藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則2021

歡迎閱讀本文檔，希望本文檔能對(duì)您有所幫助!歡迎閱讀本文檔，希望本文檔能對(duì)您有所幫助!感謝閱讀本文檔，希望本文檔能對(duì)您有所幫助感謝閱讀本文檔，希望本文檔能對(duì)您有所幫助歡迎閱讀本文檔，希望本文檔能對(duì)您有所幫助!感謝閱讀本文檔，希望本文檔能對(duì)您有所幫助藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則2021藥品監(jiān)督管理部門對(duì)在企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則進(jìn)行分類，附件列舉了部分缺陷事例及其分類情況，旨在規(guī)范藥品檢查行為，指導(dǎo)藥品檢查機(jī)構(gòu)（人員）對(duì)發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行科學(xué)評(píng)定。

本指導(dǎo)原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品gmp認(rèn)證檢查、跟蹤檢查等檢查工作；在藥品飛行檢查中，涉及藥品gmp執(zhí)行情況的，也可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行檢查和判定。

一、缺陷的分類

缺陷分為“嚴(yán)重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。（具體舉例見(jiàn)附件1～3）

（一）嚴(yán)重缺陷

嚴(yán)重缺陷是指與藥品gmp要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成危害的缺陷。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷：

1.對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；

2.與藥品gmp要求有嚴(yán)重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；

3.有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)的欺騙行為；

4.存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。

（二）主要缺陷

主要缺陷是指與藥品gmp要求有較大偏離的缺陷。屬于下列情形之一的為主要缺陷：

1.與藥品gmp要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)較大風(fēng)險(xiǎn)；

2.不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其放行職責(zé)；

3.存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。

（三）一般缺陷

一般缺陷是指偏離藥品gmp要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。

二、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類

企業(yè)所生產(chǎn)的藥品，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低分為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品和一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。

（一）高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以下產(chǎn)品屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品：

1.治療窗窄的藥品；

2.高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的藥品，如青霉素類、細(xì)胞毒性、性激素類藥品）；

3.無(wú)菌藥品；

4.生物制品（含血液制品）；

5.生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，如：脂質(zhì)體、微球、某些長(zhǎng)效或緩釋、控釋產(chǎn)品等）。

（二）一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

指高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品。

三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則

對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類，綜合判定其風(fēng)險(xiǎn)高低。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：

（一）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

（二）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)類別有關(guān)。

（三）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)的整改情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，表明企業(yè)沒(méi)有整改，或沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可根據(jù)具體情況上升一級(jí)。

四、檢查結(jié)果判定

檢查結(jié)果判定按照《關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知》（國(guó)食藥監(jiān)安〔2021〕365號(hào)）第24條有關(guān)規(guī)定處理。附件：

1.嚴(yán)重缺陷（舉例）2.主要缺陷（舉例）3.一般缺陷（舉例）附件1嚴(yán)重缺陷（舉例）

本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。

一、廠房

（一）空氣凈化系統(tǒng)生產(chǎn)需要時(shí)不運(yùn)行。

（二）空氣凈化系統(tǒng)存在不足導(dǎo)致產(chǎn)生大范圍交叉污染，未及時(shí)采取有效的糾正預(yù)防措施，仍繼續(xù)生產(chǎn)。

（三）高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），未采用專用和獨(dú)立的廠房。

（四）潔凈區(qū)內(nèi)蟲害嚴(yán)重。

二、設(shè)備

（一）用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明其不能正常運(yùn)行。

（二）純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運(yùn)行，難以保證穩(wěn)定提供質(zhì)量合格的工藝用水并造成藥品質(zhì)量受到影響。

（三）有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤(rùn)滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）嚴(yán)重污染，且未采取措施。

（四）非專用設(shè)備用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)有效驗(yàn)證。

三、生產(chǎn)管理

（一）無(wú)書面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊(cè)要求不一致。

（二）生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有重大偏差或重大計(jì)算錯(cuò)誤，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格并投放到市場(chǎng)。

（三）偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令、記錄，或不如實(shí)進(jìn)行記錄。

四、質(zhì)量管理

（一）沒(méi)有建立有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的質(zhì)量決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。

（二）產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門放行批準(zhǔn)即可銷售。

（三）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，產(chǎn)品已放行。

五、原輔料檢驗(yàn)

偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果。

六、成品檢驗(yàn)

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。

（二）批準(zhǔn)放行銷售前，未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的全項(xiàng)檢驗(yàn)。

（三）偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。

七、記錄

偽造/篡改記錄或不如實(shí)進(jìn)行記錄。

八、無(wú)菌產(chǎn)品

（一）產(chǎn)品滅菌程序未經(jīng)驗(yàn)證。

（二）未做培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)或未模擬全部無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)以證明無(wú)菌灌裝操作的有效性。

（三）培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)失敗后仍繼續(xù)進(jìn)行無(wú)菌灌裝生產(chǎn)。

（四）未對(duì)首次無(wú)菌檢查不合格進(jìn)行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

附件2主要缺陷舉例

本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。

一、人員

（一）聘用或委托無(wú)足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。

（二）質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致偏差或檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)多次發(fā)生。

（三）與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致多次發(fā)生相關(guān)的gmp偏差。

二、廠房

（一）存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的空氣凈化系統(tǒng)故障。

（二）高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品未對(duì)空氣凈化系統(tǒng)的過(guò)濾器更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。

（三）高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的輔助系統(tǒng)（如。純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

（四）有證據(jù)表明潔凈區(qū)內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長(zhǎng)霉、霉斑、來(lái)自以往生產(chǎn)的粉塵等）。

（五）原輔料取樣沒(méi)有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。

（六）無(wú)微生物／環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop），易受污染的非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈區(qū)未設(shè)糾偏限度。

三、設(shè)備

（一）設(shè)備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。

（二）用于關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。（待定）

（三）在線清潔（cip）設(shè)備及在線滅菌（sip）設(shè)備確認(rèn)內(nèi)容不完整，不能證明其運(yùn)行有效性。

（四）與無(wú)菌產(chǎn)品接觸的設(shè)備或管道墊圈不密封。

（五）關(guān)鍵設(shè)備無(wú)使用記錄。

（六）專用生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。

四、生產(chǎn)管理

（一）關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）。

（二）無(wú)清場(chǎng)操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。

（三）工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無(wú)書面記錄。

（四）生產(chǎn)中的偏差無(wú)書面記錄，或未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（五）未對(duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。

（六）未定期檢查測(cè)量器具／無(wú)檢查記錄。

（七）不同的中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆。

（八）不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)、貯存不當(dāng)，可能引起混淆。

（九）非自動(dòng)化管理倉(cāng)儲(chǔ)系統(tǒng)，物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)。

（十）未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。

（十一）生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核，或生產(chǎn)批量未在驗(yàn)證的范圍之內(nèi)變更。

（十二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整，易對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。

（十三）無(wú)包裝操作的書面規(guī)程。

（十四）包裝過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調(diào)查。

（十五）打印批號(hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。

五、質(zhì)量控制

（一）設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。

（二）質(zhì)量控制人員無(wú)權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

（三）無(wú)物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的sop或相關(guān)sop未經(jīng)批準(zhǔn)。

（四）質(zhì)量管理部門未能正確核對(duì)生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

（五）偏差或超出趨勢(shì)的情況未按照sop正常調(diào)查并做書面記錄。

（六）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，但產(chǎn)品尚未放行。

（七）未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工／返工操作。

（八）可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運(yùn)輸、貯存等）的sop未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)／未予以執(zhí)行。

（九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。

（十）檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制[包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)、環(huán)境和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）、各種溶液以及記錄保存]無(wú)法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論準(zhǔn)確、精密和可靠。

（十一）隔離和處理方式不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致召回產(chǎn)品或退貨產(chǎn)品重新發(fā)貨銷售。

（十二）無(wú)自檢計(jì)劃／無(wú)自檢記錄。

六、原輔料檢驗(yàn)

（一）企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)對(duì)每個(gè)容器中的原輔料通過(guò)核對(duì)或檢驗(yàn)的方式確認(rèn)每一個(gè)包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤。

