抗生素的理想替代品-抗菌肽

抗生素的理想替代品

——抗菌肽

超級(jí)細(xì)菌泛濫的原因新藥研制趕不上耐藥菌繁殖細(xì)菌自身變異抗生素的濫用

抗菌肽是生物體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種具有生物活性的小分子多肽，分子量在2000～7000Da左右，由20～60個(gè)氨基酸殘基組成。這類(lèi)活性多肽多數(shù)具有強(qiáng)堿性、帶正電荷、熱穩(wěn)定性以及廣譜抗菌等特點(diǎn)。什么是抗菌肽？抗菌肽的分類(lèi)昆蟲(chóng)抗菌肽哺乳動(dòng)物抗菌肽兩棲動(dòng)物抗菌肽魚(yú)類(lèi)、軟體動(dòng)物、甲殼類(lèi)動(dòng)物來(lái)源的抗菌肽植物抗菌肽細(xì)菌抗菌肽抗菌肽作用機(jī)理

目前嚴(yán)格地說(shuō)，抗菌肽以何種機(jī)制殺死細(xì)菌至今還沒(méi)有完全弄清楚。有人提出抗菌肽分子通過(guò)膜內(nèi)分子間的位移而相互聚集在一起，從而在膜上形成離子通道，使膜蛋白凝集，使細(xì)菌因不能保持正常的滲透壓而死亡。也有人提出是通過(guò)影響細(xì)胞膜上的能量轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，從而損傷細(xì)胞呼吸鏈的功能而殺死細(xì)菌。抗菌肽還可以斷裂癌細(xì)胞的核DNA，通過(guò)抑制DNA的合成而殺死癌細(xì)胞?？偠灾咕淖饔脵C(jī)理的關(guān)鍵在于通過(guò)物理方式和細(xì)胞膜發(fā)生作用，不同類(lèi)別的抗菌肽其作用機(jī)理可能不同?？挂痣淖饔脵C(jī)理的特點(diǎn)作用部位的有效性。傳統(tǒng)抗生素是通過(guò)消除微生物生長(zhǎng)或生存必需的功能，如阻撓細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成或者改變酶的活性來(lái)達(dá)到殺菌目的，而細(xì)菌通過(guò)改變一種基因就足以對(duì)付抗生素的這種進(jìn)攻?？咕膭t作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，導(dǎo)致膜的通透性增大，以此穿透、殺滅細(xì)菌。細(xì)菌必須改變膜的結(jié)構(gòu)，即改變相當(dāng)部分的基因才能防御抗菌肽的進(jìn)攻，而這幾乎是不可能的。因此，抗菌肽極大地減少了產(chǎn)生耐藥性的可能。抗茵肽作用機(jī)理的特點(diǎn)作用對(duì)象的選擇性?？咕闹粚?duì)原核生物細(xì)胞和真核生物病變細(xì)胞有抗菌作用，對(duì)正常的真核生物細(xì)胞不起作用。原因在于原核生物和真核生物的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)不同，真核細(xì)胞膜中含有大量的膽固醇，而膽固醇的存在使膜結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定。此外高等動(dòng)物存在高度發(fā)達(dá)的細(xì)胞骨架系統(tǒng)，其存在也抵抗了抗菌肽的作用。癌細(xì)胞的細(xì)胞骨架系統(tǒng)與正常細(xì)胞相比不發(fā)達(dá)，這是抗菌肽對(duì)其產(chǎn)生抑制作用的原因之一?？咕腣S抗生素

抗生素抗菌肽抗菌譜窄，只對(duì)細(xì)菌有用廣，大多數(shù)抗菌肽對(duì)革蘭氏陰陽(yáng)性菌均有效，有些還對(duì)真菌、病毒、寄生蟲(chóng)、原生動(dòng)物有抑制或殺滅用副作用有基本沒(méi)有殘留有殘留，且可通過(guò)食物鏈可被分解成氨基酸，被吸收傳到人體耐藥性有不易產(chǎn)生抗菌肽在農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用

