轉(zhuǎn)移性胃癌的轉(zhuǎn)化治療

2022轉(zhuǎn)移性胃癌的轉(zhuǎn)化治療（全文）討論我國(guó)至少有10%的胃癌患者在確診時(shí)即伴隨著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。雖然手術(shù)是實(shí)體瘤唯一潛在治愈的方式，但在轉(zhuǎn)移性胃癌中，化療、靶向治療或免疫治療仍然是主要治療手段。手術(shù)在轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的介入時(shí)機(jī)及意義有一定爭(zhēng)議。既往回顧性研究多認(rèn)為姑息性手術(shù)+輔助化療的治療策略相對(duì)于單純化療而言可以改善患者的預(yù)后［3,4,5,］6。但是因轉(zhuǎn)移部位及腫瘤負(fù)荷的不同，轉(zhuǎn)移性胃癌治療方式及預(yù)后差異較大，造成回顧性研究不可避免地選擇偏倚及混雜因素，故其結(jié)論一直存在爭(zhēng)議。2016年首個(gè)手術(shù)聯(lián)合化療對(duì)比單純化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的隨機(jī)對(duì)照研究（REGATTA）發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合化療組與單純化療組的2年總生存率（25.1%比31.7%，P=0.70）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且手術(shù)聯(lián)合化療組患者化療相關(guān)不良事件發(fā)生率更高［7］。REGATTA研究雖然存在一定的局限性，并且因?yàn)閭惱碓蛟囼?yàn)被提前終止，但其積極探討了手術(shù)聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌的價(jià)值，為后續(xù)轉(zhuǎn)移性胃癌治療策略的改善提供了依據(jù)。轉(zhuǎn)化治療聯(lián)合手術(shù)這一策略在轉(zhuǎn)移性胃癌的治療中逐步得到關(guān)注。目前認(rèn)為轉(zhuǎn)化治療可能有3個(gè)方面的優(yōu)勢(shì)：首先，對(duì)原發(fā)病灶起到降期的作用，以創(chuàng)造根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)；其次，對(duì)術(shù)后輔助治療的選擇提供一個(gè)參考；最后，讓患者保持良好的營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫力來(lái)耐受化療的不良反應(yīng)，從而達(dá)到更好的療效。一項(xiàng)日本的回顧性研究納入了28例因轉(zhuǎn)移性胃癌先行S-1為基礎(chǔ)的輔助化療再行根治性手術(shù)的患者，中位生存時(shí)間為29個(gè)月，并且手術(shù)后腫瘤直徑＞5cm是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.028）［8］o本研究同樣肯定了化療聯(lián)合手術(shù)在轉(zhuǎn)移性胃癌中的安全性和有效性，并且原發(fā)病灶完全緩解（PT0）可以顯著改善無(wú)疾病生存時(shí)間。另一項(xiàng)基于多西他賽+鉑類+S-1（DCS）為轉(zhuǎn)化治療方案的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，16例患者中原發(fā)灶病理腫瘤退縮分級(jí)0、1、2、3者分別有0、4、8、4例［9］。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)灶病理腫瘤退縮分級(jí)0、1、2、3者分別有8例（25.8%）、4例（12.0%）、6例（19.3%）、13例（42.0%），病理緩解有效率較既往研究高，可能與轉(zhuǎn)化治療的藥物選擇有關(guān)。另一個(gè)引起治療效果差異的原因是轉(zhuǎn)移部位及腫瘤負(fù)荷的不同。因此轉(zhuǎn)移性胃癌的分型至關(guān)重要。日本學(xué)者依據(jù)有無(wú)肉眼可見(jiàn)腹膜轉(zhuǎn)移分為兩類：有腹膜轉(zhuǎn)移組再分為兩種亞型，包括I型可切除的轉(zhuǎn)移灶和II型可姑息切除的轉(zhuǎn)移灶；無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移者也分為兩種亞型，包括III型非治愈性與不可切除的轉(zhuǎn)移灶和IV型不可治愈的轉(zhuǎn)移灶［10］。李子禹等［11］則根據(jù)手術(shù)能否切除將轉(zhuǎn)移性胃癌分為可切除型和不可切除型，兩型均應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，同時(shí)根據(jù)轉(zhuǎn)化治療結(jié)果分為轉(zhuǎn)化組、部分轉(zhuǎn)化組和未轉(zhuǎn)化組。本研究因病例數(shù)較少，無(wú)法參照以上兩種分型。根據(jù)病例特點(diǎn)，本研究將無(wú)腹腔種植轉(zhuǎn)移的單一轉(zhuǎn)移部位者（包括腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、脾轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移）分為I型，僅有腹腔種植轉(zhuǎn)移者分為II型，多發(fā)轉(zhuǎn)移者分為I型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)I型者預(yù)后最差(術(shù)后中位生存期6個(gè)月)。