白三烯在哮喘中調(diào)節(jié)作用

白三烯調(diào)節(jié)劑

在哮喘治療中的作用和地位白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的作用和地位

白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的作用

白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的地位白三烯調(diào)節(jié)劑的作用降低氣道的炎癥反應(yīng)減少哮喘的發(fā)作改善肺功能減少哮喘癥狀一定的支氣管擴(kuò)張作用GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006炎癥在哮喘中的重要性氣道炎癥氣道高反應(yīng)性氣道阻塞哮喘觸發(fā)因素哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素哮喘癥狀A(yù)AAAIPediatricAsthma:PromotingBestPractice–GuideforManagingAsthmainChildren

白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用

HayDWP.Chest1997;111:35S-45S氣道平滑肌炎癥細(xì)胞

(例如肥大細(xì)胞,

嗜酸粒細(xì)胞)氣道上皮感覺神經(jīng)

(C-纖維)半胱氨酰白三烯水腫血管粘液分泌增加降低粘液轉(zhuǎn)運(yùn)嗜酸粒細(xì)胞流入氣道釋放陽離子蛋白,

損傷上皮細(xì)胞收縮

和增殖

白三烯受體在炎癥細(xì)胞的表達(dá)單核細(xì)胞

肺巨噬細(xì)胞B淋巴細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞FigueroaDJetal.AmJRespirCritCareMed.2001;163:226–233GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006白三烯是重要的炎癥介質(zhì)，在各種炎癥細(xì)胞中都有其受體的表達(dá)白三烯是唯一通過抑制其作用可同時(shí)改善肺功能和哮喘癥狀的炎癥介質(zhì)

白三烯受體在大/小氣道的表達(dá)中心氣道周圍氣道

EvansJ,etal.

ClinExpAllergyRev2001;1:142-4呼吸性細(xì)支氣管上皮平滑肌肺泡肺泡管白三烯存在于哮喘患者的氣道中每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量:1444μg933μgPavordIDetal.AmJRespir

CritCareMed1999;160:1905-190902468101214對(duì)照組所有哮喘患者持續(xù)哮喘患者48小時(shí)內(nèi)哮喘急性發(fā)作p<0.02*p<0.05*p<0.02*即使吸入高劑量糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯*與正常對(duì)照組比較痰液中白三烯的濃度（ng/ml)白三烯調(diào)節(jié)劑降低

氣道組織嗜酸粒細(xì)胞水平NakamuraY,etal.Thorax1998;53:835-41

P<0.05白三烯受體拮抗劑對(duì)照組501000治療前治療后治療前治療后#:活化嗜酸粒細(xì)胞：EG2陽性嗜酸粒細(xì)胞活化嗜酸粒細(xì)胞（細(xì)胞數(shù)/mm2）白三烯調(diào)節(jié)劑降低

支氣管肺泡灌洗液淋巴細(xì)胞水平CalhounWJetal.AmJRespir

Crit

CareMed1998;157:1381–1389#P<0.01

白三烯調(diào)節(jié)劑支氣管肺泡灌洗液淋巴細(xì)胞（k\mL)抗原種類鹽水低水平抗原中等水平抗原高水平抗原安慰劑#100806040200白三烯調(diào)節(jié)劑可以提高肺功能

雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)

19例18～60歲輕度哮喘患者孟魯司特治療劑量為10mg

每階段為4周治療期,2周洗脫期評(píng)價(jià)指標(biāo)：比氣道傳導(dǎo)率（sGaw）、殘氣量（RV）及1秒用力呼氣容積（FEV1）Kraftetal.Chest

2006;130;1726-32白三烯調(diào)節(jié)劑可以提高肺功能Kraftetal.Chest

2006;130;1726-32p=0.008孟魯司特治療組FEV1平均提高160mlFEV1自基線改變（L）-0.1-0.0500.050.10.150.2安慰劑孟魯司特白三烯調(diào)節(jié)劑可以

改善氣體陷閉及哮喘癥狀Kraftetal.Chest

2006;130;1726-32p=0.006p=0.0075sGaw(L/s/cmH2O/L)RV（L）RV的改善，與哮喘患者的早晨氣短、喘息和胸悶的改善密切相關(guān)

(r＝0.51-0.64,p＝0.008-0.06)-0.16-0.13-0.1-0.07-0.04-0.010.020.05安慰劑孟魯司特不同劑量的白三烯調(diào)節(jié)劑

