磺酰氯及吲哚的合成-MA070905

藥明康德新藥開發(fā)藥明康德版權(quán)所有經(jīng)典有機(jī)合成反響講座(八)

化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建1

第一局部：磺酰氯的合成2前言

磺酰氯是有機(jī)化學(xué)中非常重要的一類化合物，它們可以作為重要的中間體進(jìn)行修飾?；酋Ｂ戎饕譃榉枷阕寤酋Ｂ群椭咀寤酋Ｂ确枷阕寤酋Ｂ鹊膩?lái)源有以下幾類：1〕由硫酚、各種硫醚在酸性溶劑中導(dǎo)入氯氣制得；2〕芳香磺酸類化合物在氯化試劑作用下形成；3〕磺化反響。脂肪族磺酰氯的來(lái)源主要是硫醇或相關(guān)衍生物氯代或氧化。因此，作為磺酰氯的重要前體，磺酸和硫醇類化合物的引入，也是合成磺酰氯基團(tuán)的重要手段。31.1芳香磺酰氯的制備芳香磺酰氯的制備一般分為以下幾種方法：1.直接氯磺化法制備芳香磺酰氯。2.芳香磺酸或鹽經(jīng)氯化制備芳香磺酰氯。3.芳香硫醇及相關(guān)衍生物氯化，氧化合成芳香磺酰氯。41.1.1直接氯磺化法制備芳香磺酰氯當(dāng)體系因?yàn)槲蛔?，取代基定位效?yīng)劣勢(shì)等等不能直接完成氯磺化時(shí)，就可以選擇分兩步走，先引入磺酸基團(tuán),再轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ取Ｂ然撬崾且活惐容^常用的直接氯磺化試劑，氯磺酸的活性比濃硫酸大，反響溫度較低，同時(shí)可以直接得磺酰氯。氯磺化也是親電反響，選擇性也遵循芳環(huán)取代基定位效應(yīng)及其規(guī)那么，有規(guī)律可循。如果希望反響比較緩和，可以用氯仿或其它鹵代烷烴作為稀釋劑。反響溫度一般都控制在0至20℃。如果芳環(huán)上存在至鈍基團(tuán)，像羧基等，直接氯磺化的溫度要到達(dá)100多度。51.1.2芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯芳香磺酸或鹽可以用氯氣或者某些氯化試劑比方五氯化磷，三氯氧磷，二氯亞砜等處理得到芳香磺酰氯。這幾種氯磺化試劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，五氯化磷，三氯氧磷反響效果較好，但是后處理比較繁瑣，反響溫度要求較高。而二氯亞砜后處理方便，往往蒸掉溶劑就可以直接投入下一步反響。因此，芳香磺酸作為引入芳香磺酰氯基團(tuán)重要的前體得到非常大的重視。61.1.2.1芳香磺酸的制備芳香磺酸的制備有磺化，有機(jī)金屬試劑同三氧化硫加成，Sandermeyer法。這幾種合成芳香磺酸的方法也是各有特色，針對(duì)不同的底物也可有不同的選擇。71.1.2.1磺化芳烴的磺化通常采用濃硫酸或含有5%-20%三氧化硫的發(fā)煙硫酸?；腔错懯且豢赡娣错懀昧己卯a(chǎn)率的磺酸，必須使用過(guò)量的磺化劑或者不斷移去生成的水。對(duì)于較難磺化的芳烴可采用三氟化硼，錳鹽，汞鹽，礬鹽做催化劑。苯在室溫下可用濃硫酸磺化生成苯磺酸；而在70-90℃磺化那么生成間苯二磺酸，產(chǎn)率為90%；間苯二磺酸鈉在汞鹽的催化下，與15%的發(fā)煙硫酸于275℃反響，那么以73%產(chǎn)率生成1，3，5-苯三磺酸。由于磺化反響是一可逆反響，磺酸基位置隨反響溫度不同而改變。81.1.2.1磺化舉例甲苯的磺化與反響溫度的關(guān)系91.1.2.1磺化舉例萘的磺化也和甲苯類似。低溫，小于80℃磺化，主要生成α-萘磺酸，這時(shí)由動(dòng)力學(xué)控制；一旦到達(dá)160℃的反響溫度，主要產(chǎn)生β-萘磺酸。這時(shí)由熱力學(xué)控制。101.1.2.1磺化舉例磺化反響的可逆性的一個(gè)重要應(yīng)用是將磺酸基先臨時(shí)占據(jù)芳環(huán)某特定位置，然后再進(jìn)行其他的反響，待反響完成后，再在稀硫酸中加熱，以移去磺酸基。例如β-溴代萘的合成。111.1.2.2有機(jī)金屬試劑與三氧化硫的加成121.1.2.3Sandermeyer反響合成芳香磺酸131.1.2.4芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯例如芳香磺酸或鹽氯化制備芳香磺酰氯例如芳香環(huán)磺化反響例如141.1.3由芳香硫醇及相關(guān)衍生物合成芳香磺酰氯芳香硫醇及相關(guān)衍生物，比方硫醚、二硫化物在氧化性氯化試劑存在下，均能夠較容易的轉(zhuǎn)變成磺酰氯。因此，芳香硫醇及其衍生物也是合成芳香磺酰氯的一類重要前體。文獻(xiàn)報(bào)道：對(duì)硝基苯硫酚在以下兩種條件下都可以很容易的轉(zhuǎn)變成對(duì)硝基苯磺酰氯151.1.3由芳香硫醇及相關(guān)衍生物合成芳香磺酰氯Andrews,StephenP.報(bào)道：將硫醚懸浮于醋酸水中，導(dǎo)入氯氣，就能以76％的收率得到磺酰氯二硫化物也是一類可以通過(guò)氯氣處理轉(zhuǎn)化成磺酰氯的重要前體。161.1.3.1硫酚變磺酰氯合成方法例如芳香硫醇相關(guān)衍生物氯代、氧化合成芳香磺酰氯舉例硫酚變磺酰氯合成方法例如171.1.4芳香硫醇的制備