因此在III型轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床處理中，需要充分個(gè)體化評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化效果、患者獲益及遠(yuǎn)期預(yù)后，謹(jǐn)慎開展手術(shù)治療。需要注意的是，轉(zhuǎn)移性胃癌分型的提出多依據(jù)匯報(bào)者病例特點(diǎn)的總結(jié)，然而轉(zhuǎn)移性胃癌異質(zhì)性極高，所有分型的外部適應(yīng)性仍需驗(yàn)證，故轉(zhuǎn)移性胃癌的診療還需在MDT充分討論的基礎(chǔ)上開展。既往研究中轉(zhuǎn)化治療后PCR率較低［12,13,14］?？赡艿脑?yàn)榇祟愌芯恐修D(zhuǎn)化治療方案多為基于S-1的化療，并且化療強(qiáng)度不大。最近一項(xiàng)研究通過(guò)三藥聯(lián)合靶向?qū)?75例轉(zhuǎn)移性胃癌進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，術(shù)后PCR率達(dá)到16.4%［15］。本研究中有7例(22%)患者達(dá)到PCR，并且腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PCR的獨(dú)立影響因素。本研究中無(wú)論是原發(fā)病灶PCR率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶PCR率還是PCR率均較既往研究高，可能與轉(zhuǎn)化治療中免疫治療的加入及化療強(qiáng)度有關(guān)。但本研究轉(zhuǎn)化治療方案異質(zhì)性較強(qiáng)、病例數(shù)較少，故無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行分層分析。另外本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化治療周期的延長(zhǎng)不增加術(shù)后PCR率。既往研究中有關(guān)轉(zhuǎn)化治療的周期也不盡相同，一般2個(gè)周期開始可能出現(xiàn)腫瘤退縮反應(yīng)［15］，因此有關(guān)轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)介入的時(shí)機(jī)及轉(zhuǎn)化治療效果的評(píng)價(jià)仍需進(jìn)一步研究，其臨床決策有賴于MDT。轉(zhuǎn)移性胃癌的預(yù)后除了受基線轉(zhuǎn)移情況的影響，轉(zhuǎn)化治療后病理緩解程度也有一定的參考意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)術(shù)后PCR(pN0)和PCR有改善轉(zhuǎn)移性胃癌患者無(wú)疾病生存的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原發(fā)灶術(shù)后PCR(pT0)可以顯著改善無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間。綜上所述，轉(zhuǎn)移性胃癌中單純腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療效果較好，病理緩解程度是改善其預(yù)后的重要因素。摘要目的探討轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床病理特征及轉(zhuǎn)化治療效果。方法回顧性分析2018年1月至2021年6月北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科確診并治療的31例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病理及隨訪資料。采用多因素Logistic回歸分析病理完全緩解與臨床病理特征的相關(guān)因素，并用Kaplan-Meier生存曲線分析轉(zhuǎn)移性胃癌分型與術(shù)后病理緩解程度對(duì)患者預(yù)后的影響。結(jié)果本組31例患者中腫瘤位于賁門胃底部13例，胃體部8例，幽門胃竇部10例。有10例術(shù)前影像學(xué)評(píng)價(jià)為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔種植轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移2例，腎上腺和脾轉(zhuǎn)移各1例，多發(fā)轉(zhuǎn)移5例。轉(zhuǎn)化治療術(shù)后病理有8例（26%）原發(fā)灶完全緩解（pT0），16例（52%）區(qū)域淋巴結(jié)完全緩解（pN0），7例（22%）病理完全緩解。多因素Logistic回歸分析顯示，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR:20.082，95%CI:2.141~188.315，P=0.9）是病理完全緩解的獨(dú)立影響因素。pT0可以顯著改善無(wú)疾病生存時(shí)間（P=0.021）。