對(duì)哮喘患者肺功能的改善雙盲、平行、隨機(jī)對(duì)照臨床研究481例慢性哮喘患者，分為4組：安慰劑組、孟魯司特

2mg、10mg、50mg組3周的干預(yù)治療，1周的安慰劑洗脫期評(píng)價(jià)指標(biāo)：包括FEV1

、PEFR(呼氣流速峰值)NoonanMJetal.Eur

RespirJ1998;11:1232–1239不同劑量的白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)哮喘患者肺功能的改善NoonanMJetal.Eur

RespirJ1998;11:1232–1239##########與安慰劑比較P<0.05自基線改變（％）-12581114172023早晨FEV1下午FEV1早晨PEFR下午PEFR安慰劑孟魯司特2mg孟魯司特10mg孟魯司特50mg不同劑量的白三烯調(diào)節(jié)劑

對(duì)哮喘患者癥狀的改善日間癥狀評(píng)分β2受體激動(dòng)劑的應(yīng)用夜間覺醒NoonanMJetal.Eur

RespirJ1998;11:1232–1239########P<0.05自基線改變-1.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20安慰劑孟魯司特2mg孟魯司特10mg孟魯司特50mg

白三烯調(diào)節(jié)劑的支氣管擴(kuò)張作用SpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6

隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究

14例咳嗽變異性哮喘患者

8例接受孟魯司特10mg治療，6例接受安慰劑

7－10天導(dǎo)入期，4周治療期評(píng)價(jià)指標(biāo)：咳嗽頻率咳嗽頻率自基線降低(%)

白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)哮喘患者咳嗽癥狀的改善SpectorSL,etal.

AnnAllergyAsthmaImmunol2004Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰劑孟魯司特白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的作用和地位

白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的作用

白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的地位GINA2006－白三烯調(diào)節(jié)劑

白三烯調(diào)節(jié)劑作為哮喘控制藥物，突出了它的治療地位，尤其是在成人治療領(lǐng)域GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006哮喘教育環(huán)境控制緩釋茶堿低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE治療白三烯調(diào)節(jié)劑中/高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑（受體拮抗劑或合成抑制劑）口服糖皮質(zhì)激素(最小劑量)中/高劑量ICS加長(zhǎng)效

2-激動(dòng)劑低劑量ICS加長(zhǎng)效

2激動(dòng)劑低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)加用一種或多種加用一種或多種選擇一種選擇一種可選擇控制藥物按需使用速效

2-激動(dòng)劑

按需使用速效

2-激動(dòng)劑第一步第二步第三步第四步第五步增加降低GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006低劑量ICS加緩釋茶堿白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的新地位白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療輕度哮喘TheodoreF.Retal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220

多中心、雙盲、平行、隨機(jī)對(duì)照臨床研究

681例慢性輕度哮喘患者

408例接受孟魯司特10mg，273例接受安慰劑

2周導(dǎo)入期，治療12周，3周洗脫期評(píng)價(jià)指標(biāo)：FEV1和外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療減少氣道炎癥嗜酸粒細(xì)胞自基線的改變P<0.001TheodoreF.Retal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220×109/L-0.12-0.09-0.06-0.0300361215研究觀察時(shí)間（周）安慰劑孟魯司特白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療改善肺功能TheodoreF.Retal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220P<0.001FEV1自基線的改變（％）0246810121403691215研究觀察時(shí)間（周）安慰劑孟魯司特白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療改善哮喘癥狀日間癥狀評(píng)分自基線的改變TheodoreF.Retal.Archinternmed1998,158(8):1213-1220P<0.001-0.6-0.4-0.2-003691215研究觀察時(shí)間（周）安慰劑孟魯司特白三烯調(diào)節(jié)劑單藥

治療哮喘合并過敏性鼻炎

安慰劑安慰劑(n=230)孟魯司特(n=225)*Day–14Day–4Week0Week3第I階段安慰劑

導(dǎo)入第II階段雙盲治療洗脫期*

孟魯司特的劑量為每晚10mg

兩組必要時(shí)均應(yīng)用SABA納入標(biāo)準(zhǔn)為18歲以上、同時(shí)存在過敏性鼻炎的慢性哮喘患者BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療

