2024年大學試題(醫(yī)學)-藥物設計學筆試歷年真題薈萃含答案

2024年大學試題(醫(yī)學)-藥物設計學筆試歷年真題薈萃含答案（圖片大小可自由調整）第1卷一.參考題庫(共30題)1.化合物的（）性質是影響其能否成藥的關鍵因素。A、ADMETB、ADMTEC、AMTEDD、ADEMT2.類藥性是（）和（）的總和。3.舉例說明調控和阻斷異常信號傳導途徑在藥物設計中的應用。4.PBDD5.酸類原藥修飾成前藥時可制成（）A、醚B、酯C、偶氮D、亞胺E、磷酸酯6.下列藥物屬于前藥的是（）A、磷苯妥英鈉B、青霉素C、新斯的明D、強心苷7.塞來昔布（celecoxib）等昔步類藥物胃腸道不良反應低的原因在于（）A、選擇性地抑制COX-2B、治療骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎C、選擇性地抑制COX-1D、有效地抗炎鎮(zhèn)痛E、阻斷前列腺素的合成8.簡述酶的激活方式。9.PNA10.下列哪種氨基酸衍生物是苯丙氨酸的類似物（）A、四氫異喹啉-3-羧酸B、2-哌啶酸C、二苯丙氨酸D、焦谷氨酸E、1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸11.ADMET包括吸收、分布、代謝、排泄和（）12.葉酸13.多靶點藥物設計策略是什么？14.常用的表示血腦屏障穿透能力的目標參數是（）15.藥物設計分三個不同的篩選途徑是（）、（）、（）16.下列哪一項不屬于高通量篩選技術（）A、化合物樣品庫B、自動物操作系統(tǒng)C、高效率數據處理系統(tǒng)D、固相合成技術17.（）是指經過不同的信號分子轉換，將信息傳遞到效應部位。18.反義技術19.化合物親脂能力的弱化一般伴隨著代謝清除率的（）20.假肽開發(fā)的意義是什么？21.哌氨托美丁制成前藥的目的是（）A、提高患者的依從性B、提高藥物在作用部位的特異性C、延長作用時間D、促進藥物吸收22.下列哪種氨基酸衍生物是alpha-氨基環(huán)烷羧酸類似物（）A、四氫異喹啉-3-羧酸B、2-哌啶酸C、2-氨基茚基-2-羧酸D、alpha-氨基去甲冰片烷羧酸E、1-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸23.簡述臨床用藥物存在的主要問題。24.下列哪些藥物是前體藥物（）A、氯霉素棕櫚酸酯B、睪丸素-17-丙酸酯C、氟奮乃靜庚酸酯D、鹽酸甲氯芬酯E、環(huán)磷酰胺25.間接藥物設計的基本原理是什么，主要包括那幾種方法？26.寫出二進制半照法經4步反應的16種產物的過程。27.假肽28.舉例說明作用于RAS中不同靶點的藥物設計實例？29.以內源性生物活性肽為先導物，設計類肽的途徑有，一通過改變天然活性肽的分子結構，（）；二設計非肽模擬物。30.關于活性位點分析的說法正確的是（）A、活性位點分析是進行全新藥物設計的基礎B、一般應用簡單的分子或碎片做探針C、GOLD是常用的活性位點分析方法D、屬于基于配體結構的藥物設計方法第1卷參考答案一.參考題庫1.參考答案:A2.參考答案:藥代動力學性質；安全性3.參考答案: 正常細胞中某個信號的活性增加或多樣性喪失，往往導致疾病的發(fā)生。正常細胞的增殖需要多個生長因子的共同作用，原癌細胞基因控制正常細胞的生長，它們的過量表達或突變，激活信號傳遞途徑，細胞接受無限增殖的信號，使細胞增殖失控。這樣的信號傳導功能異常引起的增生性疾病包括腫瘤、動脈粥樣硬化、牛皮癬、膿毒癥、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等。 理論上利用病理狀態(tài)下細胞與正常細胞信號傳導途徑的差異，尋找選擇性作用于信號傳導途徑的抑制劑，如利用小分子化合物、抗體、顯性失活蛋白、反義RNA、核酶等，可有效的阻斷信號傳導途徑，抑制增殖信號，或者合理提高凋亡途徑的信號，都有助于達到預防和治療上述疾病的目的。 舉例：阿爾茨海默?。ˋlzheimer`s?disease，?AD）早老性癡呆 4.參考答案:化合物分子結構、理化性質與其ADME之間存在密切的聯系，根據其相關性預測化合物的體內過程，從類藥性角度設計具有適宜ADME和優(yōu)良藥動學特征的藥物的方法。5.參考答案:B6.參考答案:A7.參考答案:A8.參考答案: 1.酶原的激活 即酶原向酶的轉化過程，是酶的活性中心形成或暴露的過程； 2.酶的變構激活 其它物質對酶引起的變構效應，使酶對底物的親和力增加，從而加快反應速度，則為變構激活效應； 3.