（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（三）檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

（四）超過(guò)復(fù)驗(yàn)期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗(yàn)即使用。

（五）一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

（六）對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

七、包裝材料檢驗(yàn)

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（二）生產(chǎn)企業(yè)接收后，未在工廠通過(guò)核對(duì)或檢驗(yàn)的方式來(lái)確認(rèn)包材／標(biāo)簽正確無(wú)誤。

八、成品檢驗(yàn)

（一）成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（二）檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

（三）運(yùn)輸和貯存條件無(wú)sop規(guī)定。

九、文件記錄

（一）對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄

（二）成品的運(yùn)輸或儲(chǔ)存條件無(wú)文件規(guī)定。

十、留樣

未保存成品留樣。十

一、穩(wěn)定性

（一）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。

（二）當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未采取措施。

（三）無(wú)持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。

（四）穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。十

二、無(wú)菌產(chǎn)品

（一）采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級(jí)潔凈區(qū)域呈負(fù)壓，d級(jí)潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負(fù)壓。

（二）房間潔凈度等級(jí)測(cè)試的采樣點(diǎn)不夠／采樣方法不正確。

（三）采用無(wú)菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無(wú)菌灌裝時(shí)，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。

（四）廠房與設(shè)備的設(shè)計(jì)或維護(hù)未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。

（五）純化水與注射用水系統(tǒng)的維護(hù)不當(dāng)。

（六）清潔與消毒計(jì)劃不正確。

（七）最大限度減少污染或防止混淆的方式／預(yù)防措施不當(dāng)。

（八）未對(duì)產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時(shí)限進(jìn)行驗(yàn)證。

（九）未考慮產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平。

（十）生產(chǎn)開始到滅菌或過(guò)濾之間的間隔時(shí)限未經(jīng)驗(yàn)證。

（十一）培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。

（十二）培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。

（十三）培養(yǎng)基灌裝未模擬實(shí)際的生產(chǎn)情況。

（十四）培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長(zhǎng)的有效性未經(jīng)證實(shí)。

（十五）未做安瓿檢漏試驗(yàn)。

（十六）無(wú)菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個(gè)完整的生產(chǎn)周期。

（十七）未將滅菌柜每柜次裝載的產(chǎn)品視為一個(gè)單獨(dú)的批次進(jìn)行取樣/無(wú)菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。

（十八）未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。

（十九）用于注射劑配制的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素。

（二十）注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進(jìn)行除熱原處理。

附件3一般缺陷舉例

本附件列舉了部分一般缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。

一、廠房

（一）地漏敞口／無(wú)存水彎。

（二）液體和氣體的管道出口處無(wú)標(biāo)志。

（三）生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)。

（四）休息、更衣、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當(dāng)。

二、設(shè)備

（一）設(shè)備與墻面的間距太小而無(wú)法清潔。

（二）潔凈區(qū)內(nèi)固定設(shè)備的基座連接處未完全密封。

（三）長(zhǎng)期或頻繁使用臨時(shí)性的方法和裝置進(jìn)行維修。

（四）有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

三、清潔

書面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。

四、生產(chǎn)管理

（一）原輔料與產(chǎn)品處理的sop內(nèi)容不完整。

（二）未嚴(yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

（三）對(duì)接收物料的檢查不完全。

五、質(zhì)量管理

召回規(guī)程內(nèi)容不完整。

六、原輔料檢驗(yàn)

檢驗(yàn)方法驗(yàn)證或確認(rèn)的內(nèi)容不完整。

七、包裝材料檢驗(yàn)

（一）運(yùn)輸和儲(chǔ)藏規(guī)程內(nèi)容不當(dāng)。

（二）過(guò)期／報(bào)廢包裝材料的處理不當(dāng)。

（三）一次接收的包裝材料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

八、文件記錄

（一）產(chǎn)品的記錄/文件內(nèi)容不完整。

（二）記錄和憑證的保存時(shí)間不夠。

（三）無(wú)組織機(jī)構(gòu)圖。

（四）清潔記錄內(nèi)容不完整。

九、留樣

（一）無(wú)原輔料留樣。

（二）成品或原料藥留樣數(shù)量不足。

（三）貯存條件不正確。

十、穩(wěn)定性

（一）持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。

（二）樣品數(shù)量不足以完成檢驗(yàn)。十

一、無(wú)菌產(chǎn)品

（一）未監(jiān)測(cè)滅菌用蒸汽，以確保達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量要求且無(wú)添加的成分。

（二）進(jìn)入潔凈區(qū)和無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當(dāng)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳2021年5月日印發(fā)

第二篇：藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則征求意見(jiàn)關(guān)于《藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則》征求意見(jiàn)的函

食藥監(jiān)安函[2021]75號(hào)

各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：

為推動(dòng)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2021年修訂）》的貫徹實(shí)施，規(guī)范檢查認(rèn)證行為，國(guó)家局組織起草了《藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則》（征求意見(jiàn)稿）。現(xiàn)將征求意見(jiàn)稿發(fā)給你們，同時(shí)在國(guó)家局網(wǎng)站上公開征求意見(jiàn)，任何單位或個(gè)人，如有意見(jiàn)和建議，請(qǐng)將書面意見(jiàn)于2021年7月27日前反饋藥品安全監(jiān)管司生產(chǎn)監(jiān)管處。

聯(lián)系人：溫慶輝郭清伍

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電子信箱：ajgmp@

附件：《藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則》（征求意見(jiàn)稿）

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司

二○一二年六月二十九日藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則

（征求意見(jiàn)稿）

本原則規(guī)定了藥品監(jiān)督管理部門對(duì)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類，列舉了部分缺陷項(xiàng)目及其分類情況，旨在統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范檢查認(rèn)證行為。

本原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品gmp認(rèn)證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查。

一、缺陷項(xiàng)目的分類

缺陷項(xiàng)目分為“嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目”、“主要缺陷項(xiàng)目”和“一般缺陷項(xiàng)目”，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。

（一）嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目

嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目是指與藥品gmp要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成危害的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目：

1、對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；

2、與藥品gmp要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；

3、文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)；

4、存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。

（二）主要缺陷項(xiàng)目

主要缺陷項(xiàng)目是指與藥品gmp要求有較大偏離的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項(xiàng)目：

1、與藥品gmp要求有較大偏離；

2、不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)；

3、存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。

（三）一般缺陷項(xiàng)目

一般缺陷項(xiàng)目是指偏離藥品gmp要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項(xiàng)目。

二、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類

企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品和一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。

（一）高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

以下產(chǎn)品屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品：

1、治療窗窄的藥品；

2、高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，如青霉素類、細(xì)胞毒性產(chǎn)品、性激素類）；

3、無(wú)菌藥品；

4、生物制品；

5、血液制品；

6、生產(chǎn)工藝復(fù)雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝，如：長(zhǎng)效或緩釋產(chǎn)品，無(wú)菌藥品）

（二）一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

指高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以外的其它產(chǎn)品。

三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則

對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類，綜合判定其風(fēng)險(xiǎn)高低。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：

（一）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

（二）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的類別有關(guān)。當(dāng)產(chǎn)品為一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品時(shí)，缺陷項(xiàng)目一般不會(huì)被評(píng)定為嚴(yán)重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。

（三）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)的整改情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，表明企業(yè)沒(méi)有整改，或沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷項(xiàng)目再次發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可根據(jù)具體情況上升一級(jí)。

四、檢查結(jié)果判定

檢查結(jié)果判定按《關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知》（國(guó)食藥監(jiān)安[2021]365號(hào)）第24條有關(guān)規(guī)定處理。附件1：

嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目舉例

本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目，但并未包含該類缺陷項(xiàng)目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項(xiàng)目。

人員

—高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無(wú)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

廠房

—無(wú)空氣過(guò)濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時(shí)容易產(chǎn)生的空氣污染。

—有大范圍交叉污染，表明通風(fēng)系統(tǒng)普遍存在故障。

—生產(chǎn)區(qū)或檢驗(yàn)區(qū)未與其它用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔。

—廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留物積聚／有清潔不充分導(dǎo)致的異物。

—蟲害嚴(yán)重。

設(shè)備

—用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。

生產(chǎn)管理

—無(wú)書面的生產(chǎn)處方。

—生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計(jì)算錯(cuò)誤。

—偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令。

質(zhì)量管理

—質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。

原輔料檢驗(yàn)

—偽造或篡改分析結(jié)果。

成品檢驗(yàn)

—批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的檢驗(yàn)。

—偽造或篡改檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。

記錄

—偽造或篡改記錄。

穩(wěn)定性

—無(wú)確定產(chǎn)品效期的數(shù)據(jù)。

—偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。

無(wú)菌產(chǎn)品

—關(guān)鍵滅菌程序未經(jīng)驗(yàn)證。

—注射用水（wfi）系統(tǒng)未經(jīng)驗(yàn)證，有證據(jù)表明存在微生物／內(nèi)毒素超標(biāo)的情況。

—未做培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證以證明無(wú)菌灌裝操作的有效性。

—無(wú)菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無(wú)環(huán)境控制／未監(jiān)控微生物。

—培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證失敗后仍繼續(xù)進(jìn)行無(wú)菌灌裝生產(chǎn)。

—未對(duì)首次無(wú)菌檢查不合格進(jìn)行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

附件2：

主要缺陷舉例

本附件列舉了部分主要缺陷項(xiàng)目，但并未包含該類缺陷項(xiàng)目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項(xiàng)目。

人員

—生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無(wú)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

—委托無(wú)足夠資質(zhì)的的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。

—質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致差錯(cuò)率高。

—與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致發(fā)生相關(guān)的gmp偏差。

—健康要求內(nèi)容不完整。

廠房

—存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的通風(fēng)系統(tǒng)故障。

—未對(duì)空氣過(guò)濾器的更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。

—輔助系統(tǒng)（蒸氣、空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—空調(diào)凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—未根據(jù)需要控制或監(jiān)測(cè)溫濕度（如未按標(biāo)示的要求貯存）。

—與生產(chǎn)區(qū)或產(chǎn)品暴露的設(shè)備直接相鄰或位于其上方的墻面／天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）。

—因管道或固定設(shè)備造成有無(wú)法清潔的表面，或有灰塵直接位于產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的上方。

表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無(wú)法進(jìn)行有效清潔。

—有證據(jù)表明生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長(zhǎng)霉、霉斑、來(lái)自以往生產(chǎn)的粉塵等）。

—生產(chǎn)區(qū)域空間太小，可能導(dǎo)致混淆。

—未經(jīng)授權(quán)的人員可進(jìn)入物理和電子分隔的待驗(yàn)區(qū)域／物理分隔的待驗(yàn)區(qū)域無(wú)良好標(biāo)志，且／或未按規(guī)程使用。

—原輔料取樣無(wú)獨(dú)立區(qū)域／沒(méi)有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。

—廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。

—無(wú)微生物／環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop），易受污染的非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)未設(shè)糾偏限度。

設(shè)備

—設(shè)備未在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)運(yùn)行。

—用于復(fù)雜生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—在線清潔（cip）設(shè)備未經(jīng)驗(yàn)證。

—液體制劑或油膏劑的生產(chǎn)罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。

—未對(duì)存放的設(shè)備采取防止污染的措施。

—設(shè)備不適用于生產(chǎn)。表面多孔且無(wú)法清潔／材質(zhì)有顆粒物脫落。

—有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤(rùn)滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）污染。

—大罐、料斗或類似的生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有蓋子。

—設(shè)備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個(gè)產(chǎn)品時(shí)（有可能交叉污染或混淆），沒(méi)有采取措施或措施不當(dāng)。

—在共用區(qū)域內(nèi)，設(shè)備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。

—未維護(hù)或運(yùn)行純化水（pw）系統(tǒng)以提供質(zhì)量合格的生產(chǎn)用水。

—墊圈不密封。

—無(wú)自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械設(shè)備、電子設(shè)備或測(cè)量設(shè)備的校驗(yàn)計(jì)劃／未保存校驗(yàn)記錄。

—無(wú)設(shè)備使用記錄。

—生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。

—非專用設(shè)備用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)驗(yàn)證。

生產(chǎn)管理

—生產(chǎn)處方由無(wú)資質(zhì)人員編寫／核對(duì)。

—復(fù)雜的生產(chǎn)工藝未經(jīng)驗(yàn)證。

—復(fù)雜生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）。

—無(wú)品種更換生產(chǎn)的規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。

—生產(chǎn)工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無(wú)書面記錄。

—生產(chǎn)中的偏差無(wú)書面記錄，且未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

—未對(duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。

—sop未包括生產(chǎn)不同產(chǎn)品之間的清場(chǎng)，且無(wú)書面記錄。

—未定期檢查測(cè)量器具／無(wú)檢查記錄。

—生產(chǎn)操作間和中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆。

—不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)、貯存不當(dāng)，可能引起混淆。

—物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未在待檢區(qū)存放。

—未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。

—待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料標(biāo)識(shí)不當(dāng)／不正確。

—未按sop由有資質(zhì)的人員對(duì)原輔料進(jìn)行配料。

—生產(chǎn)處方不完整，或在生產(chǎn)操作過(guò)程中顯示出生產(chǎn)處方不準(zhǔn)確。

—生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核。

—生產(chǎn)／包裝批文件的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整。

—盡管有文件記錄，但未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即合并批號(hào)／sop未涵蓋此內(nèi)容。

—無(wú)包裝操作的書面規(guī)程。

—包裝過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)有資質(zhì)人員的調(diào)查。

—打印批號(hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。

質(zhì)量控制

—設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器不完備。

—質(zhì)量控制人員無(wú)權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

—無(wú)物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的sop或相關(guān)sop未經(jīng)批準(zhǔn)。

—產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即可銷售。

—質(zhì)量管理部門未經(jīng)正確核對(duì)生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

—偏差和勉強(qiáng)符合要求的情況未按照sop正常調(diào)查并做書面記錄。

—原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)。

—未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工／返工操作。

—無(wú)投訴與退貨處理系統(tǒng)。

—可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運(yùn)輸、貯存等）的sop未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)／未予以執(zhí)行。

—無(wú)變更控制系統(tǒng)。

—檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制（包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品、各種溶液以及記錄保存）無(wú)法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論是準(zhǔn)確、精密和可靠的。

—無(wú)藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無(wú)法實(shí)施完全召回（無(wú)發(fā)貨記錄或未保存記錄）。

—隔離和處理方式不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致召回的產(chǎn)品、退貨重新發(fā)貨銷售。

—無(wú)自檢計(jì)劃或自檢計(jì)劃不完全／自檢記錄內(nèi)容不完整或未保存。原輔料檢驗(yàn)

—未對(duì)銷售商／供應(yīng)商進(jìn)行足夠的審計(jì)即減少檢驗(yàn)計(jì)劃。

—生產(chǎn)用水的質(zhì)量不符合要求。

—企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)做鑒別試驗(yàn)／未對(duì)每個(gè)容器中的原料藥，或經(jīng)第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗(yàn)。

—檢驗(yàn)報(bào)告顯示檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

—檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

—超過(guò)復(fù)驗(yàn)期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗(yàn)即使用。

—一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

—運(yùn)輸和貯存條件無(wú)sop規(guī)定。

—對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

包裝材料檢驗(yàn)

—未對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行足夠的審計(jì)即減少檢驗(yàn)計(jì)劃。

—未對(duì)包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)。

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

—包裝／貼簽生產(chǎn)企業(yè)接收物料后，未在工廠做鑒別試驗(yàn)。

—對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

成品檢驗(yàn)