顯著改善哮喘的控制–0.7–0.6–0.5–0.4–0.3–0.2–0.100.1評(píng)分自基線的改變

–0.34安慰劑

(n=229)–0.54孟魯司特

(n=223)p=0.002BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療

顯著改善哮喘的控制0自基線的改變–0.4%

(–0.6to–0.2)β激動(dòng)劑的使用夜間癥狀評(píng)分–0.8%

(–1.0to–0.6)安慰劑

(n=416) 孟魯司特(n=415)p=0.003p<0.001–0.2–0.1–0.3–0.5–0.4–0.6–0.7–0.8–0.9–0.07%

(–0.12to–0.02)–0.17%

(–0.22to–0.12)0–0.10–0.05–0.15–0.20BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療顯著改善肺功能

20自基線的改變1.3%

(–4.4to7.0)早晨PEFR

(L/min)晚上PEFR(L/min)17.2%

(11.3to23.1)p<0.001p<0.001151050–5–2.0%

(–7.7to3.6)11.3%

(5.5to17.1)安慰劑

(n=416) 孟魯司特

(n=415)BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療顯著改善過敏性鼻炎總體評(píng)分

*評(píng)分越低表示自研究開始后鼻炎的癥狀改善越好BusseWWetal.AnnAllergyAsthmaImmunol2006;96:60–68評(píng)分*6.05.04.03.02.01.002.40安慰劑(n=218)2.15孟魯司特

(n=205)p=0.054（LSmean+SE)白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘多中心、雙盲、平行、隨機(jī)對(duì)照臨床研究106例運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘患者52例接受孟魯司特10mg，54例接受安慰劑12周治療期，2周洗脫期評(píng)價(jià)指標(biāo)：FEV1、運(yùn)動(dòng)后FEV1恢復(fù)的時(shí)間Jonathan,etal.NEnglJMed1998,339;(3):147-152白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘

顯著改善肺功能Jonathan,etal.NEnglJMed1998,339;(3):147-152孟魯司特安慰劑運(yùn)動(dòng)后時(shí)間(min)孟魯司特減少運(yùn)動(dòng)后FEV1的下降FEV1改變（％）0-5-10-15-20-25-30-35-40051015304560（n=54）（n=52）白三烯調(diào)節(jié)劑單藥治療運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘

顯著改善肺功能洗脫期孟魯司特縮短最低FEV1恢復(fù)至基線的時(shí)間（min）****P<0.05最低FEV1恢復(fù)至基線的時(shí)間（min）Jonathan,etal.NEnglJMed1998,339;(3):147-15225303540455055606570基線4周8周12周14周試驗(yàn)觀察時(shí)間安慰劑孟魯司特為期1年、平行對(duì)照、多中心的研究380例15～85歲輕度持續(xù)哮喘患者189例接受孟魯司特10mg，191例接受氟替卡松

88ug，Bid治療12周，隨訪36周評(píng)價(jià)指標(biāo)：無需緩解藥物治療天數(shù)RobertS.etal.AmJofMed2005;118:649-657

白三烯調(diào)節(jié)劑與ICS

長(zhǎng)期療效具有相似性（MIAMI研究）白三烯調(diào)節(jié)劑與ICS

長(zhǎng)期療效具有相似性（MIAMI研究）

RobertS.etal.AmJofMed2005;118:649-657無需緩解治療天數(shù)雙盲期開放標(biāo)志期基線FEV>86%氟替卡松孟魯司特1009080706050403020100基線周6周12周16周32周48B哮喘教育環(huán)境控制緩釋茶堿低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE治療白三烯調(diào)節(jié)劑中/高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑（受體拮抗劑或合成抑制劑）口服糖皮質(zhì)激素(最小劑量)中/高劑量ICS加長(zhǎng)效

2-激動(dòng)劑低劑量ICS加長(zhǎng)效

2激動(dòng)劑低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)加用一種或多種加用一種或多種選擇一種選擇一種可選擇控制藥物按需使用速效

2-激動(dòng)劑

按需使用速效

2-激動(dòng)劑第一步第二步第三步第四步第五步增加降低GlobalInitiativeforAsthma:GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006低劑量ICS加緩釋茶堿白三烯調(diào)節(jié)劑在哮喘治療中的新地位對(duì)于未達(dá)控制的中重度哮喘增加ICS劑量臨床受益有限超過通常劑量范圍增加ICS劑量可能并不能帶來療效的進(jìn)一步改善高劑量ICS增加局部和全身的副作用指南建議：盡可能用最少的劑量控制疾病治療反應(yīng)ICS劑量

