預(yù)防圍產(chǎn)期B族鏈球菌病中國專家共識(含流程圖)

最新：預(yù)防圍產(chǎn)期B族鏈球菌病中國專家共識(含流程圖)【摘要】B族鏈球菌(groupBStreptococcus，GBS)是導(dǎo)致新生兒感染的主要病原體。孕婦消化道和泌尿生殖道GBS定植是新生兒早發(fā)型GBS病(GBSearly-onsetdiseaseGBS-EOD)的主要危險因素。約50%GBS定植的孕婦會將細菌傳播給新生兒。若產(chǎn)時未預(yù)防性靜脈應(yīng)用抗生素，1%~2%的新生兒會發(fā)生GBS-EOD。本共識旨在規(guī)范妊娠期GBS篩查時機和檢測方法、妊娠期GBS菌尿的診治以及產(chǎn)時預(yù)防性抗生素使用方案，指導(dǎo)臨床實踐，預(yù)防新生兒GBS-EOD。【關(guān)鍵詞】無乳鏈球菌；鏈球菌感染；早期醫(yī)療干預(yù)；圍產(chǎn)期；共識B族鏈球菌(groupBStreptococcus,GBS)又稱無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)，是一種兼性厭氧的革蘭陽性球菌，可間斷性、一過性或持續(xù)性定植于消化道和生殖道。孕婦GBS定植是指孕期在陰道、直腸或肛周取樣培養(yǎng)呈GBS陽性［1］。GBS是一種條件致病菌，在一定條件下可由定植狀態(tài)轉(zhuǎn)為致病菌，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦或新生兒患侵襲性GBS病。侵襲性GBS病指在正常情況下無菌部位取樣培養(yǎng)呈GBS陽性，并伴隨相關(guān)臨床表現(xiàn)［2］。不同國家和地區(qū)的孕婦GBS定植率有所不同。2017年的一項系統(tǒng)評價納入了來自85個國家的390篇研究共納入299924例孕婦，顯示總體孕婦GBS定植率為18%(95%CI：17%~19%)，其中南亞和東亞地區(qū)分別為12.5%(95%CI:10%~15%)和11%(95%CI:10%~12%)⑶。另一篇納入20年至2018年發(fā)表的30篇中國研究共44716例孕婦的meta分析顯示，中國孕婦GBS定植率為11.3%［2］。根據(jù)莢膜多糖體不同，目前已鑒定出10種GBS血清型：Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX型［2］?；谌?6882例孕婦的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，I~V型GBS較為常見，約占98%，其中III型GBS致病性較強，占侵襲性GBS疾病的25%［3-4］。2020年一項納入4篇中國文獻包括175例新生兒侵襲性GBS病的系統(tǒng)綜述顯示，97%的GBS血清型為Ia、Ib、III和V型，其中I型最為常見，占65%(114/175)［2］。對于孕婦GBS定植，若不加以干預(yù)，50%會垂直傳播至胎兒或新生兒，是導(dǎo)致新生兒早發(fā)型GBS病(GBSearly-onsetdisease,GBS-EOD)的重要原因，可造成新生兒敗血癥和新生兒腦膜炎等［1,51目前，我國尚缺乏指導(dǎo)孕婦GBS定植篩查和預(yù)防圍產(chǎn)期GBS病的臨床指南。因此，中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會和中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組成立專家組，通過文獻檢索和分析討論制定了本共識，并根據(jù)評估、制訂和評價(gradesofrecommendation，assessment，development，andevaluation,GRADE)方法，對證據(jù)質(zhì)量和推薦強度進行了分級(表1)，旨在進一步規(guī)范臨床實踐。