類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制

摘要：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種以進(jìn)行性關(guān)節(jié)損害為特性的慢性炎癥性本身免疫疾病[1]?，F(xiàn)在認(rèn)為RA可能是由于現(xiàn)在尚未知的某種抗原對(duì)含有RA在細(xì)胞免疫中，巨噬細(xì)胞識(shí)別外來(lái)組織，細(xì)胞或抗原等物質(zhì)，經(jīng)解決后傳遞給T細(xì)胞，T細(xì)胞激活后產(chǎn)生細(xì)胞因子，并聚集其它炎癥細(xì)胞(涉及其它T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)產(chǎn)生更多細(xì)骨和軟骨受損。T細(xì)胞還可激活體液免疫中的B細(xì)胞，使之產(chǎn)生抗體，聯(lián)合補(bǔ)體在炎癥部TRA重要發(fā)病機(jī)制是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反映異常，成熟的T細(xì)胞按其免疫效應(yīng)功效，CD4T（CD4T，CD8T（CD8CTL）和CD4-CD25T（Tr。TRA致病中扮演不同的角色。CD4TCD4T細(xì)胞基本價(jià)值在于引發(fā)，控制盒驅(qū)動(dòng)免疫應(yīng)答。CD4T細(xì)胞一旦被激活就分CD4T細(xì)胞可分化為T(mén)H1，TH2，TH3三類(lèi)效應(yīng)TH細(xì)胞。TH1/TH2的比值對(duì)RA影響很CD8TRATNF-αCD8TTNFTr調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tr）不僅在本身耐受的獲得和維持及本身免疫的防御中起重要作用，Tr細(xì)胞數(shù)量和/或功效的異?？赡苁荝A本身免疫異常發(fā)生發(fā)展的重要因素?？酥菩?。TrCD4CD8TRARACD4-25TTTRATTH1細(xì)胞IFN-α可增強(qiáng)IL-10誘導(dǎo)產(chǎn)生TrCD2IL-10非依賴(lài)途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性Tr細(xì)胞，產(chǎn)生大量IL-10，并含有調(diào)節(jié)功效。Tr細(xì)胞可產(chǎn)生高水平的IL-10，中檔量的TGF-β、IFN-γ和IL-5，少量的IL-2，不產(chǎn)生IL-4。Tr細(xì)胞和B細(xì)胞間的互相作用使B(RF)，(C3a和C5aT癥反映中起重要作用，其數(shù)量與RA疾病癥狀和關(guān)節(jié)損害有很強(qiáng)關(guān)聯(lián)[4]。巨噬細(xì)胞大量存可能是RA滑液中巨噬細(xì)胞高度體現(xiàn)FADD樣IL-1β轉(zhuǎn)化酶克制蛋白，制止了腫瘤壞死因子受體Fas介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡。另外，巨噬細(xì)胞的活化可加劇炎癥反映。其產(chǎn)生的因子，如IL-1，TNF-α和白三烯RA原體[5]IL-1βTNF-α細(xì)胞因子是一類(lèi)具雙重作用的物質(zhì)，現(xiàn)有促炎作用(如TNF,IL-1，IL-6，IL-8等，也IL-4，IL-10，IL-11)當(dāng)促炎作用占優(yōu)時(shí)，即產(chǎn)生炎癥，而克制促炎細(xì)胞因TNF，TNF增進(jìn)發(fā)炎并引發(fā)發(fā)熱和惡病質(zhì)，TNF還在快相蛋白合成，促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生以及增進(jìn)骨和軟骨重吸取中發(fā)揮作用，IL-1RA，IL-1TNF是RA促炎細(xì)胞因子重要構(gòu)成部分。IL-1TNF-現(xiàn)在已證明白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α（αRARATNF-αIL-1激活T細(xì)胞。結(jié)締組織細(xì)胞，涉及滑膜成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的重要應(yīng)答是誘導(dǎo)產(chǎn)生前列腺素E2(PGE2)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)(膠原酶和基質(zhì)蛋白酶),從而造成滑膜炎癥和增生阻斷誘導(dǎo)TNF-α體現(xiàn)通路上的任一環(huán)節(jié)均可在轉(zhuǎn)錄前水平克制TNF-α活化蛋白激酶(MAPKs)級(jí)聯(lián)反映是細(xì)胞重要的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)之一,p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路是MAPK通路的分支之一,它通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化而變化基因的體現(xiàn)水平,參加多個(gè)胞信p38MAPK克制物通過(guò)選擇性地克制通路遠(yuǎn)端的p38MAPK近年抗TNF-α藥品在RA治療中展示了神奇的療效，不僅明顯改善了大部分RA患者的臨床癥狀，也明顯減少了RA的疾病活動(dòng)性。研究提示，抗TNF-α治療首先直接中和了TNF-αTrTNFR-IIFoxP3Tr子產(chǎn)生和對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞增殖的克制功效；另首先，抗TNF-α治療可通過(guò)克制多個(gè)促炎細(xì)胞Tr另外，抗TNF-α治療可阻斷Tr的自發(fā)凋亡過(guò)程，使RA患者外周血Tr恢復(fù)至靠近正常水TNF-αRARATrIL-17T8（CTL-8IL-6和其它的前炎癥細(xì)胞因子增加[9]。這些細(xì)胞因子通過(guò)磷脂酰肌醇激酶/AKT和NF-κB通路IL-17還能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和成熟，有研究學(xué)者在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)IL-17直接參加類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中軟骨IL-17IL-17基因的小鼠其發(fā)生實(shí)驗(yàn)性本身免疫型腦脊髓膜炎的癥狀得以緩和。