酶的共價修飾激活 與某種化學基團發(fā)生可逆的共價修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過程稱為酶的共價修飾或化學修飾。9.參考答案:一類以酰胺鍵連接骨架替代核酸中核糖與磷酸二酯鍵骨架構成的核酸類似物。10.參考答案:A11.參考答案:毒性12.參考答案:核酸生物合成的代謝物，也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子。13.參考答案:通過綜合分析，合理設計出選選擇性的配體結構特征，并能同時作用于多靶點的藥物。多靶點藥物治療，簡而言之，可以同時作用于疾病網絡中的多個靶點，對各靶點的作用可以產生協(xié)同效應，使總效應大于單個效應之和。多靶點藥物治療可以克服許多單靶點藥物的局限性，同時調節(jié)疾病網絡系統(tǒng)中的多個環(huán)節(jié)，不易產生抗藥性，達到最佳的治療效果。14.參考答案:血腦分配系數15.參考答案:基于功能途徑；基于癥狀途徑；基于機制途徑16.參考答案:D17.參考答案:信號傳導18.參考答案:反義技術是針對對待研究靶點的核苷酸序列，設計并合成與之互補的DNA寡核苷酸系列。19.參考答案:降低20.參考答案: A.增加代謝穩(wěn)定性； B.發(fā)展對受體亞型的選擇性； C.改變藥理學功能和增強藥物動力學性質； D.在肽序列選擇性部位進行電子等排體修飾，可通過對肽骨架不同程度的旋轉自由度的分析研究起到構象探針的作用； E.肽骨架的修飾可改變酰胺鍵的選擇性，從而探索生物活性的特殊要求。21.參考答案:B22.參考答案:D23.參考答案: ①選擇性不夠； ②作用強度較弱； ③藥動學性質不佳； ④有毒副作用。24.參考答案:A,B,C,E25.參考答案: 間接藥物設計法的基本原理：在受體結構未知的情況下，利用計算機技術對有活性的各種類型生物活性分子進行計算分析，得到三維構效關系模型，通過計算機顯示其構象推測受體的空間構型，并以此虛擬受體進行藥物設計；這種方法猶如量衣裁新衣訂做服裝。 在未知靶蛋白三維結構的情況下，可運用計算化學手段（分子力學、分子動力學和量子化學）來計算分子各種構象的相對能量，并采用系統(tǒng)搜尋和幾何距離等方法進行構象分析，尋找出一系列化合物中共同的藥效基團，并確定藥效基團的距離、鍵角和二面角、氫鍵作用位點和疏水作用區(qū)，從而建立這類化合物的藥效基團模型（pharmacophore）運用該模型可反推出受體受點的結構，再由其進行設計，并可預測新設計化合物的生物活性。 間接藥物設計的方法主要包括以下三種： 1.3D-QSAR法是將藥物的理化參數和三維結構參數與藥效擬合出定量關系，再依此關系設計新的化合物； 2.藥效團模型法（pharmacophore?modeling）是對一系列活性化合物作3D-QSAR分析研究，并結合構象分析總結出一些對活性至關重要的原子和基團以及空間關系，反推出與之結合的受體的立體形狀、結構和性質，推測出靶物質的信息。得到虛擬受體模型，再依次來設計新的配基分子； 3.基于藥效團模型得三維結構搜尋方法（pharmacophore?based?three-dimensionalStructure?searching）是以藥效團模型為搜尋標準來搜尋小分子三維結構數據庫，得到新的配基分子。26.參考答案: 27.參考答案:當多肽的一個或幾個酰胺鍵被電子等排體取代得到的擬似物就稱為假肽。28.參考答案: （1）針對腎素、血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體三個靶點進行藥物設計和新藥開發(fā)。研發(fā)初出三種劃時代的藥物：阿利吉倫、卡托普利和洛沙坦。 （2）卡托普利：血管緊張素轉化酶抑制劑能抑制血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是已知最強的縮血管活性物質之一。產生降壓效應。 （3）洛沙坦：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。 （4）阿利吉倫：腎素抑制劑，但使用后出現反應性血漿腎素濃度顯著升高。29.參考答案:衍生出活性肽的類似物或非肽類化合物30.參考答案:A,B第2卷一.參考題庫(共30題)1.基于機制的途徑2.組合化學3.試述前藥設計的目的。4.