2023年度全球肝癌診療進展

2023年度全球肝癌診療進展一、外科切除2023年美國AASLD肝癌診療指南《NCCN肝癌診療指南》首次擴大了肝癌手術(shù)切除適應(yīng)證,超BCLCA期標(biāo)準(zhǔn)的多發(fā)病灶患者、Vp1-2型PVTT患者或經(jīng)嚴(yán)格篩選的Child-PughB級的患者，可在經(jīng)驗豐富的中心、經(jīng)MDT討論后考慮行手術(shù)切除。CLINICALPRESENTATIONSURGICALASSESSMENT,VWTREATMENT(preferred);”02新輔助治療試驗的初步分析結(jié)果公布，納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合使用在可位手術(shù)時間為2.4個月。2023年ESMO還報道了一項Notable-HCC的Ib期研究采用SBRT聯(lián)合替雷利珠單抗新輔助治療可切除肝癌，入組的10例患者全部完成新輔助治療并接受了手術(shù)切除，未發(fā)生手術(shù)延期，ORR為30%。目前公認(rèn)療效最佳的轉(zhuǎn)化方案為介入聯(lián)合靶免治療。2023年ESMO(NCT05166772),使用HAIC+多納非尼+信迪利單抗一線治療不可切除肝癌，結(jié)果ORR為82.1%,轉(zhuǎn)化率達64.3%,PFS為10.2個另一項解放軍總醫(yī)院前瞻性I期臨床研究(ChiCTR1900023914),使用信迪利單抗+侖伐替尼治療不可切除肝癌，結(jié)果ORR為54%,04輔助治療目前肝癌術(shù)后輔助治療(化療、靶向、免疫)仍存在爭議。2023發(fā)表在Lancet雜志的Imbrave050作為首個大型IⅢ期肝癌術(shù)后輔助治療研究，多中心納入共668例根治性手術(shù)或消融術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者，隨機分配至T+A組或單純隨訪組，12個月無復(fù)發(fā)生存率分別為78%和65%(P=0.012),仍需繼續(xù)觀察OS。Recurence-freesurvival(%)ARecurence-freesurvival(%)surveillance334(0)283(12)245(12)214(20)179(44)131(84)93(114)57(148)36(166供體器官短缺是全世界肝移植均面臨的問題。決定哪些如何提高肝移植效率是問題的重中之重。終末期肝病模型(MELD)評分可用于肝移植前評估，但局限性逐漸增加，2021年已升級至3.0版。2023年發(fā)表的一項研究顯示，MELD評分≥50分的候選者，肝移植后2年生存率超84%,2年生存率與評分35~39分者相當(dāng)。這意味者，取消MELD評分上限可增加候選者生存獲益。其次，供肝的保存也是很大的難題，靜態(tài)冷保存條件下，供肝保存時間不超過12個小時。機械灌注是通過利用氧氣、支持材料，清除有毒物質(zhì)，動態(tài)保存移植物，可有效降低早期移植物功能不全和非吻合口膽管病變的發(fā)生。但2023年兩項針對非擴大標(biāo)準(zhǔn)供者供肝的隨機對照試驗，未能證明機械灌注優(yōu)于靜態(tài)冷保存，仍需繼續(xù)觀察。c12months;negativestandardandextended45%SCSdysfunction;negative24Earlyallograft6%MPvs24%SCS;noTACE與HAIC作為傳統(tǒng)技術(shù)，近期被用于聯(lián)合系統(tǒng)治療，增加系統(tǒng)治療有效率(在后文中講述)。除此以外，在2023年ASCO中，Kudo教授提出了轉(zhuǎn)化介入的概念，研究納入了日本7家機構(gòu)共110例接受中期HCC患者，結(jié)果顯示其中35%達到根治性轉(zhuǎn)化(臨床CR),23%達到CR且無藥狀態(tài)。2023年ASCO發(fā)布一項Ⅲ期、前瞻性、隨機對照臨床試驗(NCTO3851913),納入392例HAIC后手術(shù)，對比直接手術(shù)組，中位PFS時間分別為22.7個月VS10.2個月，改善了超米蘭標(biāo)準(zhǔn)可切除的BCLCA/B期肝細胞癌患者的海南醫(yī)學(xué)院發(fā)表研究，認(rèn)為相比TACE,HAIC對中晚期肝細胞癌患者中山大學(xué)腫瘤防治中心指出，F(xiàn)OLFOX-HAIC可作為精細化TACE前治療，而腫瘤縮小后進行TACE可起到更好的效果。LEAP-002研究是一項國際多中心的大型Ⅲ期研究，采用隨機、雙盲的研究設(shè)計。共納入794例全球患者，全球結(jié)果顯示未達到主要研究終點(帕博利珠單抗的加入與單純使用侖伐替尼相比未能改善OS)。但在其亞洲分組中(占40.2%,HBV陽性比例達79%),帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療組和侖伐替尼單藥組的中位OS均得到進一步延長，分別達到26.3個月和22.4個月，HR為0.73(全球人群HR為0.84),PFS分別為8.3個月和6.5個月。D772“2°12HIMALAYA研究是一項全球多中心、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，采用度伐利尤單抗+替西木單抗治療初診不可切除的HCC患者，ORR為20.1%,mOS為16.4個月。