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整／不正確。

—成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

—檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

—運(yùn)輸和貯存條件無(wú)sop規(guī)定。

文件記錄

—無(wú)生產(chǎn)工藝規(guī)程。

—供應(yīng)商提供文件記錄不及時(shí)。

樣品

—未保存成品留樣。

穩(wěn)定性

—用于確定產(chǎn)品有效期的批次不足／穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。

—當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未采取措施。

—無(wú)持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。

—生產(chǎn)（處方）／包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。

—檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

無(wú)菌產(chǎn)品

—未經(jīng)恰當(dāng)評(píng)價(jià)或未經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)，未對(duì)水溶性產(chǎn)品進(jìn)行最終蒸汽滅菌。

—生產(chǎn)／灌裝操作的房間潔凈度等級(jí)不正確。

—采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級(jí)潔凈區(qū)域呈負(fù)壓，d級(jí)潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負(fù)壓。

—房間潔凈度等級(jí)測(cè)試的采樣點(diǎn)不夠／采樣方法不正確。

—采用無(wú)菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無(wú)菌灌裝時(shí)，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。

—廠房與設(shè)備的設(shè)計(jì)或維護(hù)未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。

—純化水與注射用水系統(tǒng)的維護(hù)不當(dāng)。

—純化水與注射用水系統(tǒng)在維護(hù)、改造和出現(xiàn)超標(biāo)趨勢(shì)后，未進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑衮?yàn)證。

—人員培訓(xùn)不當(dāng)。

—潔凈區(qū)、無(wú)菌區(qū)的更衣方式不當(dāng)。

—清潔與消毒計(jì)劃不正確。

—最大限度減少污染或防止混淆的方式／預(yù)防措施不當(dāng)。

—未對(duì)產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時(shí)限進(jìn)行驗(yàn)證。

—未考慮滅菌前的微生物污染水平。

—生產(chǎn)開始到滅菌或過(guò)濾之間的間隔時(shí)限未經(jīng)驗(yàn)證。

—培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。

—培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。

—培養(yǎng)基灌裝未模擬實(shí)際的生產(chǎn)情況。

—培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長(zhǎng)的有效性未經(jīng)證實(shí)。

—培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果判定錯(cuò)誤。

—未做安瓿檢漏試驗(yàn)。

—無(wú)菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個(gè)完整的生產(chǎn)周期。

—未將滅菌柜每次裝載的產(chǎn)品視為一個(gè)單獨(dú)的批次進(jìn)行無(wú)菌檢查。

—未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸氣發(fā)生器的源水。

—用于注射劑配制的注射用水未檢驗(yàn)內(nèi)毒素。

—注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗(yàn)內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進(jìn)行除熱原處理。

附件3：

一般缺陷舉例

本附件列舉了部分一般缺陷項(xiàng)目，但并未包含該類缺陷項(xiàng)目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項(xiàng)目。

廠房

—人員可通過(guò)生產(chǎn)與包裝區(qū)域的門直達(dá)室外。

—地漏敞口／無(wú)存水彎。

—液體和氣體的出口處無(wú)標(biāo)志。

—不與暴露產(chǎn)品直接相鄰或不直接位于暴露產(chǎn)品上方的表面有損壞。

—生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)。

—休息、更衣、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當(dāng)。

設(shè)備

—設(shè)備與墻面的間距太小而無(wú)法清潔。

—固定設(shè)備的基座連接處未完全密封。

—使用臨時(shí)性的方法和裝置進(jìn)行維修。

—有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

—用于非高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的小型設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

清潔

—書面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。

—清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實(shí)施。

生產(chǎn)管理

—原輔料與產(chǎn)品處理的sop內(nèi)容不完整。

—未嚴(yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

—對(duì)接收物料的檢查不完全。

質(zhì)量管理

—召回規(guī)程內(nèi)容不完整。

原輔料檢驗(yàn)

—用于符合性檢驗(yàn)的原輔料，未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)。

—檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證內(nèi)容不完整。

包裝材料檢驗(yàn)

—運(yùn)輸和儲(chǔ)藏規(guī)程內(nèi)容不當(dāng)。

—過(guò)期／報(bào)廢包裝材料的處理不當(dāng)。

—檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全。

—一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

成品檢驗(yàn)

—物理指標(biāo)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

文件記錄

—產(chǎn)品的記錄/文件內(nèi)容不完整。

—生產(chǎn)用建筑的平面圖和標(biāo)準(zhǔn)不完整。

—記錄和憑證的保存時(shí)間不夠。

—無(wú)組織機(jī)構(gòu)圖。

—清潔記錄內(nèi)容不完整。

樣品

—無(wú)原輔料樣品。

—成品或原料藥樣品數(shù)量不足。

—貯存條件不正確。

穩(wěn)定性

—持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。

—檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—樣品數(shù)量不足以完成檢驗(yàn)。

無(wú)菌產(chǎn)品

—未監(jiān)測(cè)滅菌用蒸氣，以確保達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量要求且無(wú)添加的成分。

—進(jìn)入潔凈區(qū)和無(wú)菌工藝生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當(dāng)。

—用于沖洗溶液和保護(hù)產(chǎn)品的氣體未經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾。

—微粒與缺陷的檢查不當(dāng)。

第三篇：《藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則》（征求意見(jiàn)稿）《藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則》（征求意見(jiàn)稿）

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司

二○一二年六月二十九日

藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則

（征求意見(jiàn)稿）

本原則規(guī)定了藥品監(jiān)督管理部門對(duì)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類，列舉了部分缺陷項(xiàng)目及其分類情況，旨在統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范檢查認(rèn)證行為。

本原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品gmp認(rèn)證檢查、跟蹤檢查、飛行檢查。

一、缺陷項(xiàng)目的分類

缺陷項(xiàng)目分為“嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目”、“主要缺陷項(xiàng)目”和“一般缺陷項(xiàng)目”，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低。

（一）嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目

嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目是指與藥品gmp要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成危害的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目：

1、對(duì)使用者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；

2、與藥品gmp要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；

3、文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)；

4、存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。

（二）主要缺陷項(xiàng)目

主要缺陷項(xiàng)目是指與藥品gmp要求有較大偏離的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項(xiàng)目：

1、與藥品gmp要求有較大偏離；

2、不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)；

3、存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。

（三）一般缺陷項(xiàng)目

一般缺陷項(xiàng)目是指偏離藥品gmp要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項(xiàng)目。

二、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類

企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品和一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。

（一）高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

以下產(chǎn)品屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品：

1、治療窗窄的藥品；

2、高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，如青霉素類、細(xì)胞毒性產(chǎn)品、性激素類）；

3、無(wú)菌藥品；

4、生物制品；

5、血液制品；

6、生產(chǎn)工藝復(fù)雜的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的工藝，如：長(zhǎng)效或緩釋產(chǎn)品，無(wú)菌藥品）

（二）一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

指高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以外的其它產(chǎn)品。

三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則

對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類，綜合判定其風(fēng)險(xiǎn)高低。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：

（一）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

（二）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品的類別有關(guān)。當(dāng)產(chǎn)品為一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品時(shí)，缺陷項(xiàng)目一般不會(huì)被評(píng)定為嚴(yán)重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。

（三）所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)的整改情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，表明企業(yè)沒(méi)有整改，或沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷項(xiàng)目再次發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可根據(jù)具體情況上升一級(jí)。

四、檢查結(jié)果判定

檢查結(jié)果判定按《關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知》（國(guó)食藥監(jiān)安[2021]365號(hào)）第24條有關(guān)規(guī)定處理。附件1：

嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目舉例

本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目，但并未包含該類缺陷項(xiàng)目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項(xiàng)目。

人員

—高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無(wú)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

廠房

—無(wú)空氣過(guò)濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時(shí)容易產(chǎn)生的空氣污染。

—有大范圍交叉污染，表明通風(fēng)系統(tǒng)普遍存在故障。

—生產(chǎn)區(qū)或檢驗(yàn)區(qū)未與其它用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)有效分隔。

—廠區(qū)衛(wèi)生狀況差，到處有生產(chǎn)殘留物積聚／有清潔不充分導(dǎo)致的異物。

—蟲害嚴(yán)重。

設(shè)備

—用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的復(fù)雜生產(chǎn)操作用設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明存在故障。

