第二章 毒理學(xué)基本概念

第二章

毒理學(xué)基本概念目的要求掌握毒理學(xué)重要概念、劑量-反應(yīng)關(guān)系掌握常用毒性指標(biāo)及意義熟悉安全限值指標(biāo)及意義了解劑量-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換一、毒物與中毒（一）毒物在一定條件下，以較小劑量進(jìn)入機(jī)體便能與機(jī)體發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng)，干擾或破壞機(jī)體的正常生理功能，引起機(jī)體暫時(shí)性或永久性的功能性或器質(zhì)性損傷，甚至危及生命的外源性化學(xué)物質(zhì)。第一節(jié)毒物、毒性和毒性作用毒物的基本特征對(duì)機(jī)體不同水平的有害性；必須能夠進(jìn)入機(jī)體，與機(jī)體發(fā)生有害的相互作用；經(jīng)過(guò)毒理學(xué)研究之后確定的。（二）中毒中毒：機(jī)體與外源性化學(xué)毒物接觸后引起的功能性或器質(zhì)性病變。食物中毒：進(jìn)食被致病性細(xì)菌及其毒素、真菌毒素、化學(xué)毒物所污染的食物，或因誤食含有自然毒素的食物所引起的急性中毒性疾病。食物中毒的特征潛伏期短；臨床表現(xiàn)相似，多見(jiàn)胃腸道癥狀；集體發(fā)??；無(wú)傳染性。食物中毒的病源細(xì)菌性食物中毒天然毒素食物中毒化學(xué)性食物中毒二、毒性（一）毒性某種外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)生物體的易感部位產(chǎn)生損害作用的能力。影響因素：劑量、接觸途徑、接觸期限、速率和頻率、物質(zhì)本身的理化性質(zhì)等。接觸途徑：經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等。接觸期限、速率和頻率：在毒理學(xué)研究中，通常按給動(dòng)物染毒的時(shí)間長(zhǎng)短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)。（二）選擇毒性一種化學(xué)物只對(duì)某種或某些生物產(chǎn)生損害作用，或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官有毒性；選擇毒性既有利又有弊。化學(xué)毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因可能在于：

⑴物種和細(xì)胞學(xué)差異；

⑵化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異；⑶不同組織器官對(duì)化學(xué)毒物親和力的差異；

⑷修復(fù)能力的差異。靶器官(targetorgan)

外源化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后，對(duì)體內(nèi)各器官的毒作用并不一樣，往往有選擇毒性(selectivetoxicity)，外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱(chēng)為該物質(zhì)的靶器官。毒作用的強(qiáng)弱主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度，但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場(chǎng)所。（三）危害性危害性：外源性化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸有引起中毒的可能性；用于表達(dá)在生產(chǎn)或使用條件下化學(xué)物質(zhì)引起有害于健康效應(yīng)的可能性。定性表述。（四）危險(xiǎn)性又稱(chēng)“危險(xiǎn)度”，外源性化學(xué)物在特定的接觸條件下，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損害作用可能性的定量估計(jì)；毒性大=危險(xiǎn)性大？危險(xiǎn)性除與毒性大小相關(guān)外，還與機(jī)體接觸的途徑、接觸程度有關(guān)。（五）安全性安全性是指化學(xué)物質(zhì)在正常的使用方式和用量條件下，對(duì)人體健康不產(chǎn)生危害的特性。安全性不是絕對(duì)的無(wú)危險(xiǎn)性，而是可被社會(huì)接受的危險(xiǎn)性。三、毒作用及其類(lèi)型

毒作用又稱(chēng)毒性作用或毒效應(yīng)，外源化學(xué)物引起機(jī)體發(fā)生生理生化機(jī)能異?；蚪M織結(jié)構(gòu)病理變化的反應(yīng)。有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)膽堿酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能，導(dǎo)致貧血；強(qiáng)酸、強(qiáng)堿可引起局部的皮膚粘膜的灼傷等。毒性作用分類(lèi)：(1)過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivity)或變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)(2)特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