結(jié)論轉(zhuǎn)移性胃癌中單純腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療效果較好，PT0是改善患者預(yù)后的重要因素。轉(zhuǎn)移性胃癌是指胃癌一經(jīng)確診便伴隨著遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其預(yù)后根據(jù)轉(zhuǎn)移部位及腫瘤負(fù)荷的不同而略有差異，但患者的總體中位生存期仍不足1年［1］。既往轉(zhuǎn)移性胃癌的治療選擇相對(duì)有限，并且療效不佳。近年來(lái)隨著治療策略的改善及免疫治療的發(fā)展，轉(zhuǎn)移性胃癌的療效發(fā)生了較大變化。本研究回顧性分析行轉(zhuǎn)化治療的31轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病理資料，探討轉(zhuǎn)移性胃癌的臨床病理特征及轉(zhuǎn)化治療效果。資料與方法一、研究對(duì)象回顧性分析2018年1月至2021年6月在北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科確診并治療的31例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）治療前胃鏡病理證實(shí)為胃癌；（2）治療前影像學(xué)評(píng)價(jià)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）所有轉(zhuǎn)化治療過(guò)程均在北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）食管胃結(jié)合部胃癌SiewertI型者；（2）因外科急癥行手術(shù)治療者；（3）轉(zhuǎn)化治療未結(jié)束或未成功導(dǎo)致未行手術(shù)者；（4）合并其他惡性腫瘤者。二、治療過(guò)程所有患者在確診后均經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸腫瘤多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（MDT）討論決策診療。轉(zhuǎn)化治療方案依據(jù)患者的一般情況、轉(zhuǎn)移部位及基因突變情況而定，主要包括氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類、紫杉醇類和化療聯(lián)合免疫類等。轉(zhuǎn)化治療4個(gè)周期后進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)療效，MDT根據(jù)癥狀、影像學(xué)、消化內(nèi)鏡及實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)討論手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)方案。三、觀察指標(biāo)收集轉(zhuǎn)移性胃癌患者相關(guān)臨床病理資料，包括：（1）一般臨床資料:患者的性別、年齡、BMI、腫瘤部位、cT分期、cN分期及基線遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位；（2）轉(zhuǎn)化治療及手術(shù)資料：術(shù)前化療方案、術(shù)前化療周期、手術(shù)方式、術(shù)后病理Lauren分型、pT分期、pN分期、術(shù)后陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后總淋巴結(jié)數(shù)目、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血、術(shù)后外科并發(fā)癥及術(shù)后住院時(shí)間；（3）隨訪資料：疾病復(fù)發(fā)部位、無(wú)疾病生存時(shí)間及總生存時(shí)間。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）發(fā)布的第8版胃癌分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行術(shù)后病理分期；無(wú)疾病生存時(shí)間定義為術(shù)后至患者疾病復(fù)發(fā)或死亡時(shí)間，總生存時(shí)間定義為術(shù)后至末次有效隨訪或死亡時(shí)間。轉(zhuǎn)移性胃癌分型：I型，無(wú)腹腔種植的單一部位轉(zhuǎn)移；II型，僅有腹腔種植轉(zhuǎn)移；III型，2個(gè)及2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移。四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有統(tǒng)計(jì)分析用R軟件（version4.0.3）完成。對(duì)病理完全緩解（pathologiccompleteresponse，PCR）的影響因素進(jìn)行Logistic回歸分析，先對(duì)可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，然后將單因素分析中P<0.1的變量納入Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。