本共識在制定過程中參考了2020年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG)制定的預(yù)防新生兒GBS-EOD指南［1］、2017年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,RCOG)制定的預(yù)防新生兒GBS-EOD指南［6］、2020年昆士蘭臨床指南中新生兒GBS-EOD［7］、2019年美國感染疾病協(xié)會(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica,IDSA)發(fā)布的成人無癥狀菌尿管理指南［8］、2010年美國疾病預(yù)防控制中心(CentersforDiseaseControl,CDC)制定的預(yù)防圍產(chǎn)期GBS病指南［9］以及2019年美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(USPreventiveServicesTaskForce,USPSTF)發(fā)布的對成人無癥狀菌尿的篩查建議［10］。表|祁排所岫發(fā)惟掉強也一分級任據(jù)質(zhì)短和推掉嘗度凌呀(Al來肖隨機對般的”的H丹所或至財來自1個|?眥對照卅充中號防星中：里少來n1個謎計嚴(yán)謹?shù)姆侨葘κ泛尉砍蓙碜裕蹅€設(shè)計嚴(yán)逐的試弦性研完低壓蛙至*來自I個設(shè)什直好的非試跆怪排崖恥北概低航量1)未自"?家委員食的報告或怛成*家的算it冬措岸”1咀磴顯術(shù)干AMft施屈大于弊戒弊x于利嗣推.薦『報措施可能利代于弊成驊大于將.但利弊無達?完傘晡挹SFSt；吁乏筆于非任隹iff據(jù)或々家意見「經(jīng)眼昭成旦普舊認.可的一敝缺崩注ftrPSj良好宣阮武'明I^ihkIppj|i-li>iBr山UmiHqLl%!注：GPS:良好實踐聲明(goodpracticestatements)一、GBS定植與母兒不良結(jié)局孕產(chǎn)婦感染：孕婦體內(nèi)定植的GBS可在一定條件下致病，導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)無癥狀菌尿、膀胱炎、腎盂腎炎、菌血癥、羊膜腔感染、肺炎、早產(chǎn)、產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎及產(chǎn)后膿毒癥等以及胎兒宮內(nèi)死亡［4,11-12］。一項基于隊列研究和橫斷面研究的meta分析發(fā)現(xiàn)妊娠期GBS定植者和患有GBS菌尿者，早產(chǎn)的風(fēng)險均明顯增加［RR值(95%CI)分別為1.21(1.24~2.77)和1.98(1.45~2.69),P值均<0.05］［13］。新生兒感染：母體將GBS傳遞給新生兒后，可導(dǎo)致子代出現(xiàn)敗血癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，嚴(yán)重時甚至死亡，存活者可因炎癥損傷導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［11］。一篇納入了64篇中國研究的系統(tǒng)綜述顯示我國新生兒或嬰兒侵襲性GBS病包括GBS-EOD和晚發(fā)型GBS病(GBSlate-onsetdisease,GBS-LOD)］發(fā)生率為0.55(95%CI:0.35~0.74)/10活產(chǎn)兒，高于全球發(fā)生率(0.49/10活產(chǎn)兒)和亞洲發(fā)生率(0.42/10活產(chǎn)兒)［2,14］。可能是由于中國尚無GBS篩查和預(yù)防指南，僅有43%的研究中提到了預(yù)防性使用抗生素，以及GBS篩查和預(yù)防性抗生素使用不規(guī)范。而亞洲發(fā)生率較低可能是由于亞洲GBS定植率較低。中國新生兒侵襲性GBS病的病死率為5%(95%CI:3%~6%)，低于全球水平的8.4%(95%CI:6.6%~10.2%)，推測由于該研究納入的數(shù)據(jù)大部分來自中國三級醫(yī)院，臨床水平較高，抗生素使用更標(biāo)準(zhǔn)［2,14］。