(3)速發(fā)與遲發(fā)性作用(immediateversusdelayedtoxicity)(4)局部與全身作用(localversussystemictoxicity)(5)可逆與不可逆作用(reversibleversusirreversibletoxiceffect)(6)功能、形態(tài)損傷作用三、損害作用與非損害作用（一）損害作用損害作用是外來(lái)化合物毒性的具體表現(xiàn)。損害作用導(dǎo)致的生物學(xué)改變是可逆或不可逆的。損害作用具有以下特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量改變。機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力下降和機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激的代償能力降低。機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響和易感性增高。（二）非損害作用非損害作用(non-adverseeffect)所致機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化都是暫時(shí)和可逆的。非損害作用的特點(diǎn)：在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)；不造成機(jī)體形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程及壽命的改變；不降低機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的能力和對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償?shù)哪芰?；不影響機(jī)體的功能容量的各項(xiàng)指標(biāo)改變；不引起機(jī)體對(duì)其他環(huán)境有害因素的易感性增高。生物學(xué)標(biāo)志(biomarker,biologicalmarker)是指針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)。分為：接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure）效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)四、生物學(xué)標(biāo)志物（一）暴露生物標(biāo)志物

暴露生物標(biāo)志物又稱(chēng)接觸生物標(biāo)志物，是指機(jī)體內(nèi)某個(gè)組織及體液中測(cè)定到的外源性物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或外源性物質(zhì)與某些靶分子或細(xì)胞相互作用的產(chǎn)物?？商峁┯嘘P(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。暴露生物學(xué)標(biāo)志又分為體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量，表示被人體吸收的外源化學(xué)物的數(shù)量。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。(二)效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker0feffect)是指可以測(cè)出的機(jī)體生理、生化、行為等方面的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的化學(xué)物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的健康有害效應(yīng)的信息。包括早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志、結(jié)構(gòu)和功能改變的效應(yīng)生物標(biāo)志物和疾病效應(yīng)標(biāo)志物。早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志主要反映化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。結(jié)構(gòu)和功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學(xué)改變。疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。(三)易惑性生物學(xué)標(biāo)志易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker0fsusceptibility)是反映機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)毒作用敏感程度的指標(biāo)。由于易感性的不同，性質(zhì)與劑量相同的化學(xué)物質(zhì)在不同個(gè)體中引起的毒效應(yīng)常有很大差異，其中遺傳因素起到了十分重要的作用。易感性生物學(xué)標(biāo)志主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測(cè)，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防。

缺乏DNA修飾蛋白，對(duì)紫外線高度敏感，易患皮膚癌。著色性干皮病第二節(jié)劑量、劑量-量（質(zhì)）反應(yīng)關(guān)系一、劑量、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)（一）劑量（dose）定義：既可指機(jī)體接觸化學(xué)物的量或在實(shí)驗(yàn)中給予機(jī)體受試物的量（外劑量），又可指化學(xué)毒物被吸收的量（內(nèi)劑量）或在體液和靶器官中的量（靶劑量、生物有效劑量）。單位：通常以單位體重接觸的外源化學(xué)物數(shù)量(mg/kg體重)或環(huán)境中的濃度(mg/m3

空氣，mg/L水)表示。（二）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)/效應(yīng)(effect)

：指一類(lèi)生物學(xué)改變可以用計(jì)量方式來(lái)表達(dá)其強(qiáng)度的毒作用。有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可被定量測(cè)定，是連續(xù)的。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示，如毫克、單位等。質(zhì)反應(yīng)/反應(yīng)(response)

：機(jī)體接觸一定劑量化學(xué)物后，表現(xiàn)出某種生物學(xué)效應(yīng)并達(dá)到一定強(qiáng)度的個(gè)體在群體中所占的比例。無(wú)強(qiáng)度差別，不能以具體數(shù)值表示，只有兩種可能性，即發(fā)生或不發(fā)生。一般以百分率或比值來(lái)表示。如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。下列毒效應(yīng)中哪些屬于量效應(yīng)______A.人體接觸鉛后尿中δ-氨基乙酰丙酸（δ-ALA）的含量

