非臨床用微生物藥物

非臨床用微生物藥物第一節(jié)聚醚類抗生素第二節(jié)非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第三節(jié)其他類別的非臨床用微生物藥物1第一節(jié)聚醚類抗生素

所謂聚醚類抗生素，即是指分子中含有眾多環(huán)狀醚鍵的化合物。這類抗生素在結(jié)構(gòu)上的共同特征是:在分子的一端帶有一個游離的羧基、C-甲基、C-乙基一系列的含氧官能團(tuán)(包括醚基、羧基、羥基和羰基),以及存在有半縮醛和螺縮酮。這類抗生素的最大特點(diǎn)是具有抑制球蟲的活性,它們對家禽的球蟲顯示選擇毒性,且很少為宿主的消化道所吸收。這類抗生素的作用是作為離子載體干涉細(xì)胞膜離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。2第一節(jié)聚醚類抗生素細(xì)胞為了正常的生長和繁殖,就必須通過細(xì)胞質(zhì)膜將各種物質(zhì)攝入胞內(nèi)或?qū)o用的物質(zhì)排至胞外。對各種特異地透過細(xì)胞膜的物質(zhì),要以存在于膜上的載體作媒介進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、結(jié)合蛋白系統(tǒng)、磷酸轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)等。聚醚類抗生素如鹽霉素、莫能菌素以及具有酯肽結(jié)構(gòu)的擷氨霉素等的作用機(jī)制為充當(dāng)K+類離子的載體。如擷氨霉素和K+等一價陽離子生成脂溶性的復(fù)合物,它與K+形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性要比與Na+的復(fù)合物的大一萬倍。擷氨霉素如同膜上的載體,與K+離子形成的復(fù)合物透過細(xì)胞質(zhì)膜后被解離。3鹽霉素莫能菌素馬杜拉霉素沙里拉霉素

4飼料（碳水化合物）

單糖

丙酮酸鹽

ab

丙酸乙酸

丁酸瘤胃中碳水化合物的發(fā)酵降解途徑

5聚醚抗生素對某些離子的選樣結(jié)合特性

6南昌霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

7第二節(jié)

非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲抗生素是一族親水化合物，具有廣譜抗線蟲類及節(jié)肢動物活性。就結(jié)構(gòu)而言，與傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，但由于沒有抗微生物的特性，因此將其稱之為非典型的大環(huán)內(nèi)酯類（atypicalmacrocycliclactones，AMLs）抗蟲抗生素。8主要的殺蟲試劑的類別

殺蟲劑分類示例抗生素類殺蟲劑大環(huán)內(nèi)酯類殺蟲劑Avemectin類Milbemycin類Allosamidin；ThuringiensinSprinsadAbamectin；DoramectinMilbemectin；Moxidectin無機(jī)物類殺蟲劑含砷類殺蟲劑氨基甲酸鹽類殺蟲劑氟類殺蟲劑copperoleate等6種Calciumarsenale等5類苯并呋喃氨甲基甲酸鹽等4類氟化鈉等5種有機(jī)物類殺蟲試劑昆蟲生長抑制劑nicotinoid類殺蟲劑有機(jī)氯類殺蟲劑有機(jī)磷殺蟲劑二硝基酚類殺蟲劑甲脒類殺蟲劑幾丁質(zhì)合成抑制劑等8大類nitroguanidineinsecticides等3類bomo-DDT等11種organophosphateinsecticides等7大類dinex等4種丙烯腈；二溴化物等12種9非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素目前，在美國有六種大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲生物藥物在市場上出售：Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。這些藥物都是Avermectin家族成員，其或是直接來源于微生物代謝產(chǎn)物，或是經(jīng)過化學(xué)修飾的結(jié)構(gòu)類似物，市場前景被非?？春?，以至有些生產(chǎn)商已經(jīng)終止了部分化學(xué)合成驅(qū)蟲藥物的生產(chǎn)。

10二、非典型大環(huán)內(nèi)酯類抗蟲抗生素

的來源和結(jié)構(gòu)特征

這類抗蟲抗生素較細(xì)一點(diǎn)來分可分成為阿維菌素類（avermectins）和milbemycins類抗蟲抗生素，就結(jié)構(gòu)而言，milbemycins其實(shí)就是在C13處不存在糖結(jié)構(gòu)，因此，也稱之為無糖型阿維菌素類。