(μg)0 50 100 200 400 800 1600療效全身副作用

GlobalInitiativeforAsthma(GINA):PocketGuideforAsthmaManagementandPreventionNationalInstitutesofHealthPublicationNo.95-3659B,Bethesda,MD,1998LipworthBJ,etal.SeminRespirCritCareMed1998;19(6):625-646BisgaardHPediatrPulmonol1997;Suppl15:27-33LABA治療哮喘的優(yōu)缺點(diǎn)長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑（LABA）作為哮喘的聯(lián)合用藥，可以改善肺功能、減輕哮喘癥狀單用可能掩蓋氣道的炎癥反應(yīng)，使哮喘惡化無法得到及時(shí)治療單用可能與增加哮喘死亡率相關(guān)

GlobalInitiativeforAsthma(GINA):PocketGuideforAsthmaManagementandPreventionMcIvorRAetal.AmJRespir

CritCareMed1998;158:924-930.抑制激素敏感炎癥介質(zhì)

(如細(xì)胞因子)白三烯調(diào)節(jié)劑ICS與白三烯調(diào)節(jié)劑聯(lián)合

共同影響氣道的炎癥過程SampsonDZ..ClinExpAllergy1999;29:1449–1453BarnesPJ.AmJRespirCritCareMed1996;154:S21–S27ClaessonH-E,etal.JInternMed1999;245:205–227PriceDBetalThorax2003;58:211–216吸入型糖皮質(zhì)激素阻斷白三烯半胱氨酰白三烯激素敏感炎癥介質(zhì)

(如細(xì)胞因子)雙盲、隨機(jī)對(duì)照、平行進(jìn)行的臨床觀察研究639例18~70歲輕到中度哮喘患者治療16周評(píng)價(jià)布地奈德聯(lián)合孟魯司特的療效MJVaquerizo,etal.Thorax2003;58;204-210

ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑治療哮喘（CASIOPEA研究）布地奈德+安慰劑組（313例）布地奈德+10mg孟魯司特組(326例）哮喘未發(fā)作時(shí)間比例哮喘發(fā)作時(shí)間比例夜間覺醒比例ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）MJVaquerizo,etal.Thorax2003;58;204-210

比例(%)P=0.001P=0.03P=0.01010203040506070布地奈德加安慰劑布地奈德加孟魯司特布地奈德+10mg孟魯司特治療組，應(yīng)用β2激動(dòng)劑的比率下降3020100-10-20-30-4036912151821天試驗(yàn)開始治療21天中β2受體激動(dòng)劑應(yīng)用β2激動(dòng)劑的應(yīng)用（％，與基線比較）P=0.05布地奈德布地奈德+10mg孟魯司特MJVaquerizo,etal.Thorax2003;58;204-210

ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）布地奈德+10mg孟魯司特治療組，日間哮喘癥狀評(píng)分下降試驗(yàn)治療時(shí)間0.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7246810121416周P=0.05布地奈德布地奈德+10mg孟魯司特MJVaquerizo,etal.Thorax2003;58;204-210

日間哮喘癥狀評(píng)分（自基線的改變）ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑改善哮喘的控制（CASIOPEA研究）ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑可降低ICS的用量L?fdahlCG,BMJ

1999;319;87-90多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制試驗(yàn)226例應(yīng)用高劑量ICS治療的慢性哮喘患者每2周根據(jù)病情調(diào)整ICS的劑量，共12周評(píng)價(jià)指標(biāo)：所需ICS劑量的變化

ICS+安慰劑組（113例）ICS+10mg孟魯司特組(113例）

ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑可降低ICS的用量下降30%下降47%#與安慰劑比較P=0.046#L?fdahlCG,BMJ

1999;319;87-90所需ICS劑量(ug/日)4006008001000安慰劑孟魯司特分組前需量試驗(yàn)中最低需量為期12周、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床研究889例18~70歲輕到中度哮喘患者1個(gè)月導(dǎo)入期，12周治療期評(píng)價(jià)布地奈德聯(lián)用孟魯司特的療效Price,etal.Thorax2003;58:211–216

布地奈德1600μg+安慰劑組（441例）布地奈德800μg

+10mg孟魯司特組（448例）ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑與雙倍劑量ICS療效相當(dāng)

(COMPACT)

ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑

與雙倍劑量ICS療效相當(dāng)(COMPACT)

AMPEF

440天數(shù)390400410420430-14-7071421283542485663707784孟魯司特+布地奈德800μg布地奈德1600μg導(dǎo)入P>0.05Price,etal.Thorax2003;58:211–216(L/min)

ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑

與雙倍劑量ICS療效相當(dāng)(COMPACT)

降低哮喘癥狀評(píng)分減少β2受體激動(dòng)劑的應(yīng)用哮喘癥狀評(píng)分Β2激動(dòng)