1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)?wù)n件

1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)

NO是體內(nèi)重要的信號(hào)分子1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)

1998NobelM&P獲獎(jiǎng)人簡(jiǎn)介弗奇哥特RobertF.Furchgott美國(guó)布魯克林南方衛(wèi)生科學(xué)中心伊格納羅LouisJ.Ignarro美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院慕拉德FeridMurad美國(guó)得克薩斯大學(xué)衛(wèi)生科學(xué)中心1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)得獎(jiǎng)?wù)呦嚓P(guān)研究一.FeridMurad硝基及亞硝基藥物可以產(chǎn)生NO完成心血管擴(kuò)張二.RobertF.Furchgott內(nèi)皮產(chǎn)生化學(xué)信息分子EDRF(Endothelium-derivedRelaxingFactor)舒張血管三.LouisJ.Ignarro內(nèi)皮衍生舒張因子(EDRF)就是一氧化氮(NO)

1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)穆拉德研究背景

早在20世紀(jì)60年代Murad就讀于WesternReserve大學(xué)時(shí)，就對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與第二信使感興趣。他曾與1971年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)逧ealSutherland合作研究過(guò)cAMP。70年代早期，Murad在弗吉尼亞大學(xué)建立起自己的實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立研究cGMP的功能。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)穆拉德的研究穆拉德其在研究cGMP過(guò)程中，設(shè)法從cGMP產(chǎn)物中分離出了一種與之類似的蛋白質(zhì)——可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），發(fā)現(xiàn)

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1、細(xì)胞膜中的GC與懸浮在細(xì)胞內(nèi)部的GC不同。2、為檢測(cè)這種分離出來(lái)的GC，加入一些化學(xué)物質(zhì)，除去某些可能影響cGMP產(chǎn)物的雜蛋白，發(fā)現(xiàn)有些物質(zhì)能活化GC，使GC生產(chǎn)出更多cGMP。

3、把這些物質(zhì)加入到氣管、腸等不同組織，發(fā)現(xiàn)不但能活化GC，還使這些組織的平滑肌松弛。

1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)論1977年Murad發(fā)現(xiàn)硝酸甘油是經(jīng)由釋放NO而使得血管平滑肌放松的。結(jié)論：NO可能是一種對(duì)血流具有調(diào)節(jié)作用的信使分子1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)弗奇戈特研究背景1950年代。隨著大量神經(jīng)遞質(zhì)和激素如乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素等的發(fā)現(xiàn)，對(duì)這些物質(zhì)生理功能和作用機(jī)制的研究成為重要方向。在華盛頓大學(xué)，弗奇戈特一方面研究不同藥物對(duì)腸平滑肌的藥理效應(yīng)．另一方面研究這些藥物對(duì)血管平滑肌的效應(yīng)。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)Furchgott悖論

1953年，弗奇戈特使用離體血管條（helicalstrip）實(shí)驗(yàn)研究了腎上腺素、去甲腎上腺素、亞硝酸鈉和乙酰膽堿等對(duì)動(dòng)脈條的生理作用。但在當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)中存在一個(gè)令人困惑不解的現(xiàn)象：給整體動(dòng)物靜注ACh引起血管舒張效應(yīng)，而ACh對(duì)離體血管條標(biāo)本產(chǎn)生收縮作用而不是舒張作用？