抗菌肽在農(nóng)業(yè)上的應(yīng)用主要有兩個(gè)方面，一是取代或部分取代目前喂養(yǎng)動(dòng)物所用的抗生素，減少動(dòng)物喂養(yǎng)之中對(duì)抗生素的依賴(lài)，減少抗生素通過(guò)食物鏈的傳播，減少對(duì)人類(lèi)的威脅;二是通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)將廣譜抗菌肽基因?qū)雱?dòng)植物體內(nèi)，增加動(dòng)植物對(duì)各種病原菌的抵抗能力。抗菌肽制劑在養(yǎng)豬上的應(yīng)用報(bào)道，多集中于對(duì)仔豬腹瀉和機(jī)體特異性抗體影響研究上。用抗菌肽制劑替代抗生素應(yīng)用在斷奶仔豬日糧中發(fā)現(xiàn)，對(duì)仔豬腹瀉有較好的治療效果，且對(duì)仔豬增重?zé)o不良影響。研究表明，用抗菌肽制劑飼喂仔豬，有效劑量0.5ml/kg飼料，安全劑量3ml/kg飼料。連續(xù)飼喂28天，能預(yù)防仔豬腹瀉，提高存活率，增加體重，降低料肉比的效果?？咕脑谧胸i上的應(yīng)用

應(yīng)用前景抗生素的理想替代品開(kāi)發(fā)和應(yīng)用潛力巨大

目前，所有的常規(guī)抗生素都出現(xiàn)了相應(yīng)的抗藥性致病株系，致病菌的抗藥性問(wèn)題已經(jīng)日益嚴(yán)重地威脅著人們的健康。尋找全新類(lèi)型的抗生素是解決抗藥性問(wèn)題的一條有效途徑。抗菌肽因?yàn)榭咕钚愿?，抗菌譜廣，種類(lèi)多，可供選擇的范圍廣，靶菌株不易產(chǎn)生抗性突變等原因，而被認(rèn)為將會(huì)有廣闊的應(yīng)用前景。更為重要的是，肽在序列和結(jié)構(gòu)上具有多樣性，為新藥設(shè)計(jì)提供了很大的想象和發(fā)揮空間，能生產(chǎn)出性能穩(wěn)定的產(chǎn)品。

目前昆蟲(chóng)和植物抗菌肽基因工程，在國(guó)內(nèi)外已有不少成功的報(bào)道，但畜禽抗菌肽基因工程尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，運(yùn)用基因工程技術(shù)，通過(guò)對(duì)畜禽及水產(chǎn)動(dòng)物抗菌肽的研究，來(lái)提高畜禽及水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的抗病能力，將對(duì)減少甚至替代抗生素的使用起到積極的促進(jìn)作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，抗菌肽在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用前景將十分廣闊。尋找各種飼養(yǎng)動(dòng)物內(nèi)源性抗菌物質(zhì)，以現(xiàn)代生物技術(shù)方法工業(yè)化生產(chǎn)這些在抗病原菌上具有動(dòng)物特異性的系列產(chǎn)品，無(wú)疑將是抗菌肽的另一個(gè)出路。

存在問(wèn)題抗菌肽的天然資源有限，化學(xué)合成和基因工程便成為獲取抗菌肽的主要手段。化學(xué)合成肽類(lèi)，成本較高。而通過(guò)基因工程，在微生物中直接表達(dá)抗菌肽基因，可能造成宿主微生物自殺而不能獲得表達(dá)產(chǎn)物。以融合蛋白的形式表達(dá)抗菌肽基因，雖然可以克服這一缺點(diǎn)，但仍有表達(dá)產(chǎn)物少的問(wèn)題。與傳統(tǒng)抗生素相比，抗菌肽的抗菌活性還不夠理想。改造已有抗菌肽和設(shè)計(jì)新抗菌肽分子是創(chuàng)造高活力抗菌肽的有效途徑。這就需要進(jìn)一步研究抗菌肽結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系和作用機(jī)理，為抗菌肽分子的改造和設(shè)計(jì)提供足夠的理論依據(jù)。動(dòng)物對(duì)各種肽的耐受濃度不同，這一問(wèn)題尚需研究?？偨Y(jié)

抗生素的發(fā)現(xiàn)曾是人類(lèi)醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)里程碑。然而，隨著抗生素的廣泛使用，耐藥菌株和多重耐藥菌株的不斷增加，使得病原菌的抗藥性大大提高，抗感染治療已經(jīng)陷入耐藥危機(jī)之中，傳統(tǒng)抗生素的使用正面臨