生產(chǎn)管理

—無(wú)書面的生產(chǎn)處方。

—生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有明顯的偏差或重大的計(jì)算錯(cuò)誤。

—偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令。

質(zhì)量管理

—質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。

原輔料檢驗(yàn)

—偽造或篡改分析結(jié)果。

成品檢驗(yàn)

—批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的檢驗(yàn)。

—偽造或篡改檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。

記錄

—偽造或篡改記錄。

穩(wěn)定性

—無(wú)確定產(chǎn)品效期的數(shù)據(jù)。

—偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。

無(wú)菌產(chǎn)品

—關(guān)鍵滅菌程序未經(jīng)驗(yàn)證。

—注射用水（wfi）系統(tǒng)未經(jīng)驗(yàn)證，有證據(jù)表明存在微生物／內(nèi)毒素超標(biāo)的情況。

—未做培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證以證明無(wú)菌灌裝操作的有效性。

—無(wú)菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無(wú)環(huán)境控制／未監(jiān)控微生物。

—培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證失敗后仍繼續(xù)進(jìn)行無(wú)菌灌裝生產(chǎn)。

—未對(duì)首次無(wú)菌檢查不合格進(jìn)行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。附件2：

主要缺陷舉例

本附件列舉了部分主要缺陷項(xiàng)目，但并未包含該類缺陷項(xiàng)目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項(xiàng)目。

人員

—生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理或生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人無(wú)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對(duì)其負(fù)責(zé)的工作缺乏足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

—委托無(wú)足夠資質(zhì)的的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。

—質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致差錯(cuò)率高。

—與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致發(fā)生相關(guān)的gmp偏差。

—健康要求內(nèi)容不完整。

廠房

—存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的通風(fēng)系統(tǒng)故障。

—未對(duì)空氣過(guò)濾器的更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。

—輔助系統(tǒng)（蒸氣、空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—空調(diào)凈化系統(tǒng)和純化水系統(tǒng)未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—未根據(jù)需要控制或監(jiān)測(cè)溫濕度（如未按標(biāo)示的要求貯存）。

—與生產(chǎn)區(qū)或產(chǎn)品暴露的設(shè)備直接相鄰或位于其上方的墻面／天棚有損壞（破洞、裂縫或油漆剝落）。

—因管道或固定設(shè)備造成有無(wú)法清潔的表面，或有灰塵直接位于產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的上方。表面外層涂料（地面、墻面和天棚）無(wú)法進(jìn)行有效清潔。

—有證據(jù)表明生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長(zhǎng)霉、霉斑、來(lái)自以往生產(chǎn)的粉塵等）。

—生產(chǎn)區(qū)域空間太小，可能導(dǎo)致混淆。

—未經(jīng)授權(quán)的人員可進(jìn)入物理和電子分隔的待驗(yàn)區(qū)域／物理分隔的待驗(yàn)區(qū)域無(wú)良好標(biāo)志，且／或未按規(guī)程使用。

—原輔料取樣無(wú)獨(dú)立區(qū)域／沒(méi)有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。

—廠房雖然潔凈，但缺少書面的衛(wèi)生清潔規(guī)程。

—無(wú)微生物／環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（sop），易受污染的非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)未設(shè)糾偏限度。

設(shè)備

—設(shè)備未在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)運(yùn)行。

—用于復(fù)雜生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

—在線清潔（cip）設(shè)備未經(jīng)驗(yàn)證。

—液體制劑或油膏劑的生產(chǎn)罐未安裝卡箍式衛(wèi)生接頭。

—未對(duì)存放的設(shè)備采取防止污染的措施。

—設(shè)備不適用于生產(chǎn)。表面多孔且無(wú)法清潔／材質(zhì)有顆粒物脫落。

—有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤(rùn)滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）污染。

—大罐、料斗或類似的生產(chǎn)設(shè)備沒(méi)有蓋子。

—設(shè)備（如烘箱或滅菌柜）存放有多個(gè)產(chǎn)品時(shí)（有可能交叉污染或混淆），沒(méi)有采取措施或措施不當(dāng)。

—在共用區(qū)域內(nèi)，設(shè)備安裝的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。

—未維護(hù)或運(yùn)行純化水（pw）系統(tǒng)以提供質(zhì)量合格的生產(chǎn)用水。

—墊圈不密封。

—無(wú)自動(dòng)化設(shè)備、機(jī)械設(shè)備、電子設(shè)備或測(cè)量設(shè)備的校驗(yàn)計(jì)劃／未保存校驗(yàn)記錄。

—無(wú)設(shè)備使用記錄。

—生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。

—非專用設(shè)備用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)驗(yàn)證。

生產(chǎn)管理

—生產(chǎn)處方由無(wú)資質(zhì)人員編寫／核對(duì)。

—復(fù)雜的生產(chǎn)工藝未經(jīng)驗(yàn)證。

—復(fù)雜生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報(bào)告內(nèi)容不完整（缺少評(píng)估/批準(zhǔn)）。

—無(wú)品種更換生產(chǎn)的規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。

—生產(chǎn)工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無(wú)書面記錄。

—生產(chǎn)中的偏差無(wú)書面記錄，且未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

—未對(duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。

—sop未包括生產(chǎn)不同產(chǎn)品之間的清場(chǎng)，且無(wú)書面記錄。

—未定期檢查測(cè)量器具／無(wú)檢查記錄。

—生產(chǎn)操作間和中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆。

—不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識(shí)、貯存不當(dāng)，可能引起混淆。

—物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未在待檢區(qū)存放。

—未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。

—待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料標(biāo)識(shí)不當(dāng)／不正確。

—未按sop由有資質(zhì)的人員對(duì)原輔料進(jìn)行配料。

—生產(chǎn)處方不完整，或在生產(chǎn)操作過(guò)程中顯示出生產(chǎn)處方不準(zhǔn)確。

—生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核。

—生產(chǎn)／包裝批文件的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整。

—盡管有文件記錄，但未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即合并批號(hào)／sop未涵蓋此內(nèi)容。

—無(wú)包裝操作的書面規(guī)程。

—包裝過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)有資質(zhì)人員的調(diào)查。

—打印批號(hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料（包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。

質(zhì)量控制

—設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器不完備。

—質(zhì)量控制人員無(wú)權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

—無(wú)物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的sop或相關(guān)sop未經(jīng)批準(zhǔn)。

—產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即可銷售。

—質(zhì)量管理部門未經(jīng)正確核對(duì)生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

—偏差和勉強(qiáng)符合要求的情況未按照sop正常調(diào)查并做書面記錄。

—原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)。

—未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工／返工操作。

—無(wú)投訴與退貨處理系統(tǒng)。

—可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運(yùn)輸、貯存等）的sop未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)／未予以執(zhí)行。

—無(wú)變更控制系統(tǒng)。

—檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制（包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品、各種溶液以及記錄保存）無(wú)法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論是準(zhǔn)確、精密和可靠的。

—無(wú)藥品召回規(guī)程，且發(fā)貨操作的方式無(wú)法實(shí)施完全召回（無(wú)發(fā)貨記錄或未保存記錄）。

—隔離和處理方式不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致召回的產(chǎn)品、退貨重新發(fā)貨銷售。

—無(wú)自檢計(jì)劃或自檢計(jì)劃不完全／自檢記錄內(nèi)容不完整或未保存。原輔料檢驗(yàn)

—未對(duì)銷售商／供應(yīng)商進(jìn)行足夠的審計(jì)即減少檢驗(yàn)計(jì)劃。

—生產(chǎn)用水的質(zhì)量不符合要求。

—企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)做鑒別試驗(yàn)／未對(duì)每個(gè)容器中的原料藥，或經(jīng)第三方處理或再包裝后的原料藥做鑒別試驗(yàn)。

—檢驗(yàn)報(bào)告顯示檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

—檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

—超過(guò)復(fù)驗(yàn)期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗(yàn)即使用。

—一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

—運(yùn)輸和貯存條件無(wú)sop規(guī)定。

—對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

包裝材料檢驗(yàn)