有機(jī)鎂與有機(jī)鋰試劑與硫發(fā)生插入反響，生成物進(jìn)一步水解，那么生成硫醇或硫酚。由于硫醇可由多種其他方法制得。因此，本法合成硫酚更具有實(shí)用價(jià)值。例：苯基鋰與硫發(fā)生放熱反響，生成物進(jìn)一步水解那么生成苯硫酚。二硫化物很容易被多種復(fù)原試劑復(fù)原成硫醇。二硫化物本身也能被氯化試劑作用直接得到磺酰氯。鋅－乙酸，氫化鋁鋰等均為常用的復(fù)原試劑。假設(shè)為硝基取代的二芳基二硫化物被鋅－乙酸復(fù)原時(shí)，硝基亦被復(fù)原成氨基。但用二硫化鈉做復(fù)原劑時(shí)，硝基不受影響。鋁－二氯化鎳，四叔丁基硼氫化物也能復(fù)原二硫醚成硫酚。18

Sandermeyer反響的另一個(gè)應(yīng)用是直接得到芳香磺酰氯。這種反響對(duì)催化劑、反響條件的要求及控制都比合成磺酸高。191.2脂肪磺酰氯的制備脂肪磺酰氯大局部是由相應(yīng)的硫醇及其衍生物用氯磺化試劑〔比方氯氣〕作用得來(lái)。因此，硫醇及其衍生物的引入是合成脂肪族磺酰氯的重要手段。硫類的衍生物有多種，包括硫脲，異硫氰酸酯，硫代乙酸酯，磺原酸酯等等。硫醇可由硫氫化鈉〔鉀〕或硫化氫與烴化試劑進(jìn)行親核取代反響而制取。常用的烴化試劑有鹵代烴，醇，硫酸酯等。將硫化氫通到乙醇鈉的乙醇溶液中，首先得到的是硫氫化鈉，繼而與1，7-二溴庚烷反響，以88%的產(chǎn)率生成1，7-庚二硫醇。201.2.1硫醇的合成

硫脲很容易烴化反響生成硫-烴基異硫脲鹽，進(jìn)一步用堿水解，就能以良好產(chǎn)率生成硫醇。α-氨基腈在室溫下就可以同硫化氫反響，高產(chǎn)率的生成硫醇。α-氨基腈易由相應(yīng)的醛，酮制得。因此，本法是由醛酮合成硫醇的良好方法。211.2.1硫醇的合成黃原酸乙酯單鉀鹽可由氫氧化鉀與二硫化碳在乙醇中反響制得。它與鹵代烴，磺酸酯等烴化試劑反響生成黃原酸酯，進(jìn)一步氨解或水解，就能生成硫醇。本法適用于水溶性鹵化物如氯乙酸合成相應(yīng)的硫醇。烯烴與硫化氫在壓力下加熱那么生成硫醇，加成方向按馬氏法那么。221.2.2通過(guò)烷基硫醇合成脂肪磺酰氯目前有兩種常用的方法將脂肪硫醇轉(zhuǎn)變?yōu)橹净酋Ｂ龋阂皇怯肗aClO4在酸性溶液中處理得來(lái)。另一種是在酸性介質(zhì)中通入氯氣制得。231.2.3通過(guò)烷基硫脲合成脂肪磺酰氯

硫脲極易發(fā)生烴化反響生成S－烴基異硫脲鹽，收率一般在40％－90％。烷基硫脲是所有脂肪類硫醇衍生物中最重要的一類，它可以從前體鹵代烷烴經(jīng)硫脲處理得來(lái)。反響條件比較溫和。如下例所示：本法的一種改進(jìn)是在濃鹽酸或濃氫溴酸存在下，醇與硫脲直接反響，即可生成S－烴基異硫脲鹽，不必由醇制備鹵代烴再進(jìn)行反響。241.2.3通過(guò)烷基硫脲合成芳香磺酰氯目前有兩種常用的方法將脂肪硫脲轉(zhuǎn)變?yōu)橹净酋Ｂ?，一是用NaClO4在酸性溶液中處理得來(lái)。另一種是在酸性介質(zhì)中通入氯氣制得。

25通過(guò)烷基異硫氰酸酯合成芳香磺酰氯異硫氰酸酯類化合物用氯氣處理后也能得到磺酰氯：烷基異硫氰酸酯是脂肪硫醇的另一類重要的衍生物。它也可以由烷基鹵代烴作為前體與異硫氰酸鉀反響生成。261.2.5通過(guò)羧酸硫醇酯合成芳香磺酰氯羧酸硫醇酯也是通過(guò)氯氣的處理得到脂肪磺酰氯羧酸硫醇酯的制備一般都是通過(guò)鹵代烷烴同乙酸硫醇鉀反響生成271.2.7脂肪磺酰氯合成反響例如脂肪族磺酰化反響例如28烷基硫醇衍生物合成反響例如烷基硫醇衍生物合成脂肪磺酰氯反響例如1.2.7脂肪磺酰氯合成反響例如29