforLCC-RyRcouplingHowIsLCC-RyRIntermolecularFailureLinkedtotheGlobalPerformanceofE-CCoupling
?Ca2+spikestendedtobedesynchronizedgihdefabc-70mV0mV10mControlCHTDHTA50ms20F/F0BDspikeadgbehcfi****ControlCHTDHTTimedelayfromdepolarizationtothepeakofeachCa2+spike**CellularToleranceAgainstIntermolecularFailureNumericalSimulationofStabilityMarginstabilitymarginstabilitymarginextendedNCDFSeekingPotentialMechanismsUnderlyingtheIntermolecularFailure?SRCa2+LoadinRestingCellsA LCC RyR OverlayCon
CHTDHTBLCC-RyROverlapping020406080100
(%)ControlCHTDHTStructuralArrangementbetweenSRandCell/T-tubule00.020.040.060.080.100.12ShamCHTmRNAexpression(JP-2/GAPDH)**Junctophilin2CaLCCRyrSRCa12nmPotentialMechanismofIntermolecularFailureResearchHighlightTheseresultssuggestthatinheartfailure,thereisastateofintermolecularfailurethatproceedswithoutalteringcellularfunction.So,targetingthisperiodataveryearlystageoftheconditionsuggests—perhapsbyLCCinactivationorregulationofjunctophilin—mightbebeneficialinthepreventionofheartfailure.NatureReviewsDrugDiscovery-2007.4致謝¥:科技部“973”計(jì)劃國家自然科學(xué)基金委北京大學(xué)生命科學(xué)院王世強(qiáng)課題組北京大學(xué)第三醫(yī)院張幼怡課題組ExperimentalSupportofStabilityMarginMorphologyofVentricularMuscleCellsinCardiacHypertrophyHypertrophy
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