多西他賽簡(jiǎn)介及抗腫瘤

多西他賽簡(jiǎn)介1.簡(jiǎn)介多西他賽（Docetaxol）是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法國(guó)的Rhone-PoulencRorer公司開(kāi)發(fā)并上市。其作用機(jī)理與紫杉醇類似，通過(guò)促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)防止去多聚化過(guò)程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制細(xì)胞進(jìn)一步分裂，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)。其對(duì)微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤譜廣、抗腫瘤作用強(qiáng)，對(duì)難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。然而多西他賽難溶于水，且脂溶性也不大，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用。目前上市品種僅為多西他賽注射液，是用吐溫-80及乙醇作溶劑配制而成，易引起較多不良反應(yīng)，如刺激、溶血、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗過(guò)敏藥物，給患者帶來(lái)了極大的不便和痛苦。本項(xiàng)目旨在解決多西他賽水溶性及穩(wěn)定性問(wèn)題，進(jìn)而避免因使用吐溫-80而引起的溶血、過(guò)敏等不良反應(yīng)問(wèn)題。本項(xiàng)目的意義在于為臨床提供一種安全有效的多西他賽靜脈給藥新制劑，同時(shí)對(duì)脂質(zhì)體的制備工藝進(jìn)行創(chuàng)新，在提高載藥量的同時(shí)解決其穩(wěn)定性問(wèn)題，也為其它同性質(zhì)藥物制劑的制備提供借鑒作用。2.研究現(xiàn)狀及創(chuàng)新性中國(guó)專利CN1931157A公開(kāi)一種可以注射或口服的多西他賽脂質(zhì)體及其固體制劑。其以磷脂、膽固醇中國(guó)專利CN1846692A和CN101057831A公開(kāi)一種多西他賽長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法。其以大豆磷脂、氫化大豆磷脂、膽固醇加長(zhǎng)循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂及pH調(diào)節(jié)劑油酸等為原料，用薄膜分散法制備了長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，提高了藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。但制備的脂質(zhì)體載藥量低，且因大量使用長(zhǎng)循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂而使其成本過(guò)高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。Immordino等采用薄膜分散法制備多西他賽脂質(zhì)體，優(yōu)化ePC／PG／CHOL處方組成比為9:l:2，所得脂質(zhì)體粒徑約為120nm。當(dāng)藥脂摩爾比為3％時(shí)，制得的脂質(zhì)體包封率為56％，經(jīng)滲析純化后包封率可以達(dá)到75％，增加處方中脂質(zhì)成分的用量，包封率略有提高，但不顯著。所制備的脂質(zhì)體在4℃、pH7.4的水合介質(zhì)緩沖液中可以穩(wěn)定15天，所以此種方法制備的脂質(zhì)體成本高，穩(wěn)定性不好，且儲(chǔ)存條件苛刻，不適工業(yè)化大生產(chǎn)，不方便臨床使用。綜上所述，多西他賽是一種非水溶性，且脂溶性也不高的分子。此類藥物在制備成脂質(zhì)體時(shí)，存在載藥量低、穩(wěn)定性差的問(wèn)題，尤其是凍干后加水復(fù)溶時(shí)，藥物易析出結(jié)晶。主要是因?yàn)橹苄缘乃幬镌谥苽渲|(zhì)體時(shí)，藥物往往被包封在脂質(zhì)體的膜上，而如果藥物的脂溶性較高，就易制備載藥量高且相對(duì)穩(wěn)定的脂質(zhì)體，如前列地爾，阿霉素等脂質(zhì)體均較穩(wěn)定。對(duì)于多西他賽，因其脂溶性較差，且水中不溶，在采用常規(guī)處方及制備方法時(shí)，存在載藥量低，制成脂質(zhì)體不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。