11名稱（商品名）來源（生產(chǎn)商）結(jié)構(gòu)特征Avermectins由Streptomycesavermitilis產(chǎn)生。日本北里大學(xué)和北里研究所以及Merck公司為主的研究小組分別對它進(jìn)行了深入的研究。野生型產(chǎn)生菌產(chǎn)生8個結(jié)構(gòu)類似物，其中4個含量較高的為A1a、A2a、B1a、B2a，4個含量較低的為A1b、A2b、B1b、B2b。另外在發(fā)酵過程中還產(chǎn)生微量的寡霉素?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見圖23－4。Abamectin（Agri-Mek；Avid；Zephyr）為從Avermectin發(fā)酵液中分離B1a（不低于80%）和B1b（不高于20%）的混合物。(Novartis)化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖23－4。12131415Doramectin（Dectomax）

利用Avermectins產(chǎn)生菌的阻斷突變株，在其發(fā)酵培養(yǎng)過程中添加環(huán)己酸，進(jìn)行定向生物合成得到。為25-cyclohexylavermectinB1。(Pfizer)

R2=環(huán)己烷1617181920212223梅蛉霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

24第三節(jié)其他類別的非臨床用抗生素赤霉素（gibberellin），也稱赤霉酸（gibberellinacid，GA），是一種高效能的植物生長刺激素，對多種農(nóng)作物有很強(qiáng)的刺激作用。赤霉素首先由日本東京大學(xué)于1938年發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)分離到的天然赤霉素類化合物達(dá)130多種。目前工業(yè)化的微生物菌種為赤霉菌（Gibberellafujikuroi）。

赤霉素A3的化學(xué)結(jié)構(gòu)

25有效霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

井岡霉素（jinggangmycin）是防治水稻紋枯病（Rhizoctoniasolani）的高效、低毒的農(nóng)用抗生素，它與日本的有效霉素（validamycin）同屬吸水鏈霉菌不同變種產(chǎn)生的同一種物質(zhì)，其主要有效組分為有效霉素A26除莠霉素A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本學(xué)者SatoshiOmura等在定向篩選除草劑時，從吸水鏈霉菌（Streptomyceshygrocopicus）發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗哂谐莼钚?，所以稱之為除莠霉素，為安莎類抗生素。27除莠霉素A除莠霉素A的除草特點(diǎn)是它能選擇性地抑制雜草而對水稻沒有影響。這是因?yàn)樗竞捅安莘謩e屬于C3和C4植物，即C3植物光合作用的關(guān)鍵酶是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（RubisCO），而C4植物光合作用的關(guān)鍵酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPC）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，對1,5-二磷酸核酮糖羧化酶沒有影響。除莠霉素除了正在作為除草劑開發(fā)外，目前對它的抗病毒和抗腫瘤作用的研究比較多。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，除莠霉素對酪氨酸激酶和腫瘤血管生成都具有較強(qiáng)的抑制作用。28多殺菌素

多殺菌素（spinosyns）是1985年由美國禮來公司的Mertz和Yao等從刺糖多胞菌（Saccharopolysporaspinosa）發(fā)酵液中分離到的一類大環(huán)內(nèi)酯化合物。在天然多殺菌素分離提取物中，兩個最高活性組分多殺菌素A和D的混合物被稱之為spinosad，中文通用名為多殺菌素，它是目前商業(yè)化產(chǎn)品的主要成分。1999年已經(jīng)在24個國家，100多種作物上進(jìn)行了注冊登記，并在全世界范圍內(nèi)為廣大種植者所接受。29存在于發(fā)酵液中的多殺菌素類的化學(xué)結(jié)構(gòu)

30脫落酸

脫落酸（abscisicacid）與生長素、乙烯、赤霉素和細(xì)胞分裂素并列為植物五大類激素。1963年，脫落酸首次由AddcottOhkuma等從棉花幼果中提取得到。大量的研究證明，脫落酸在調(diào)控植物生長發(fā)育、幫助植物抵抗不良生長環(huán)境等許多方面有著重要的生理活性和應(yīng)用價值。存在于植物生物體內(nèi)的天然活性脫落酸光學(xué)構(gòu)型為S-(+)-脫落酸，而非天然型的R-(-)-脫落酸僅為前者的20~30%左右。

31

脫落酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)