—未對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行足夠的審計(jì)即減少檢驗(yàn)計(jì)劃。

—未對(duì)包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)。

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

—包裝／貼簽生產(chǎn)企業(yè)接收物料后，未在工廠做鑒別試驗(yàn)。

—對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)無(wú)文件記錄。

成品檢驗(yàn)

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整／不正確。

—成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

—檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

—運(yùn)輸和貯存條件無(wú)sop規(guī)定。

文件記錄

—無(wú)生產(chǎn)工藝規(guī)程。

—供應(yīng)商提供文件記錄不及時(shí)。

樣品

—未保存成品留樣。

穩(wěn)定性

—用于確定產(chǎn)品有效期的批次不足／穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。

—當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未采取措施。

—無(wú)持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃。

—生產(chǎn)（處方）／包裝材料的變更未做穩(wěn)定性考察。

—檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證。

無(wú)菌產(chǎn)品

—未經(jīng)恰當(dāng)評(píng)價(jià)或未經(jīng)注冊(cè)批準(zhǔn)，未對(duì)水溶性產(chǎn)品進(jìn)行最終蒸汽滅菌。

—生產(chǎn)／灌裝操作的房間潔凈度等級(jí)不正確。

—采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級(jí)潔凈區(qū)域呈負(fù)壓，d級(jí)潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負(fù)壓。

—房間潔凈度等級(jí)測(cè)試的采樣點(diǎn)不夠／采樣方法不正確。

—采用無(wú)菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無(wú)菌灌裝時(shí)，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。

—廠房與設(shè)備的設(shè)計(jì)或維護(hù)未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。

—純化水與注射用水系統(tǒng)的維護(hù)不當(dāng)。

—純化水與注射用水系統(tǒng)在維護(hù)、改造和出現(xiàn)超標(biāo)趨勢(shì)后，未進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑衮?yàn)證。

—人員培訓(xùn)不當(dāng)。

—潔凈區(qū)、無(wú)菌區(qū)的更衣方式不當(dāng)。

—清潔與消毒計(jì)劃不正確。

—最大限度減少污染或防止混淆的方式／預(yù)防措施不當(dāng)。

—未對(duì)產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時(shí)限進(jìn)行驗(yàn)證。

—未考慮滅菌前的微生物污染水平。

—生產(chǎn)開始到滅菌或過(guò)濾之間的間隔時(shí)限未經(jīng)驗(yàn)證。

—培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。

—培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。

—培養(yǎng)基灌裝未模擬實(shí)際的生產(chǎn)情況。

—培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長(zhǎng)的有效性未經(jīng)證實(shí)。

—培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果判定錯(cuò)誤。

—未做安瓿檢漏試驗(yàn)。

—無(wú)菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個(gè)完整的生產(chǎn)周期。

—未將滅菌柜每次裝載的產(chǎn)品視為一個(gè)單獨(dú)的批次進(jìn)行無(wú)菌檢查。

—未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸氣發(fā)生器的源水。

—用于注射劑配制的注射用水未檢驗(yàn)內(nèi)毒素。

—注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗(yàn)內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進(jìn)行除熱原處理。附件3：

一般缺陷舉例

本附件列舉了部分一般缺陷項(xiàng)目，但并未包含該類缺陷項(xiàng)目的全部，可根據(jù)需要增加其它缺陷項(xiàng)目。

廠房

—人員可通過(guò)生產(chǎn)與包裝區(qū)域的門直達(dá)室外。

—地漏敞口／無(wú)存水彎。

—液體和氣體的出口處無(wú)標(biāo)志。

—不與暴露產(chǎn)品直接相鄰或不直接位于暴露產(chǎn)品上方的表面有損壞。

—生產(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)。

—休息、更衣、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當(dāng)。

設(shè)備

—設(shè)備與墻面的間距太小而無(wú)法清潔。

—固定設(shè)備的基座連接處未完全密封。

—使用臨時(shí)性的方法和裝置進(jìn)行維修。

—有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。

—用于非高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的小型設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

清潔

—書面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可接受的清潔狀態(tài)。

—清潔或健康衛(wèi)生規(guī)程未有效實(shí)施。

生產(chǎn)管理

—原輔料與產(chǎn)品處理的sop內(nèi)容不完整。

—未嚴(yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

—對(duì)接收物料的檢查不完全。

質(zhì)量管理

—召回規(guī)程內(nèi)容不完整。

原輔料檢驗(yàn)

—用于符合性檢驗(yàn)的原輔料，未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)。

—檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證內(nèi)容不完整。

包裝材料檢驗(yàn)

—運(yùn)輸和儲(chǔ)藏規(guī)程內(nèi)容不當(dāng)。

—過(guò)期／報(bào)廢包裝材料的處理不當(dāng)。

—檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全。

—一次接收的物料由多個(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

成品檢驗(yàn)

—物理指標(biāo)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

文件記錄

—產(chǎn)品的記錄/文件內(nèi)容不完整。

—生產(chǎn)用建筑的平面圖和標(biāo)準(zhǔn)不完整。

—記錄和憑證的保存時(shí)間不夠。

—無(wú)組織機(jī)構(gòu)圖。

—清潔記錄內(nèi)容不完整。

樣品

—無(wú)原輔料樣品。

—成品或原料藥樣品數(shù)量不足。

—貯存條件不正確。

穩(wěn)定性

—持續(xù)穩(wěn)定性考察的批次不足。

—檢驗(yàn)項(xiàng)目不全。

—樣品數(shù)量不足以完成檢驗(yàn)。

無(wú)菌產(chǎn)品

—未監(jiān)測(cè)滅菌用蒸氣，以確保達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量要求且無(wú)添加的成分。

—進(jìn)入潔凈區(qū)和無(wú)菌工藝生產(chǎn)區(qū)的最多人數(shù)控制不當(dāng)。

—用于沖洗溶液和保護(hù)產(chǎn)品的氣體未經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾。

—微粒與缺陷的檢查不當(dāng)。

第四篇：藥品gsp現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則修訂說(shuō)明附件2

關(guān)于《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查

指導(dǎo)原則》的修訂說(shuō)明

（2021年7月28日）

一、修訂背景

《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》）是規(guī)范各級(jí)藥品監(jiān)管部門《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱藥品gsp）檢查工作，統(tǒng)一結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，有效指導(dǎo)藥品gsp認(rèn)證和監(jiān)督檢查工作的重要配套文件。2021年1月藥品gsp（衛(wèi)生部令第90號(hào)）頒布實(shí)施后，總局于2021年2月制定印發(fā)了《指導(dǎo)原則》。2021年7月20日，總局發(fā)布了《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于修改〈藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范〉的決定》（總局令第28號(hào)），對(duì)藥品gsp中藥品電子監(jiān)管、疫苗等有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了修訂，改變了一部分條文序號(hào)，重新公布了藥品gsp。為此，有必要對(duì)原《指導(dǎo)原則》進(jìn)行相應(yīng)修訂。

原《指導(dǎo)原則》只設(shè)臵了用于認(rèn)證檢查的結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，需要對(duì)企業(yè)按照藥品gsp條款進(jìn)行全項(xiàng)檢查才能進(jìn)行判定，只能為是否通過(guò)認(rèn)證提供依據(jù)。在各類日常監(jiān)督檢查中，不可能進(jìn)行全項(xiàng)檢查，往往針對(duì)特定問(wèn)題進(jìn)行有因檢查或?qū)ｍ?xiàng)檢查，造成無(wú)法按原《指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行結(jié)果判定，各地對(duì)嚴(yán)重違反藥品

1gsp的檢查結(jié)果處理措施各行其是，不能統(tǒng)一按撤銷藥品gsp認(rèn)證證書處理，形不成有效震懾。急需增設(shè)適應(yīng)監(jiān)督檢查工作需要的判定標(biāo)準(zhǔn)，使檢查結(jié)果直接為是否撤銷藥品gsp證書提供依據(jù)。