2023年ESMO公布了HIMALAYA研究4年OS數(shù)據(jù)，顯示STRIDE方案組4年OS率較索拉非尼組提高了67%(25.2%vs15.1%)。該方案已于2022年10月被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線治療，成為首個獲批肝癌一線治療的雙免疫2023年發(fā)表的一項采用卡度尼利單抗(國產(chǎn)雙抗)+侖伐替尼一線治療晚期肝癌Ⅱ期單臂臨床試驗(COMPASSION-08),納入59例患者，按劑量分為隊列A和B,其安全性尚可接受，中位PFS時間分別為8.6個月和9.8個月，隊列A的OS時間為27.1個月。另一項發(fā)表在Lancet上的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療不可切除的肝癌的II期臨床試驗(CARES-310研究),納入543例BCLC分期B/C期患者，結(jié)果顯示，雙艾組合PFS時間達5.6個月，OS時間達22.1個月。2023年ASCO公布了MORPHEUS-Liver研究的部分結(jié)果,該Ib/IⅢ期研究聯(lián)合替瑞利尤單抗(人源性抗TIGIT單抗)+T+A方案治療不可切除肝癌，可獲得更高的ORR和更長的PFS,提示了免疫增敏劑可海軍軍醫(yī)大學(xué)進行的一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心臨床試驗，提出了系統(tǒng)化療(FOLFOX4聯(lián)合全反式維甲酸)治療HCC伴肝外轉(zhuǎn)移的治療策略，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4-ATRA組中位OS為16.2個月，(消融/放療/介入聯(lián)合系統(tǒng)治療)我國學(xué)者針對不可手術(shù)切除的中晚期肝癌，開創(chuàng)了局部治療+系統(tǒng)治療的治療模式，進行了大量的臨床治療研究和探索。2023年ESMO發(fā)布了一項納入116例患者的治療伴PVTT的HCC的前瞻性研究，采用TACE+侖伐替尼+信迪利單抗，PFS和OS均高于TACE+侖伐替尼組。另一項收集了中國6個中心的多中心回顧性研究,采用TACE+多納非尼+PD-1抑制劑一線治療uHCC患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比于TACE+多納非尼，TACE+多納非尼+PD-1抑制劑顯著改善了PFS、OS和一項納入197名患者的中國多中心、前瞻性、觀察性、臨床研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合侖伐替尼一線治療晚期HCC,結(jié)果提示ORR為48.3%,DCR為86.2%,中位PFS為10.2個月。EMERALD-1研究(NCT03778957)是一項納入616例患者的多中心、隨機雙盲對照Ⅲ期研究，采用TACE+度伐利尤單抗+貝伐珠單抗治療中晚期不可切除肝癌，結(jié)果顯示，與TACE相比，聯(lián)合方案延長2023年ESMO公布的DurHope研究是一項單臂Ⅱ期臨床試驗，納抗治療，結(jié)果顯示ORR為47.4%,PFS為5.5個月。除了上述的Notable-HCC研究采用SBRT聯(lián)合替雷利珠單抗提高了新輔助治療效率，另一項東方肝膽醫(yī)院發(fā)表的多中心前瞻性研究，也表明調(diào)強放療聯(lián)合T+A方案為合并PVTT的HCC患者帶來更高的緩2023年ASCO公布的IⅢ期NRG/RTOG1112研究證實SBRT序貫索拉非尼對比單用索拉非尼可改善肝細胞癌患者的OS(15.8mVS12.3m)、PFS和生活質(zhì)量。2023年在ESMO公布的中山大學(xué)腫瘤防治中心的一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗(NCTO4652440),采用熱消融+替雷利珠單抗聯(lián)合治療BCLCA、B期肝癌患者，已顯示了其安全性，相關(guān)療效評估結(jié)果將在未來公AB1AJAMA刊登的一項納入近10萬人的最新研究表明，相較于從不喝或每月少于3杯的女性，每天喝1杯或更多含糖飲料的女性，患肝癌的風(fēng)險增加85%,慢性肝病的死亡風(fēng)險增加68%。Science子刊的一篇文章，揭示了D-乳酸促進M1極化并重塑肝癌免疫抑制微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫抑制性TME,顯著增強原位HCC小鼠模型TumereefCo*TfActvaelseatCellviabiity(%)Cellviabiity(%)北京大學(xué)研究團隊Cell子刊上發(fā)文，發(fā)現(xiàn)了CRTC3通過改變腫瘤細胞脂質(zhì)模式和控制肝癌中PUFAs的豐度來調(diào)節(jié)鐵死亡，為肝細胞癌治療和克服耐藥提供了一種可行的方法。auuCdedfbg復(fù)旦大學(xué)團隊在Nature子刊發(fā)布了一項研究，揭示蛋白賴氨酸乳酸化修飾促進肝癌增殖和轉(zhuǎn)移的重要機制，表明Kla在