對(duì)總生存時(shí)間和無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間繪制Kaplan-Meier生存曲線，并用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行轉(zhuǎn)移性胃癌分型、術(shù)后病理T分期、術(shù)后病理N分期及PCR的組間差異進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果一、一般資料本組31例患者中男21例，女10例；中位年齡為62歲；腫瘤位于賁門胃底部13例，胃體部8例，幽門胃竇部10例。術(shù)前影像學(xué)評(píng)價(jià)cT4a分期24例，cT4b分期7例；cN1分期9例，cN2分期9例，cN3分期13例。術(shù)前遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期I型（無(wú)腹腔種植的單一部位轉(zhuǎn)移，包括腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例、肝轉(zhuǎn)移2例、腎上腺和脾轉(zhuǎn)移各1例）16例，n型（僅有腹腔種植轉(zhuǎn)移）10例，III型（2個(gè)及以上部位轉(zhuǎn)移）5例。轉(zhuǎn)化治療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類21例，紫杉醇類（聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類）7例，化療聯(lián)合免疫類3例。轉(zhuǎn)化治療4個(gè)周期以上有23例。二、圍手術(shù)期臨床資料及病理特征在轉(zhuǎn)化治療后有21例接受根治性胃切除，6例接受根治性胃切除+腹腔熱灌注化療，4例接受根治性胃切除+聯(lián)合臟器切除±腹腔熱灌注化療。中位淋巴結(jié)清掃數(shù)目27枚，中位手術(shù)時(shí)間270min，中位術(shù)中出血2ml，中位術(shù)后住院時(shí)間10d。共有4例術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，其中吻合漏1例，腹腔出血2例，十二指腸殘端漏1例。術(shù)后病理有8例(26%)發(fā)生原發(fā)灶完全緩解(pT0)，有16例(52%)發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)完全緩解(pN0)，有7例(22%)發(fā)生PCR。AJCC腫瘤退縮分級(jí)為0、1、2、3級(jí)者分別為8、4、6、13例。單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，男性(OR:0.313，95%CI：0.114~0.853)、腫瘤位于胃體或幽門胃竇(OR:0.385，95%CI:0.137~1.079)、術(shù)前影像分期N1期(OR：0.375，95%CI:0.147~0.958)及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR：18.0，95%CI:2.403~134.834)是PCR的影響因素。多因素Logistic回歸分析顯示，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR:20.082，95%CI:2.141~188.315，P=0.9)是PCR的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表1襄1耳部祚倏喳日痍擊活后蘭完全咽客響因翻!JLcgistk迫質(zhì)折￡>JT-|-G3^KQT}ZE辿L土細(xì)J心4423ii毗E.E?AaiTJiffniuBaitiS|0.137-LflW)i.如；！|t.43L-^2SJ4)打*4J731rM^-2M2林!3陣Ml0W21OJJ3IO.3*7-HDJi-；L.Z3O(Q.LEP--|.]M.I序咿部頊.姬l!MAE#政理He3&￡M?[JnLjDUI:C.M-I---T.DMJ.EWfl們24uaa三、隨訪資料分析末次隨訪時(shí)間2021年8月，共有6例（19%）失訪。中位隨訪時(shí)間10個(gè)月，隨訪中有1例（4%）死亡，11例出現(xiàn)疾病進(jìn)展（44%），見(jiàn)表2$2丑惻轉(zhuǎn)移性目疼懸者術(shù)巨隨訪情況刮蝴％匐R才后出陽(yáng)肝帝中也無(wú)候病遂展時(shí)版k月）12F瀟、兵耕匣的咨1囹反麟云市巳界榕45犯置砂.秋屹:林漩1反L21410骨M用、卵竺拮培L倒Ag無(wú)國(guó)^注辰捆45E1&2PJ肝2三劍S注史房2胃上分113牌1關(guān)知例外臆2個(gè)以上坯蟲;接5三、擔(dān)兵柢至垣上券肽限犯1例69三疾南注厚￡削3失訪1割Kaplan-Meier生存曲線顯示：無(wú)腹腔種植的單一部位轉(zhuǎn)移（I型）、僅有腹腔種植轉(zhuǎn)移（II型）、2個(gè)及2個(gè)以上部位轉(zhuǎn)移（III型）患者的中位無(wú)疾病生存時(shí)間分別為13、11、6個(gè)月，并且I型較I型患者的無(wú)疾病生存時(shí)間長(zhǎng)（P=0.035），見(jiàn)圖1。31謂卻峰姓31謂卻峰姓不國(guó)￡32用若坨住，tt豎S>將招曜博舊原發(fā)灶術(shù)后PCR、區(qū)域淋巴結(jié)術(shù)后PCR及PCR并不改善總生存期(P>0.05)；區(qū)域淋巴結(jié)術(shù)后PCR及PCR也不