同時(shí)，鑒于藥品類體外診斷試劑的特殊性，其使用單位僅限血站及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的檢驗(yàn)科室，與普通藥品用途完全不同，而與醫(yī)療器械類體外診斷試劑更為類似。體外診斷試劑（藥品）經(jīng)營(yíng)企業(yè)也是一類十分特殊的藥品批發(fā)企業(yè)，其經(jīng)營(yíng)設(shè)施設(shè)備、人員配備要求和服務(wù)對(duì)象與普通藥品批發(fā)企業(yè)有著較大的不同，而與體外診斷試劑（醫(yī)療器械）經(jīng)營(yíng)企業(yè)類似。且體外診斷試劑經(jīng)營(yíng)企業(yè)往往會(huì)同時(shí)經(jīng)營(yíng)藥品類和醫(yī)療器械類體外診斷試劑，食品藥品監(jiān)管部門對(duì)其一張營(yíng)業(yè)執(zhí)照、一套經(jīng)營(yíng)方式和人員，要求取得兩張經(jīng)營(yíng)許可證書，實(shí)施兩套不同的質(zhì)量管理和認(rèn)證體系，對(duì)企業(yè)造成較大困擾，行業(yè)內(nèi)一直呼吁將其流通與使用監(jiān)管完全并入醫(yī)療器械管理，或者對(duì)其制定符合實(shí)際的質(zhì)量管理規(guī)范和檢查要求。在一時(shí)難以統(tǒng)一按醫(yī)療器械管理的情況下，至少應(yīng)制定符合其經(jīng)營(yíng)實(shí)際的gsp檢查項(xiàng)目和結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，避免認(rèn)證和監(jiān)督檢查中生搬硬套藥品規(guī)范。為此，本次修訂擬增加體外診斷試劑（藥品）經(jīng)營(yíng)企業(yè)檢查項(xiàng)目和結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)，作為獨(dú)立于藥品批發(fā)企業(yè)、藥品零售企業(yè)之外的第三部分納入《指導(dǎo)原則》。

二、修訂過(guò)程

2021年7月27日，藥化監(jiān)管司又組織原《指導(dǎo)原則》的起草成員，根據(jù)新修改的藥品gsp，結(jié)合原《指導(dǎo)原則》實(shí)施

2中發(fā)現(xiàn)的個(gè)別問(wèn)題，對(duì)有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了研究與修訂。

對(duì)診斷試劑有關(guān)內(nèi)容，系根據(jù)2021年總局領(lǐng)導(dǎo)指示，藥化監(jiān)管司會(huì)同有關(guān)司局多次組織體外診斷試劑（藥品）經(jīng)營(yíng)企業(yè)、有關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)和部分監(jiān)管部門代表召開會(huì)議，研究藥品類體外診斷試劑經(jīng)營(yíng)行為的監(jiān)管政策。在充分聽取意見(jiàn)和建議的基礎(chǔ)上，并參考體外診斷試劑（醫(yī)療器械）經(jīng)營(yíng)企業(yè)監(jiān)管政策和質(zhì)量管理規(guī)范，結(jié)合藥品gsp中藥品批發(fā)企業(yè)的主要要求，起草了體外診斷試劑（藥品）經(jīng)營(yíng)企業(yè)實(shí)施藥品gsp的現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則，多次征求了行業(yè)內(nèi)和監(jiān)管部門的意見(jiàn)，形成的檢查項(xiàng)目取得企業(yè)和相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)的認(rèn)同，比較符合藥品類體外診斷試劑監(jiān)管實(shí)際。

現(xiàn)已完成《指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿），擬在藥品監(jiān)管系統(tǒng)內(nèi)征求意見(jiàn)，經(jīng)匯總意見(jiàn)研究完善后，報(bào)總局領(lǐng)導(dǎo)簽發(fā)。

三、主要修訂內(nèi)容

《指導(dǎo)原則》包括“說(shuō)明”和“檢查項(xiàng)目”兩部分內(nèi)容。主要修訂內(nèi)容如下：

（一）增加用于監(jiān)督檢查的結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

將“說(shuō)明”中原“結(jié)果判定”項(xiàng)改名為“認(rèn)證檢查結(jié)果判定”，明確其適用于認(rèn)證檢查情形。其后新增“監(jiān)督檢查結(jié)果判定”項(xiàng)目，明確其適用于非認(rèn)證檢查的各類監(jiān)督檢查情形，設(shè)臵“符合”“違反”“嚴(yán)重違反”三種判定結(jié)果，并提出了與之對(duì)應(yīng)的通過(guò)檢查、限期整改、撤銷認(rèn)證證書等風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以此統(tǒng)一各地的結(jié)果判定和處臵。標(biāo)準(zhǔn)制定過(guò)程中，針對(duì)監(jiān)督檢查只檢查部分項(xiàng)目的

3特點(diǎn)，比照認(rèn)證檢查即使全項(xiàng)檢查也不予通過(guò)的缺陷項(xiàng)目超標(biāo)比例（≥≥10%，即檢查過(guò)全部103項(xiàng)“主要缺陷項(xiàng)目”，須命中10項(xiàng)以上），換算為缺陷項(xiàng)目絕對(duì)數(shù)超標(biāo)（批發(fā)企業(yè)≥10項(xiàng)、零售企業(yè)≥5項(xiàng)，即無(wú)論檢查過(guò)多少項(xiàng)“主要缺陷項(xiàng)目”，都須命中10項(xiàng)或5項(xiàng)以上），才規(guī)定為“嚴(yán)重違反”。這就對(duì)檢查和判定提出了較高要求，但使企業(yè)對(duì)判定標(biāo)準(zhǔn)無(wú)可臵疑，同時(shí)簡(jiǎn)化了監(jiān)督檢查后的結(jié)果判定操作。

（二）新增體外診斷試劑（藥品）經(jīng)營(yíng)企業(yè)檢查項(xiàng)目與結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

考慮到體外診斷試劑自身特性，結(jié)合體外診斷試劑（藥品）經(jīng)營(yíng)企業(yè)經(jīng)營(yíng)方式、質(zhì)量管理需要和監(jiān)管實(shí)際，將藥品批發(fā)企業(yè)實(shí)施藥品gsp有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行個(gè)別調(diào)整，形成體外診斷試劑（藥品）經(jīng)營(yíng)企業(yè)檢查項(xiàng)目。如：將藥品批發(fā)企業(yè)的質(zhì)量管理部門中部分崗位人員由執(zhí)業(yè)藥師或藥學(xué)專業(yè)技術(shù)人員調(diào)整為主管檢驗(yàn)師或檢驗(yàn)師；取消對(duì)非冷鏈儲(chǔ)運(yùn)要求的藥品類體外診斷試劑配備溫濕度自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的要求等。整體檢查項(xiàng)目共185項(xiàng)，其中屬于嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目有7項(xiàng)，屬于主要缺陷項(xiàng)有67項(xiàng)，屬于一般缺陷項(xiàng)有111項(xiàng)。結(jié)果判定時(shí)，主要缺陷項(xiàng)目命中7項(xiàng)即屬“嚴(yán)重違反”，應(yīng)撤銷藥品gsp證書。

（三）升級(jí)部分嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目

按照中央對(duì)藥品監(jiān)管工作提出的“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，結(jié)合藥品流通監(jiān)管實(shí)際和疫苗配送企業(yè)質(zhì)量保證需要，對(duì)原藥品批發(fā)企業(yè)、藥品零售企業(yè)兩部分的嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目進(jìn)行了調(diào)整。

41.藥品批發(fā)企業(yè)檢查項(xiàng)目中，在原有6個(gè)嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目基礎(chǔ)上，將原2個(gè)主要缺陷項(xiàng)目提升級(jí)別為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目，調(diào)整后嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目上升至8個(gè)：

一是，“**04902儲(chǔ)存疫苗的，應(yīng)當(dāng)配備兩個(gè)以上獨(dú)立冷庫(kù)”。新修訂《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》明確疫苗的流通過(guò)程必須做到全程冷鏈不斷鏈，將承擔(dān)疫苗儲(chǔ)存業(yè)務(wù)的企業(yè)必須配備兩個(gè)以上獨(dú)立冷庫(kù)的要求升級(jí)為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目，成為一票否決項(xiàng)，有利于提高儲(chǔ)存疫苗的企業(yè)的質(zhì)量安全意識(shí)和冷鏈保障水平，降低設(shè)備故障后疫苗脫離冷鏈的幾率。