下列哪些說法是正確的（）A、可以用-O-N=CH-基團取代苯環(huán)，得到活性很好的化合物B、基團反轉是常見的一種非經典電子等排類型，是不同功能基團鍵進行的電子等排置換C、“Me?Too藥物”具有投入少、成功率高、風險低、產出多、經濟效益客觀、周期短等特點D、電子等排體不可用來證明化合物的必需基團E、在生物電子等排的運用中，四價基團的取代并不常見，但有研究發(fā)現用Si和Ge取代化合物中的C原子，可以改善化合物的芳香特性5.首過效應6.簡要說明前藥的應用利用前藥原理設計改善體內藥物動力學特征的方法有哪些。7.在目前已知的500多種藥物作用靶標中，酶是最重要的一類，約占（）A、25%B、40%C、45%D、50%8.片段與靶的結合力一般比較弱，通常為（）級。A、mmolB、nmolC、μmolD、mol9.化學信息學10.基于機理的藥物設計11.基于調節(jié)第二信使的藥物設計不是（）A、維生素D受體配體的藥物設計B、調節(jié)cAMP和cGMP信號通路的藥物設計C、調節(jié)激酶系統(tǒng)的藥物設計D、調節(jié)鈣的藥物設計12.兩個相同或不同的藥物經（）連接，拼合成新的分子，成為孿藥（twin?drugs）。A、離子鍵B、共價鍵C、分子間作用力D、氫鍵E、水合13.下列藥物不屬于孿藥的是（）A、對乙酰氨基酚—布洛芬B、萘普生—對乙酰氨基酚C、普齊地洛D、奧美拉唑14.根據化合物庫的來源不同，可以將發(fā)現先導化合物的方法分為哪些？15.cAMP和cGMP的合成酶和分解酶是什么？16.下列不正確的說法是（）A、前藥進入人體后無需轉化為原藥在發(fā)揮作用B、靶向藥物是軟藥的一種特殊形式C、孿藥分子常常可產生明顯的協(xié)同作用D、孿藥實際上就是軟藥E、酯化修飾是前藥和軟藥設計時常采用的手段17.下列抗病毒藥物中，哪種屬于無環(huán)核苷磷酸酯類化合物（）A、泛昔洛韋B、噴昔洛韋C、更昔洛韋D、阿昔洛韋E、西多福韋18.簡述CoMFA操作基本過程。19.多底物類似物抑制劑20.第三信使21.肽類直接作為藥物受到限制的原因是什么？22.（）是引起全球艾滋病蔓延的主要病原體。A、HIV-1B、HIV-2C、HSVD、VZV23.下列哪些基團是-COOH的可交換基團（）A、四氮唑基團B、羥基C、異羥肟酸基團D、磺酰胺基E、氨基24.設計“Me?Too藥物”主要有哪些策略和方法？25.藥物的受體相互作用的動力學說有哪幾種？26.（）的運用加快了制備大量化合物的速度，提高了發(fā)現新藥的成功概率。27.用混分法合成化合物庫后，篩選方法有（）A、逆推解析法B、高通量篩選C、質譜技術D、熒光染色法E、HPLC28.簡述二態(tài)模型的占領－活化學說的基本要點。29.簡述藥用酶抑制劑應具備的條件。30.外消旋轉換第2卷參考答案一.參考題庫1.參考答案:針對藥物的作用機制，以藥物作用的靶點為基礎，考慮藥物與靶點的作用過程，通過靶向特異性的機制而產生作用，并要模擬藥物在體內的吸收、轉運和代謝等動態(tài)過程。2.參考答案:是將一些基于小分子構建模塊通過化學或者生物合成手段，將他們系統(tǒng)地裝配成不同的組合，由此得到大量具有結構多樣性特征的分子，從而建立化學分子庫的方法。3.參考答案: 1.通過化學結構修飾，改變藥物（或先導化合物）的物理化學性質，以改善藥物在生物體內吸收、分布、轉運與代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度； 2.提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，延長作用時間； 3.提高藥物對靶部位作用的選擇性，去除或降低毒副作用； 4.改善藥物的不良氣味。4.參考答案:A,C,E5.參考答案:胃腸道吸收的藥物在消化道消化液、腸道菌群、黏膜中酶與肝藥酶作用而損失的現象。6.參考答案: 前藥原理的應用如下： 1.改善藥物在體內的動力學特性：主要指改善原藥在體內的吸收、分布、生物轉化和排泄。通過引入親脂性基團，改變藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質膜，促進藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋或長效化；引入保護性載體，掩蔽結構中易變的功能基團，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的有效血藥濃度；引入親水性載體基團，提高水溶性，改變給藥途徑，改善生物利用度。 2.降低藥物的毒副作用：一個藥物轉變?yōu)榍绑w藥物的修飾，可通過給藥后釋放其活性形式，由于前體藥物在機體組織中不同的分布而有效地增強藥物的療效。