理想的脂質(zhì)體模式是將藥物以微晶或其它不溶狀態(tài)包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)較高的載藥量，但由于多西他賽脂質(zhì)體還存在易析出結(jié)晶的問(wèn)題，因此欲使制備的脂質(zhì)體相對(duì)穩(wěn)定需對(duì)形成脂質(zhì)體膜的材料進(jìn)行深入改進(jìn)，使其與藥物親和性增加，阻止藥物穿過(guò)，從而提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性?；谏鲜鰡?wèn)題，本項(xiàng)目在配方設(shè)計(jì)上加入新型膜穩(wěn)定材料材料用量和使用情況，例如膽固醇硫酸酯鈉已上市、十二烷基磺酸鈉可注射，已上市等離子型兩親物質(zhì)；在制備工藝上，提出乳化揮散法制備多西他賽脂質(zhì)體。材料用量和使用情況已上市可注射，已上市的緩解率為10%～20%。RPR公司報(bào)道了多西他賽治療頭頸部腫瘤的II期研究結(jié)果:30例可評(píng)估的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性患者接受100mg·m-2多西他賽,每3周1次,iv,1h,有42%的有效率(13例)。中位緩解期為5個(gè)月,1例CR已停止治療14個(gè)月以上。6.用于胃癌多西他賽在歐洲用于胃癌的II期臨床研究結(jié)果顯示,33例可評(píng)價(jià)的患者中,PR為24%(緩解的中位時(shí)間為7.5個(gè)月),11例病情穩(wěn)定(中位時(shí)間為4個(gè)月),14例患者病情有良好進(jìn)展。7.卵巢癌340例先前均用順鉑或卡鉑治療過(guò)的卵巢癌患者,接受100mg·m-2多西他賽,每3周1次,iv,1h。在315例可評(píng)價(jià)病例中,總有效率30%。在歐洲試驗(yàn)中認(rèn)為最晚期的81例患者,有效率為20%。在第8屆國(guó)立癌癥研究所2歐洲癌癥研究和治療組織(NCI2EORTC)會(huì)議上報(bào)告了多西他賽在對(duì)76例順鉑抗藥的卵巢癌患者的II期試驗(yàn)中,17例PR,6例CR,有效率30.3%。8.前列腺癌美國(guó)35例激素難治的前列腺癌患者每隔21d接受75mg·m-2多西他賽治療,1例CR,6例PR,有效率20%。二、抗瘤劑量及抑瘤率顧斌等研究多西他賽（docetaxel）和巴馬司他batimastat（BB-94）對(duì)人肺巨細(xì)胞癌（PG）的作用并與阿霉素做比較。以PG瘤裸鼠模型做評(píng)價(jià)，分別考察docetaxel和阿霉素（iv,q4d×3）、BB-94（30mg·kg^-1，ip,qd×20），docetaxel聯(lián)用BB-94的抑瘤率，結(jié)果docetaxel聯(lián)用BB-94的抑瘤率為97.3%，大于阿霉素聯(lián)用BB-94（86.5%)、docetaxel（92.0%)、阿霉素（74.0%)和BB-94（31.0%)。錢(qián)曉萍等通過(guò)建立裸鼠人大腸癌LOVO細(xì)胞皮下移植瘤模型，將荷lovo腫瘤裸鼠隨機(jī)分為4組，(每組5只)：①空白對(duì)照生理鹽水組，生理鹽水0.4ml，每天腹腔注射。②參麥組(20ml／kg)，每天給藥，連續(xù)給藥2周，腹腔注射。③泰素帝(多西他賽)組(5mg／kg)，每3天給藥1次，連續(xù)2周，腹腔注射。④參麥+泰素帝組，參麥(20ml／kg)連續(xù)給藥2周，腹腔注射；泰素帝(5mg／kg)，每3天給藥1次，連續(xù)2周，腹腔注射。觀察參麥注射液，聯(lián)合多西他賽的抑瘤作用。結(jié)果：參麥注射液的抑瘤率為49％，多西他賽的抑瘤率為72.4％，兩者聯(lián)合的抑瘤率為80.0％林奇采用人胃癌SGC-7901細(xì)胞株在裸鼠皮下經(jīng)反復(fù)傳五代成實(shí)體瘤的完整組織塊,建立人胃癌裸小鼠原位移植生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移模型。將40只裸小鼠隨機(jī)分成4組,①生理鹽水灌胃(劑量0.3ml/只/d,對(duì)照組)、②docetaxel腹腔注射(劑量5mg/kg/d×4d/w,docetaxel組)、③環(huán)氧化酶抑制劑-2塞來(lái)昔布celecoxib灌胃(劑量10mg/kg/d,celecoxib組)、④docetaxel腹腔注射+celecoxib灌胃(劑量同前,聯(lián)用組)。所有動(dòng)物用藥9周后拉頸處死,稱量瘤塊質(zhì)量并計(jì)算抑瘤率;結(jié)果:對(duì)照組、docetaxel組、celecoxib組和聯(lián)用組的瘤重分別為1.76±0.31、0.89±0.20、0.70±0.24、0.44±0.16;抑瘤率分別為49.4%、60.0%、75.0%;