根據(jù)新生兒或嬰兒感染GBS的時間分為GBS-EOD和GBS-LOD。(1)GBS-EOD發(fā)生在分娩后7d內(nèi)，主要發(fā)生于產(chǎn)后12~48h，致病的GBS來源于母體的垂直傳播，如果不使用抗生素，約1.1%新生兒會出現(xiàn)GBS-EOD［15］。主要表現(xiàn)為新生兒菌血癥、肺炎或腦膜炎。GBS-EOD的危險因素主要是分娩時母體存在陰道-直腸GBS定植［16］，其他包括早產(chǎn)、極低出生體重兒、破膜時間長、宮內(nèi)感染、母親低齡及黑色人種等［13,17-18］。母體陰道-直腸GBS菌落計數(shù)高、GBS菌尿及既往有新生兒GBS-EOD史的孕產(chǎn)婦，其新生兒發(fā)生GBS-EOD的風(fēng)險更高［19］。(2)GBS-LOD發(fā)生于產(chǎn)后7d至3個月，發(fā)生率為0.032%，主要表現(xiàn)為新生兒/嬰兒菌血癥、腦膜炎、肺炎或器官軟組織感染。致病的GBS來源于母體水平傳播、院內(nèi)感染或社區(qū)感染。目前的產(chǎn)科干預(yù)手段并不能預(yù)防GBS-LOD的發(fā)生。產(chǎn)程中應(yīng)用抗生素可使GBS-LOD癥狀延遲出現(xiàn)，并可減輕GBS-LOD癥狀［20］。二、妊娠期GBS篩查【推薦】（1）對所有孕35~37周的孕婦進行GBS篩查，孕期患GBS菌尿者或既往有新生兒GBS病史者可直接按GBS陽性處理。（推薦等級1B）（2）對于條件不足的機構(gòu)，推薦基于危險因素（產(chǎn)時發(fā)熱》38C、早產(chǎn)不可避免、未足月胎膜早破、胎膜破裂＞18h）進行預(yù)防性治療。（推薦等級1B）（3）GBS篩查有效期為5周，若GBS陰性者超過5周未分娩，建議重復(fù)篩查。（推薦等級1B）篩查對象：推薦在35~37周對所有孕婦行陰道-直腸GBS篩查。孕期患GBS菌尿或既往有新生兒GBS病史者可不篩查，按照GBS陽性處理。研究顯示，普遍性篩查后采取預(yù)防性治療，較基于危險因素的預(yù)防性治療更能預(yù)防GBS-EOD的發(fā)生［21］。但對于條件不足的機構(gòu)，推薦基于危險因素（產(chǎn)時發(fā)熱＞38°C、早產(chǎn)不可避免、未足月胎膜早破、胎膜破裂＞18h）的預(yù)防性治療，此時新生兒發(fā)生GBS-EOD風(fēng)險較高［9,22］。研究顯示篩查結(jié)果在5周內(nèi)有較高的預(yù)測準(zhǔn)確性，超過5周后預(yù)測準(zhǔn)確性明顯下降（P＜0.01）［23-24］。若GBS陰性者超過5周未分娩，建議重復(fù)篩查［1］?！就扑]】（4）在不使用陰道窺器的情況下，用拭子在陰道下1/3取樣，然后用同一拭子通過直腸括約肌在直腸內(nèi)取樣。（推薦等級1B）取樣方法：在不使用陰道窺器的情況下，用拭子在陰道下1/3取樣，然后用同一拭子通過直腸括約肌在直腸內(nèi)取樣。盡管2010年CDC指南［9］和2017年RCOG指南［6］認為陰道取樣和直腸取樣可以使用1個或不同拭子，但2020年ACOG指南認為聯(lián)合取樣可增加檢出率［1］。不推薦單獨行宮頸取樣或陰道取樣［1,25］。檢測方法:標(biāo)準(zhǔn)的GBS篩查應(yīng)在取樣后將拭子置于非營養(yǎng)性轉(zhuǎn)運介質(zhì)中，24h內(nèi)盡快送檢。實驗室應(yīng)使用選擇性增菌肉湯培養(yǎng)基增菌培養(yǎng)18~24h，然后接種到血瓊脂培養(yǎng)基，通過乳膠凝集試驗、顯色培養(yǎng)、DNA探針或核酸擴增試驗(nucleicacidamplificationtesting,NA)T等技術(shù)鑒定GBS。增菌培養(yǎng)能夠提高GBS檢出率。單行NAAT耗時短(1~2h)，可用于未行GBS篩查孕婦在產(chǎn)程中即時檢測，但因缺少增菌培養(yǎng)，靈敏度下降，檢出失敗率為7%~10%，也無法進行藥敏試驗［1］。