二是，“**06601企業(yè)采購(gòu)藥品時(shí)應(yīng)當(dāng)向供貨單位索取發(fā)票”。如不嚴(yán)格要求企業(yè)購(gòu)進(jìn)藥品索取發(fā)票，極易給從非法渠道購(gòu)進(jìn)藥品和“掛靠走票”留下空子，造成假劣藥品或非法回收藥品的流入，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題也無(wú)法查清供貨方，給藥品流通環(huán)節(jié)帶來(lái)巨大的風(fēng)險(xiǎn)。將此項(xiàng)要求升級(jí)為一票否決項(xiàng)，有利于強(qiáng)化企業(yè)從合法渠道采購(gòu)藥品的意識(shí)，增加企業(yè)違法成本，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題也易于查清供貨方。

2.藥品零售企業(yè)檢查項(xiàng)目中，在原有4個(gè)嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目基礎(chǔ)上，將原2個(gè)主要缺陷項(xiàng)目提升級(jí)別為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目，調(diào)整后嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目上升至6個(gè)。

一是，“**14504經(jīng)營(yíng)冷藏藥品的，有專用冷藏設(shè)備”。近來(lái)的檢查發(fā)現(xiàn)，藥品零售企業(yè)未按規(guī)定配備冷藏設(shè)備儲(chǔ)存或陳列冷藏藥品的問(wèn)題較為突出，既對(duì)需要冷藏的藥品質(zhì)量帶來(lái)影響，又容易造成群眾和媒體的不安全感。將此項(xiàng)目升級(jí)為一票否決

5項(xiàng)，有利于保障零售環(huán)節(jié)的冷藏藥品質(zhì)量控制水平，減少質(zhì)量安全隱患，提升社會(huì)信任度。

二是，“**15209采購(gòu)藥品時(shí)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)向供貨單位索取發(fā)票”。藥品零售企業(yè)購(gòu)進(jìn)藥品不索取發(fā)票問(wèn)題十分突出，給含特殊藥品復(fù)方制劑的流失，以及非法回收藥品流入零售終端創(chuàng)造了可乘之機(jī)。將此項(xiàng)升級(jí)為一票否決項(xiàng)，十分有利于規(guī)范藥品零售企業(yè)采購(gòu)行為，提高守法意識(shí)，增加違法成本，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題也易于查清。

（四）調(diào)整部分檢查項(xiàng)目對(duì)應(yīng)藥品gsp條文序號(hào)和文字內(nèi)容按照總局令第28號(hào)公布的新修改藥品gsp內(nèi)容，對(duì)原《指導(dǎo)原則》檢查項(xiàng)目對(duì)應(yīng)條文序號(hào)和文字內(nèi)容進(jìn)行了逐一修訂，使得修訂后的《指導(dǎo)原則》與新修改的藥品gsp保持一致。

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第五篇：遼寧省藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)目整改指導(dǎo)原則藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷項(xiàng)目整改指導(dǎo)原則

一、指導(dǎo)原則

1、本指導(dǎo)原則適用于藥品gmp認(rèn)證、跟蹤檢查等缺陷項(xiàng)目的整改。

2、企業(yè)整改時(shí)應(yīng)按照藥品gmp理念，深入分析缺陷產(chǎn)生原因，對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，區(qū)分缺陷是否屬于系統(tǒng)性缺陷，舉一反三，措施得當(dāng)，確保整改到位。

3、企業(yè)自檢發(fā)現(xiàn)缺陷項(xiàng)目的整改也可參照此原則實(shí)施。

二、缺陷整改程序

1、藥品gmp認(rèn)證整改程序。受檢企業(yè)應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后對(duì)存在的缺陷立即開展整改工作，形成缺陷整改報(bào)告，原則上應(yīng)在1個(gè)月內(nèi)將整改報(bào)告報(bào)送至企業(yè)所在地市局。市局現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)企業(yè)缺陷整改情況，原則上應(yīng)在10個(gè)工作日內(nèi)形成缺陷整改確認(rèn)報(bào)告。企業(yè)應(yīng)將藥品gmp認(rèn)證缺陷整改報(bào)告、市局缺陷整改確認(rèn)報(bào)告及時(shí)報(bào)送至省藥品認(rèn)證中心?，F(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的缺陷如無(wú)法在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成整改，企業(yè)可針對(duì)缺陷情況報(bào)送相應(yīng)的整改計(jì)劃。

中心依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則，結(jié)合企業(yè)整改情況對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行綜合評(píng)定，通過(guò)評(píng)估企業(yè)缺陷整改情況，發(fā)現(xiàn)企業(yè)缺陷措施不足或可能存在嚴(yán)重缺陷的，中心可依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》規(guī)定組織檢查組對(duì)缺陷整改情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)。企業(yè)上報(bào)整改計(jì)劃的，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，可作為跟蹤檢查的選擇依據(jù)。

2、藥品gmp跟蹤檢查整改程序。相關(guān)時(shí)限及程序參照藥品gmp認(rèn)證整改程序執(zhí)行。企業(yè)應(yīng)將跟蹤缺陷整改報(bào)告、市局缺陷整改確認(rèn)報(bào)告報(bào)送至省局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處。

三、缺陷整改報(bào)告要求

1、整改報(bào)告的基本要求

（1）整改報(bào)告由正文和附件兩部分組成。

正文部分至少應(yīng)包括。缺陷的描述、缺陷內(nèi)部溝通、缺陷原因的分析、缺陷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、糾正及預(yù)防措施、采取措施后的有效性評(píng)價(jià)、整改完成情況。正文部分表述可以是文字，也可以采用以下表格形式（表1）。表1整改正文表序號(hào)缺陷描述缺陷內(nèi)部溝通缺陷原因缺陷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估capa整改完成情況1…….…….…….…….…….…….2…….…….…….…….…….…….3…….…….…….…….…….…….

附件部分應(yīng)是與正文中每個(gè)缺陷相對(duì)應(yīng)的證明性材料。

（2）整改報(bào)告應(yīng)針對(duì)缺陷項(xiàng)目，內(nèi)容真實(shí)完整，數(shù)據(jù)清晰，表達(dá)清楚，文字通順，用語(yǔ)準(zhǔn)確，如實(shí)反映企業(yè)的整改落實(shí)情況，并加蓋企業(yè)公章（每頁(yè)或騎縫章）。

2、整改報(bào)告的具體要求

（1）整改報(bào)告正文的具體要求

缺陷描述。企業(yè)可提供不合格項(xiàng)目情況表復(fù)印件，并針對(duì)相應(yīng)的缺陷進(jìn)行詳細(xì)的描述，如發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、數(shù)據(jù)、具體情節(jié)及相關(guān)人員等，文字表達(dá)應(yīng)準(zhǔn)確無(wú)誤。缺陷內(nèi)部溝通。企業(yè)產(chǎn)生的缺陷需要在內(nèi)部進(jìn)行溝通，以便各個(gè)部門能及時(shí)對(duì)缺陷進(jìn)行分析，溝通過(guò)程在整改報(bào)告中以文字形式體現(xiàn)?？筛奖眢w現(xiàn)（例如表2）。表2缺陷內(nèi)部溝通表會(huì)議時(shí)間

會(huì)議地點(diǎn)

級(jí)別

主持人

與會(huì)人員

會(huì)議議題

會(huì)議紀(jì)要

會(huì)議總結(jié)

備注

缺陷原因分析。企業(yè)應(yīng)對(duì)缺陷產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析，分析要深入查找缺陷發(fā)生的根本原因：1）如涉及軟件的，應(yīng)分析是否制訂了相應(yīng)的文件；相應(yīng)的文件內(nèi)容是否完善、合理；相關(guān)文件是否進(jìn)行了培訓(xùn)；員工是否按照文件要