修飾后可以使藥物廣泛分布，也可以減少分布，提高藥物的選擇性定位作用，大大降低了藥物的毒副作用。 3.提高藥物的選擇性，使藥物在指定的靶點釋放：利用前藥，可提高藥物部位特異性，具體做法包括：改變分子的體積、溶解度或油水分布系數、引入或除去離子基團、改變化合物的pKa、引入適當的穩(wěn)定性會易變性基團、引入可向特定組織或器官中轉運的載體。 4.改善藥物的質量，提高患者的可接受度等：藥物的使用對象是患者，如果藥物的某些性質不合適，如氣味難聞、太苦，或者只能注射不能口服，或者要經常性的給藥，就會給患者帶來許多不必要的麻煩。利用前藥的方法可以解決上述問題。7.參考答案:C8.參考答案:A9.參考答案:是一門應用信息學方法來解決化學問題的學科，研究的范圍是化合物的性質和轉化。10.參考答案:是一種根據疾病的發(fā)病原因和藥物防治疾病機理，針對其關鍵環(huán)節(jié)及限制性步驟并考慮藥物在體內的轉運和代謝而設計化學藥物的方法。11.參考答案:A12.參考答案:B13.參考答案:D14.參考答案: （1）大范圍?多品種的隨機篩選發(fā)現先導化合物 （2）通過主題庫的篩選發(fā)現先導化合物 （3）基于已有知識進行定向篩選發(fā)現先導化合物 （4）運用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現先導化合物15.參考答案:細胞內通過腺苷環(huán)化酶形成cAMP，它又被磷酸二脂酶分解，而cGMP是由GTP通過和cAMP相同的途徑產生和滅活的。16.參考答案:A,B,D17.參考答案:E18.參考答案: 1、構建分子，進行結構優(yōu)化確定活性構象（藥效構象）。 2、計算分子中的原子的形式電荷。獲取原子凈電荷以便能計算分子的靜電力場。 3、選擇合適的疊加規(guī)則疊加分子，這是CoMFA的關鍵步驟。 4、在分子周圍空間中打上三維網格點，使用一個探針原子計算每個格點對應于每個分子的能量值，得出分子場。 5、用PLS建立分子場與生物活性之間的關系，并用交叉驗證來檢驗PLS得到的模型的可靠性。 6、用三維等高線圖形顯示QSAR模型，顯示立體與靜電的有利與不利區(qū)域，根據此圖設計新的化合物，并預測其活性。19.參考答案:模擬多種底物及其和酶結合的條件與要求，將兩個或多個底物的主要結構通過共價鍵連接或采用合適的基因連接成單個分子，并能達到在與酶活性部位結合時，能夠類似于酶正常的催化反應的過渡態(tài)結構要求，可能成為該酶分子特異性抑制劑。20.參考答案:負責細胞核內、外信息傳遞的物質，又稱為DNA結合蛋白。21.參考答案: 限制因素如下： 1.在生物體內易受到許多特異性或非特異性酶的作用而快速代謝，代謝不穩(wěn)定性限制了它們的應用； 2.肽類具有免疫原性，注射使用會產生過敏性反應； 3.肽類藥物口服生物利用度低，尤其是分子量大時，沒有特異的轉運蛋白輔助吸收很難被機體攝取； 4.肽類藥物一般不能穿越血腦屏障，難以到達中樞神經系統(tǒng)； 5.肽類應作用與特異性的受體分子，但是它們的柔性分子結構，具有多種受體分子識別的不同構象，使其選擇性降低，臨床上產生一些副作用。22.參考答案:A23.參考答案:A,C,E24.參考答案: 現在所說的metoo藥物，通常是指基于已經發(fā)現的藥物的結構骨架，通過取代基團或側鏈的變化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。本質上是一類化學創(chuàng)新藥，但與全新結構的新化學實體相比，創(chuàng)新性略低。MeToo藥物的研究設計中，使用的主要技術手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個方面進行MeToo藥物的設計。 1.經常進行知識的追蹤與更新，關注新出現的突破性新藥，運用生物電子等排等理論，對新出現的化合物進行結構修飾和改造，希望以此能找到作用機制形同、相似甚至相反的新化學實體，用于疾病的治療。 2.在追蹤新藥的過程中，如發(fā)現尚無專利保護的NCE，要盡快進行結構改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請專利，形成自己的知識產權保護。 3.對已有專利保護的新藥，要對專利進行深入調研，研究專利保護的范圍，在不侵犯別人專利的情況下進行專利邊緣的創(chuàng)新。 我們可以從以下幾個方面進行專利邊緣的創(chuàng)新： （1）有意識