注意事項：若已知孕婦對青霉素嚴(yán)重過敏，應(yīng)明確告知實驗室分離GBS，進行克林霉素和紅霉素藥敏試驗，檢測GBS菌株對克林霉素和紅霉素是否敏感［1］。三、圍產(chǎn)期抗生素使用方案圍產(chǎn)期預(yù)防性抗生素使用可有效降低新生兒侵襲性GBS病的發(fā)病率。20世紀(jì)90年代美國GBS-EOD發(fā)病率為1.8/10活產(chǎn)兒，在廣泛進行預(yù)防性抗生素治療后，2015年發(fā)病率降至0.23/10活產(chǎn)兒，下降了80%［17］。基于全球研究的系統(tǒng)評價顯示，GBS菌株對紅霉素耐藥率為25%，克林霉素為27%，而亞洲耐藥率較高，其中紅霉素為46%、克林霉素為47%［26］。一項納入20篇中國研究的系統(tǒng)綜述顯示，GBS菌株對四環(huán)素耐藥率為98.0%(IQR:80.0%~1.0%)，克林霉素為73.3%(IQR:62.6%~78.7%），紅霉素為64.4%（IQR:56.6%一75.0%）,環(huán)丙沙星為25.0%（IQR：9.1%一35.2%），尚無中國研究報道GBS菌株對青霉素、阿莫西林、萬古霉素和利奈唑胺的耐藥情況［2］?！就扑]】（5）孕35~37周GBS篩查為陽性的孕婦，或既往有新生兒GBS病史者，或此次孕期患GBS菌尿者，在發(fā)生胎膜早破或進入產(chǎn)程后，建議針對GBS預(yù)防性使用抗生素。（推薦等級1B）（6）GBS定植狀態(tài)不詳?shù)脑袐D，若有以下高危因素：產(chǎn)時發(fā)熱＞38°C、早產(chǎn)不可避免、未足月胎膜早破、胎膜破裂＞18h，建議預(yù)防性使用能夠覆蓋GBS的廣譜抗生素。（推薦等級1B）（7）GBS定植狀態(tài)不詳?shù)脑袐D，若無高危因素，但前次妊娠有GBS定植史，可在知情同意后，經(jīng)驗性針對GBS預(yù)防性應(yīng)用抗生素。（推薦等級1D）（8）未破膜且未進入產(chǎn)程的剖宮產(chǎn)，不需要針對GBS預(yù)防性使用抗生素。（推薦等級1B）1.使用指征:具備以下條件之一需要針對GBS預(yù)防性使用抗生素:（1）既往有新生兒GBS病史；（2）此次妊娠GBS篩查陽性；（3）此次妊娠患GBS菌尿。此次妊娠GBS篩查結(jié)果未回但若有以下至少1項高危因素：早產(chǎn)不可避免、未足月胎膜早破、胎膜破裂＞18h或產(chǎn)時發(fā)熱＞38C，建議使用能夠覆蓋GBS的廣譜抗生素，可有效預(yù)防GBS-EOD的發(fā)生［1，6］。未行篩查者應(yīng)在抗生素使用前留取GBS培養(yǎng)。此次篩查結(jié)果未回且無其他高危因素者，若既往妊娠有GBS定植史，GBS-EOD風(fēng)險亦增加，可在知情同意后經(jīng)驗性針對GBS預(yù)防性使用抗生素。即使存在上述指征，此次妊娠未破膜且未進入產(chǎn)程的剖宮產(chǎn)不需要針對GBS預(yù)防性使用抗生素，因此時新生兒GBS-EOD發(fā)生率極低（僅百萬分之三）［17］?！就扑]】（9）產(chǎn)時針對GBS預(yù)防性應(yīng)用抗生素的首選方案是靜脈輸注青霉素。（推薦等級1B）（10）使用抗生素前對孕婦行青霉素皮試，若皮試陰性，使用青霉素；若皮試陽性，可在頭孢類抗生素不過敏或頭孢唑林皮試陰性的情況下選用頭孢唑林；否則根據(jù)GBS菌株對克林霉素的藥敏情況進行選擇，若對克林霉素敏感，選用克林霉素，若不敏感，選用萬古霉素。（推薦等級2B）（11）若既往青霉素過敏者此次未行青霉素皮試，根據(jù)既往過敏表現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險較低時選用頭孢唑林，發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險較高時，可在藥敏試驗顯示GBS菌株對克林霉素敏感時選用克林霉素，否則靜脈用萬古霉素是唯一有效的抗生素選擇。（推薦等級1B）2.