32脫落酸的功能（1）促進(jìn)種子和果實(shí)的貯藏物質(zhì)，特別是蛋白和糖類物質(zhì)的積累。（2）能夠誘導(dǎo)植物抗寒抗凍能力的產(chǎn)生，被認(rèn)為是抗冷基因表達(dá)的啟動子。（3）可以提高植物的抗旱力和耐鹽力。除此之外，脫落酸還能控制化芽分化、調(diào)節(jié)花期和促進(jìn)生根等，在花卉園藝上有很大的應(yīng)用價值。另外，它能抑制種子在保藏期內(nèi)萌發(fā)的活性，這對種子的長期保藏非常重要。33雙丙磷34玉米赤霉醇

玉米赤霉醇（zeranol）是一種近年來用于牛和羊等動物快速育肥的增肉劑，其通過對玉米赤霉烯酮（zearalenone）的羰基還原獲得。赤霉烯酮首先從發(fā)霉的玉米中發(fā)現(xiàn)，目前通過Gibberellazeae(Fusariumgraminearum)）的發(fā)酵獲得，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖23-14所示，為非甾體激素類化合物。在美國，對這種增肉劑的使用，就如對家畜實(shí)行防疫一樣普遍，其大約有70%的牛在屠宰前100天，用專用埋植槍將藥物埋于牛耳背中線距耳根5～8cm處的皮脂囊或皮下，經(jīng)過50～90天緩解釋放，刺激腦下垂體，增加生長激素生成與分泌，促進(jìn)牛體蛋白質(zhì)和機(jī)體壯大育肥，從而達(dá)到增加產(chǎn)肉量的目的。35玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)36玉米赤霉醇但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效應(yīng)，含有玉米赤霉醇?xì)埩舻膭游镄援a(chǎn)品經(jīng)食用后會引起人體性激素機(jī)能紊亂及影響第二性征的正常發(fā)育，在外部條件誘導(dǎo)下，還可能致癌。此外，玉米赤霉醇排出動物體外后，還可對飲水和食物造成二次污染及環(huán)境污染。歐盟于1998年明確禁止將玉米赤霉醇等激素類藥物應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖。2002年，我國農(nóng)業(yè)部也明確禁止將玉米赤霉醇等激素類藥物用于促畜禽生長。不過，最近國內(nèi)仍有廠商專門引進(jìn)國外技術(shù)，制造玉米赤霉醇后出口國外，值得關(guān)注。37納他霉素

納他霉素（natamycin），也稱游鏈霉素或匹馬霉素（pimaricin）是由納塔爾鏈霉菌（Streptomycesnatalensis）產(chǎn)生的一組多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖23-15。恰塔努加鏈霉菌（Streptomyceschattanovgensis）和褐黃孢鏈霉菌（Streptomycesgilvosporeus）也能夠產(chǎn)生該類混合物。38納他霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

39納他霉素納他霉素能夠?qū)Ｒ恍缘匾种平湍负兔咕?，阻止絲狀真菌中黃曲霉毒素的形成。與其他抗真菌物質(zhì)相比，納他霉素對哺乳動物細(xì)胞的毒性極低，可以廣泛用于由真菌引起的疾病。除此之外，由于納他霉素的溶解度低，可用其對食品表面的處理以增加食品的保質(zhì)期，卻不影響食品的風(fēng)味和口感。因此，40多年來食品行業(yè)對它的興趣不減。納他霉素作為一種天然的食品防腐劑已被批準(zhǔn)用于某些乳制品、肉類、水果和飲料等許多食品工業(yè)中。目前，已成為世界30多個國家廣泛使用的一種天然食品防腐劑和抗菌添加劑，美國FDA于1982年批準(zhǔn)納他霉素可作為食品防腐劑，我國于1997批準(zhǔn)作為食品防腐劑。40納他霉素納他霉素之所以被廣泛用于食品工業(yè)，主要是具有四個特點(diǎn)：1）劑量低，效率高，抑菌作用比山梨酸強(qiáng)50倍左右；2）適用pH范圍廣，而一般適用的山梨酸的防腐效果隨pH的升高而降低；3）無特殊感官形狀；4）抑制有害真菌而不影響有益菌群。41乳鏈球菌素

乳鏈球菌素（nisin）也稱乳鏈菌肽，是某些乳酸鏈球菌產(chǎn)生的一種多肽化合物，由34個氨基酸組成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖23－16所示