【會(huì)議內(nèi)容】多西他賽脂質(zhì)體臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的規(guī)劃、方案、設(shè)計(jì)。

【會(huì)議時(shí)間】2010年12月13日

【會(huì)議地點(diǎn)】廣東東莞.松山湖

【參會(huì)人員】北京昭衍新藥研究中心有限公司總經(jīng)理

左從林

洋浦慧谷醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理李致偉

廣州中醫(yī)藥大學(xué)關(guān)世俠

洋浦慧谷醫(yī)藥有限公司.注冊(cè)部經(jīng)理周曉飛

北京斯丹姆賽爾技術(shù)有限責(zé)任公司谷道昭

【草擬會(huì)議提綱】

一.雙方就目前已知的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥體系相互溝通脂質(zhì)體制劑的目的：靶向性：改變藥物在組織中的分布，使藥物選擇性的殺死癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖，提高有效性，降低副作用。次要目的：減輕過(guò)敏反應(yīng)

1.抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥的劑量通常當(dāng)阿霉素單一用藥時(shí)，每三周一次，以60－75mg/m2給藥，1一療程常用量為60-75mg/平方(體表面積)或1.2-2.4mg/kg(體重)。間隔給藥，3周為一療程。2.一次20-25mg/平方或0.4-0.8mg/kg，一天一次，連用三天，停藥三周后重復(fù)。3.一次20mg/平方，每周一次，連用三周為一療程本品應(yīng)注射液鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液：為每2-3周靜脈內(nèi)給藥20mg/m2，給藥間隔不宜少于10天，因?yàn)椴荒芘懦幬镄罘e和毒性增強(qiáng)的可能。病人應(yīng)持續(xù)治療2-3個(gè)月以產(chǎn)生療效。

2.抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥的普遍特點(diǎn)脂質(zhì)體制劑在藥學(xué)質(zhì)量方面無(wú)法保證其一致性，研制單位一般對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行較為全面的藥理、毒理、藥代和組織分布研究，這種研究多為與普通制劑比較的研究。脂質(zhì)體制劑一般會(huì)改變藥物在體內(nèi)的組織分布特征，如在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取增加，腫瘤組織的藥物濃度升高，血液中藥物維持時(shí)間延長(zhǎng)進(jìn)行全面的臨床前藥理毒理研究，且多為對(duì)比性研究脂質(zhì)體的代謝特點(diǎn)（t1/2）可能與常規(guī)制劑相似

3.結(jié)合紫杉醇、多西他賽脂質(zhì)體的特點(diǎn)新制劑帶來(lái)的問(wèn)題：制劑的安全性：過(guò)敏、溶血、血管刺激代謝的變化：體內(nèi)半衰期、分布改變、消除途徑改變藥效改變：劑量、給藥間隔安全性變化：急性毒性、反復(fù)給藥的毒性、安全藥理輔料成份的安全性：已經(jīng)上市

二.就多西他賽脂質(zhì)體臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)溝通大致的規(guī)劃

1.是否進(jìn)行劑量探索需要進(jìn)行劑量探索小鼠急毒比較狗反復(fù)給藥的探索/或大鼠

2.動(dòng)物模型的選擇首選狗，最好做兩種動(dòng)物

3.藥物分布和毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)使用荷瘤鼠進(jìn)行分布毒代在毒性試驗(yàn)中

4.各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)大致的時(shí)間點(diǎn)

三.如果準(zhǔn)備快速開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，首