抗生素選擇：使用抗生素前推薦對孕婦行青霉素皮試（包括有青霉素過敏史者，80%~90%有青霉素過敏史者并非真正青霉素過敏，對其行青霉素皮試是安全的［1］），若皮試陰性，首選靜脈輸注青霉素G負荷量5萬單位，之后250~3萬單位每4小時1次至分娩，或靜脈輸注氨芐青霉素負荷量2g，之后1g每4小時1次至分娩。若皮試陽性，可在頭孢類抗生素不過敏或頭孢唑林皮試陰性的情況下選用頭孢唑林，用法為靜脈輸注頭孢唑林負荷量2g，后1g每8小時1次至分娩；否則根據(jù)GBS菌株對克林霉素的藥敏情況進行選擇，若對克林霉素敏感，選用克林霉素，若不敏感，選用萬古霉素。若既往青霉素過敏者此次未行青霉素皮試，根據(jù)既往過敏表現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險較低時（既往過敏時出現(xiàn)胃腸道不適、頭痛、陰道炎、無全身癥狀的非尊麻疹性斑丘疹或不伴皮疹的瘙癢），可選用頭孢唑林;若發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險較高（既往過敏時出現(xiàn)I型超敏反應(yīng)或罕見的遲發(fā)過敏反應(yīng)：瘙癢性皮疹、尊麻疹、皮膚即刻潮紅、低血壓、血管性水腫、呼吸窘迫、嗜酸性粒細胞增多、全身癥狀/藥物誘發(fā)的超敏反應(yīng)綜合征、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥等），可在GBS菌株對克林霉素敏感時靜脈輸注克林霉素0.9g每8小時1次至分娩，若GBS菌株對克林霉素耐藥，可選用靜脈輸注萬古霉素20mg/kg每8小時1次，單劑最大劑量為2g，單次輸液時間應(yīng)長于1h，若單次用藥劑量＞1g，輸液速度應(yīng)為5mg/30min，腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)腎功能計算用藥劑量。如果沒有進行藥敏試驗或結(jié)果未回，應(yīng)首選萬古霉素作為分娩期的預(yù)防用藥［1,9,27］一旦懷疑宮內(nèi)感染，應(yīng)換用覆蓋包括GBS在內(nèi)的多種微生物的廣譜抗生素［1,281使用時機：對于有指征的孕婦，在進入產(chǎn)程或胎膜早破后盡早靜脈使用抗生素。使用途徑：產(chǎn)時靜脈應(yīng)用抗生素優(yōu)于產(chǎn)前靜脈應(yīng)用抗生素，或產(chǎn)時服或肌內(nèi)注射抗生素及其他治療（如使用氯己定沖洗陰道），產(chǎn)前服抗生素不足以減少GBS菌落計數(shù)［29-30］。預(yù)防效果：研究發(fā)現(xiàn)，靜脈使用抗生素2h后陰道GBS菌落計數(shù)明顯減少，使用4h后預(yù)防效果更佳［31-33］。但必要的產(chǎn)科干預(yù)如人工破膜、使用催產(chǎn)素等，不可因抗生素使用時間而推遲。四、妊娠期GBS菌尿的處理妊娠期GBS菌尿是指妊娠期行中段尿液培養(yǎng)顯示GBS陽性。若妊娠期尿液培養(yǎng)出GBS，不論孕周和菌落計數(shù)如何，均提示嚴(yán)重陰道-直腸GBS定植［34］。有研究顯示，孕28周時治療無癥狀GBS菌尿能夠減少早產(chǎn)和未足月胎膜早破的風(fēng)險［35］?！就扑]】（12）妊娠期GBS菌尿的治療指征（具備以下條件之一）：尿培養(yǎng)GBS陽性且有泌尿系統(tǒng)感染癥狀；尿培養(yǎng)GBS菌落計數(shù)＞104落形成單位（colonyformingunit,CFU）/ml。（推薦等級1D）（13）治療GBS菌尿時，首選青霉素，可服或靜脈用藥。若青霉素皮試陽性，可根據(jù)藥敏試驗選擇敏感的抗生素，但不建議使用克林霉素。（推薦等級1B）關(guān)于妊娠期GBS菌尿的治療指征存在爭議。2019年IDSA對成人無癥狀菌尿管理的指南建議各種病原體菌落計數(shù)＞105CFU/ml時予抗炎治療［8］。RCOG指南［6］和ACOG指南［1］也做了同樣的建議。這是由于在大部分孕婦GBS菌尿與新生兒GBS-EOD的研究中，GBS菌落計數(shù)常＞105CFU/mlo1996年美國CDC指南中未對需要抗生素治療的尿液GBS菌落計數(shù)進行