當(dāng)時(shí)被稱之為“Furcthgot悖論”。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)直到1978年，還是在Furchgott的實(shí)驗(yàn)室，一次偶然的事件才使這一矛盾得以澄清。該事件源于一次錯(cuò)誤實(shí)驗(yàn)操作：該實(shí)驗(yàn)室一名叫David的技術(shù)員未按原定實(shí)驗(yàn)步驟，“錯(cuò)誤”地將carbachol（擬膽堿藥，ACh類似物）加到由去甲腎上腺素預(yù)收縮的血管環(huán)標(biāo)本中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其并沒(méi)有使兔主動(dòng)脈環(huán)收縮，相反卻使其舒張。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)弗奇戈特沒(méi)有放過(guò)這種反常的現(xiàn)象，他通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)條件發(fā)現(xiàn)，前后實(shí)驗(yàn)所用材料存在差異，戴維森使用的是動(dòng)脈環(huán)，而弗奇戈特早期應(yīng)用的是動(dòng)舒張脈條。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)驗(yàn)證試驗(yàn)（1）正常血管及與內(nèi)膜摩擦處理后的比較；（2）正常血管環(huán)與膠原酶處理（化學(xué)損傷內(nèi)皮）后相比較結(jié)論：乙酰膽堿對(duì)血管的作用與血管內(nèi)皮細(xì)胞是否完整有關(guān):乙酰膽堿僅能引起內(nèi)皮細(xì)胞完整的血管擴(kuò)張。弗奇戈特將這種現(xiàn)象理解為“內(nèi)皮依賴性血管舒張”1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)結(jié)論結(jié)合這一系列結(jié)果．弗奇戈特認(rèn)為，保持內(nèi)皮完整的血管表現(xiàn)舒張反應(yīng)是因?yàn)閮?nèi)皮細(xì)胞在乙酰膽堿作用下產(chǎn)生了一種新的信使分子。這種信使分子再作用于平滑肌細(xì)胞使之出現(xiàn)舒張。弗奇戈特將這種內(nèi)皮細(xì)胞在乙酰膽堿誘導(dǎo)下生成的未知信使分子命名為內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子(endothelium-derivedrelaxingfactor，EDRF)1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)伊格納羅研究背景美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）藥理系Ignarro教授主要研究亞硝基化合物的藥理作用。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)研究過(guò)程

其與Furchgott合作，針對(duì)EDRF藥理作用及其化學(xué)本質(zhì)進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。

發(fā)現(xiàn)：EDRF與NO及許多亞硝基化合物一樣能激活GC，增加cGMP在細(xì)胞內(nèi)的含量。

推測(cè)：EDRF是NO或NO密切相關(guān)的某種化合物。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)EDRF(內(nèi)皮細(xì)胞舒血管因子）與NO隨著一系列的證據(jù)的出現(xiàn)，EDRF和NO都能使血管松弛，且都通過(guò)活化GC來(lái)發(fā)揮作用。鑒于這一證據(jù)和其他重要證據(jù)，穆拉德在1986年提出，可以把EDRF看作一種內(nèi)源性的硝酸鹽。

證明EDRF即NO的決定性實(shí)驗(yàn)，由伊格納羅、弗奇戈特以及英國(guó)韋爾科姆研究室的蒙卡達(dá)（SalvadorMoncada）分頭進(jìn)行。

結(jié)果，三方面發(fā)現(xiàn)NO和EDRF都在幾秒鐘內(nèi)發(fā)生活性衰減，在相同條件下穩(wěn)定下來(lái)，經(jīng)相同的化學(xué)刺激后失活。

另外，伊格納羅還探測(cè)到NO和EDRF都能與某種化合物進(jìn)行相同的反應(yīng)。對(duì)此，唯一的解釋只有：兩者根本是一回事。這樣，科學(xué)家終于在化學(xué)上把EDRF與NO統(tǒng)一了起來(lái)。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)NO的生理學(xué)作用NO參與維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡。NOS催化合成NO,通過(guò)cGMP介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用,調(diào)節(jié)血管張力。血管張力的變化可以有效地調(diào)節(jié)組織的血流。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),NO作為神經(jīng)遞質(zhì)參與記憶的形成;在外周神經(jīng)系統(tǒng),部分神經(jīng)通過(guò)NO依賴的機(jī)制調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)的血管擴(kuò)張。在免疫系統(tǒng),NO通過(guò)影響白細(xì)胞的游走和聚集,間接調(diào)控炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生大量NO,利用其細(xì)胞毒效應(yīng),參與人體的非特異性免疫反應(yīng)。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)總結(jié)由整個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)看，內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張是Ca2+細(xì)胞信號(hào)與cGMP胞內(nèi)信號(hào)共同協(xié)調(diào)作用的結(jié)果。在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)信號(hào)起作用，產(chǎn)生NO擴(kuò)散到血管平滑肌細(xì)胞中；平滑肌細(xì)胞內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶作為NO受體，被激活并產(chǎn)生cGMP，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張。1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)由NO的發(fā)現(xiàn)研發(fā)的藥品及保健品

伊格納羅博士研發(fā)的心血管新產(chǎn)品夜寧新（Niteworks）已在美國(guó)康寶萊成功上市。它是一項(xiàng)心血管革命性的營(yíng)養(yǎng)食品，獨(dú)特