B.人體接觸鉛后頭發(fā)鉛含量

C.一氧化碳導(dǎo)致動(dòng)物死亡

D.苯二氮卓導(dǎo)致持續(xù)性肌肉松弛

E.紅豆杉醇使正常細(xì)胞壞死AB二、劑量一反應(yīng)關(guān)系

隨著外源化學(xué)物劑量的增加，對(duì)機(jī)體毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加。劑量一量反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體或群體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量一質(zhì)反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量一反應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)研究的核心。三、劑量-反應(yīng)曲線(一)劑量-反應(yīng)曲線的形式劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點(diǎn)圖，可得到一條曲線或直線。常見(jiàn)的劑量．反應(yīng)曲線有以下幾種形式：1.直線型：2.拋物線型3.S形曲線4.U形曲線S形曲線向直線的轉(zhuǎn)換劑量-反應(yīng)曲線的應(yīng)用利用LD50比較不同外源化學(xué)物急性毒性大小050100…………………..ABCD反應(yīng)劑量第三節(jié)表示毒性的常用參數(shù)毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）

毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

一、致死劑量(lethaldose)某種外源化學(xué)物能引起機(jī)體死亡的劑量。（1）絕對(duì)致死量(absolutelethaldose，LD100)指能引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量。LD100常有很大的波動(dòng)性，實(shí)際意義不大。（2）半數(shù)致死量(medianlethaldose，LD50)指能引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量，又稱(chēng)致死中量。因?yàn)長(zhǎng)D50較少受到個(gè)體耐受性差異的影響，比LD100更為準(zhǔn)確。用LD50表示時(shí)，須注明試驗(yàn)動(dòng)物種類(lèi)和接觸途徑及性別差異，甚至應(yīng)注明95%的可信區(qū)間。(3)最小致死量(minimumlethaldose，MLD或LD01或LDmin)指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量。低于此劑量即不能使機(jī)體出現(xiàn)死亡。(4)最大耐受量(maximaltolerancedose，MTD或LD0)指在一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中不引起死亡的最高劑量。接觸此劑量的個(gè)體可以出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性作用，但不發(fā)生死亡。二、閾劑量和最大無(wú)作用劑量閾劑量（thresholddose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對(duì)象中的少數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱(chēng)為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）。急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。準(zhǔn)確測(cè)定閾劑量是很困難的，該概念只有理論上的意義。觀察到損害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體是可以區(qū)別的，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義。最大無(wú)作用劑量

（maximalno-effectdose,ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。理論上，最大無(wú)作用劑量與最小有作用劑量應(yīng)該相差極微。最大無(wú)作用劑量是根據(jù)亞慢性毒性試驗(yàn)或慢性毒性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定，是評(píng)定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體造成損害作用的主要依據(jù)。未觀察到損害作用的劑量

(noobservedadverseeffectlevel,

NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)形態(tài)、功能、生長(zhǎng)、發(fā)育或壽命可檢測(cè)到的有害改變的最高劑量或濃度。

在表示某種外源性化學(xué)物質(zhì)的LOAEL和NOAEL時(shí)，應(yīng)注明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬、品系、接觸途徑、接觸時(shí)間和觀察指標(biāo)。三、毒作用帶指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離。它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)外來(lái)化合物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。(一)急性毒作用帶

急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone，Zac)為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50／Limac

Zac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。(二)慢性毒作用帶

慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone，Zch)為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch=Limac／Limch

Zch值大，說(shuō)明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過(guò)程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。第四節(jié)安全限值安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)與人群身體健康有關(guān)的各種因素所規(guī)定的濃度和接觸時(shí)間的限制性量值；在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用。一、每日容許攝入量(acceptabledailyintake，ADI)

指允許正常成人每日由