用髓磷脂抗IL-17抗PGE2COX-2缺點(diǎn)能夠緩和急性IL-6BIL-6可增進(jìn)Ⅰ型金屬蛋白酶組織克制因子（TIMP-Ⅰ）的合成，成年從而拮抗IL-1和TNF-α對(duì)軟骨的侵蝕作用。IL-6有前炎癥功效，從而增進(jìn)RA產(chǎn)生本身抗體。它尚有增進(jìn)骨吸取IL-10作為細(xì)胞因子合成克制因子正日益受到人們的關(guān)注,它的基本功效是克制Th1產(chǎn)兩個(gè)方面：第一，IL-10克制核細(xì)胞分泌多個(gè)細(xì)胞因子，重要有IFN-γ、TNF、IL-1、IL-3IL-10B性，上調(diào)重要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類(lèi)抗原的體現(xiàn)和分泌多個(gè)抗體，如IgM和IgA。IL-10有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,能克制RARA患者體IL-10相對(duì)缺少,外源IL-10能改善RA的病情。干擾素γ（IFN-γ）NK巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等細(xì)胞分子體現(xiàn)，從而提高抗原呈遞能力。血管皮生長(zhǎng)因子（VEGF）RARA清中可溶性血管細(xì)胞黏附分子（sVCAM-1）和VEGF體現(xiàn)水平增加，治療后明顯減少。mRNARA的發(fā)病。RA體存在抗鈣蛋白酶克制蛋白本身抗體，合成人的鈣蛋白酶克制蛋白肽鏈可能為RA的診治T（TH）亞群1和2（TH1/TH2）及其分泌的細(xì)胞因子平衡在維持機(jī)體的胞重要功效是參加細(xì)胞免疫。在胞細(xì)菌感染中，其受到刺激后TH1細(xì)胞分泌炎癥因子的致病有可能優(yōu)先地TH1細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，而沒(méi)有受到克制炎癥的TH2細(xì)胞調(diào)節(jié)。TH1細(xì)胞分泌的IFN-γ有增進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，提高重要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ類(lèi)分子的抗原提呈TH2IL-4、5、6、10IL-4、10的抗炎癥作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。TH1RATH2TH1/TH2RARATH1/TH2細(xì)胞失衡可能的機(jī)制有：外周耐受下調(diào)；CD28，IL-4，IL-12的作近年來(lái)學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)了一種新的TH細(xì)胞在本身免疫病中發(fā)揮重要作用，由于其高水平分泌白細(xì)胞介素(IL-17)被命名為T(mén)Hl7細(xì)胞。THl7細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞子介導(dǎo)炎癥性走，從而介導(dǎo)細(xì)胞在炎癥部位聚集、活化以及組織損傷。趨化因子分為四個(gè)亞族：CXC亞族；CC亞族；C亞族；CX3C亞族。趨化因子及其受體對(duì)白細(xì)胞遷移到炎癥組織中起核心CCL5CCL15CCRACCL5CCL15特異性增高，可能與Th1CXC亞族的CXCL16在滑膜中體現(xiàn)增加，TCXCL16RAIL-8，T（RANTES，MCP-1與A（peptidoglycan）RA持續(xù)的刺激原，A組鏈球菌長(zhǎng)久存在于體成為持續(xù)的抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，發(fā)生免疫病理?yè)p傷而致病[17]。支原體所制造的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型與人的RA相似，但不產(chǎn)生人的RA（RF物質(zhì)，提示細(xì)菌可能與RA的起病有關(guān)，但缺少直接證據(jù)。RAEB病毒的關(guān)系是國(guó)外學(xué)者注意的問(wèn)題之一。研究表明，EBRARAEB[17]RA人血清和滑膜液中出現(xiàn)持續(xù)高度的抗EBRA清中始終未發(fā)現(xiàn)EB病毒核抗原或殼體抗原抗體。RARA的易感性和癥狀的嚴(yán)重程度與γ-干擾素基因有關(guān)，發(fā)現(xiàn)癥狀嚴(yán)重者126bp而122bpRAB淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。大量研究已經(jīng)證明細(xì)胞因子與RA疾病有直接關(guān)聯(lián)，如白介素類(lèi)（IL-1、IL-6等，TNF-α，INF-γ等。然而，由于機(jī)體免疫機(jī)制的復(fù)雜靜，高東梅.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與CDl47的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥指南SkapenkoA，LeipeJ,LipskyPE，etal.TheroleoftheTcellinautoimmune劍鋒.中西醫(yī)在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用[J].臨床合理用藥4（6）：WongSH，LordJM.FactorsunderlyingchronicinflammationinRA[J].ArchImmunolTherExp，52：379-388.R.M.Tynebor.Synthesisandbiologicalactivityofpyridopyridazin-6-oneLuFL，TaoKX，WangGB.Clinicalapplicationoflaparoscopicsplenectomycombinedwithpericardialdevascularization[J].ChinaJMinInvSurg，，5(1)：p38MAPK[J].AggarwalS，GurneyAL.IL-17:protypememberofanemergingcytokinefamily[J].JLeukocBiol,,71(1):1-8.MiossecP.IL-17infashion，atlast:tenyearsafteritsdescription，itscellularsourcehasbeenidenti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