藥劑學(xué)全套課件

藥物新劑型和新技術(shù)藥物制劑的研究變革第一代：是指經(jīng)簡單加工供口服或外用的膏丹丸散（“狗皮膏藥”）；第二代：隨著臨床用藥的需要、給藥途徑的擴大和工業(yè)自動化的，產(chǎn)生的片劑、注射劑、膠囊劑和氣霧劑等；第三代：以療效僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)而與給藥時間無關(guān)的緩釋、控釋給藥系統(tǒng)；第四代：欲使藥物濃集于靶器官、靶組織和靶細胞，以提高療效并降低，并降低全身毒副作用的靶向給藥系統(tǒng)；第五代：反映時辰生物學(xué)技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖式給藥，即在發(fā)病高峰時期在體內(nèi)自動釋藥的自調(diào)式釋藥系統(tǒng)

緩（控）釋制劑

一、概述：（一）定義緩釋制劑：控釋制劑：廣義的控釋制劑:（二）特點優(yōu)點：缺點：緩控釋制劑優(yōu)點：不需要頻繁給藥，能在較長時間內(nèi)

維持體內(nèi)的藥物有效濃度二、緩控釋制劑的處方設(shè)計及釋藥原理（一）影響口服緩控釋制劑設(shè)計的因素：主要有兩大方面：理化因素和生物因素。理化因素：劑量大??；pKa、解離度和水溶性；分配系數(shù)；穩(wěn)定性。生物因素：生物半衰期；吸收；代謝。（二）緩控釋制劑的釋藥原理

溶出原理、擴散原理、溶濁與擴散相結(jié)合原理、滲透泵原理、離子交換作用原理。靶向給藥制劑優(yōu)點：提高療效，降低毒副作用被動靶向制劑即自然靶向：進入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細胞作為外來異物所吞噬而實現(xiàn)靶向常采用液晶、液膜、脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物降解型高分子物質(zhì)作為載體材料小于100nm的納米?？删徛e集于骨髓；小于3μm的一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細血管床以機械濾過方式截留，被單核白細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。主動靶向制劑微粒表面加以修飾后作為“導(dǎo)彈”性載體，將藥物定向地運送到并濃集于預(yù)期的靶部位發(fā)揮藥效。表面經(jīng)PEG修飾后，連接特定的配體，或連接單克隆抗體將藥物修飾成前體藥物物理化學(xué)靶向制劑用物理方法或化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效磁性靶向制劑熱敏感靶向制劑pH敏感靶向制劑栓塞性靶向制劑二、靶向制劑的介紹（一）被動靶向制劑脂質(zhì)體靶向乳劑微球納米粒、納米囊脂質(zhì)體定義組成與結(jié)構(gòu)材料：磷脂與膽固醇等形成類脂質(zhì)雙分子層的微型泡囊：單室脂質(zhì)體（大單室、小單室）和多室脂質(zhì)體脂質(zhì)體的兩個重要理化性質(zhì)相變溫度：在一定溫度下由“膠晶”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙壕А焙呻娦裕汉胁煌母郊觿┛蓭д娀蜇撾姲邢蚪o藥制劑一、靶向制劑的概念與分類靶向給藥系統(tǒng)（Targetingdrugdeliverysystem,TDDS）具備定位、濃集、控釋及無毒可生物降解分類：1）按藥物所到達的靶部位分可以到達特定靶組織或靶器官的靶向制劑可以到達特定靶細胞的靶向制劑可以到達細胞內(nèi)某些特定靶點的靶向制劑

2）通常的分類方法：被動靶向制劑、主動靶向制劑、物理化學(xué)靶向制劑脂質(zhì)體的特點靶向性：被巨噬細胞吞噬緩釋性：組織相容性與細胞親和性：本身結(jié)構(gòu)與生物膜類似降低藥物毒性：改變體內(nèi)分布，減少在心、腎臟和其他正常組織中的藥物濃度提高藥物的穩(wěn)定性：藥物可受脂質(zhì)體雙層膜的保護而提高體內(nèi)穩(wěn)定性和口服吸收的效果制備脂質(zhì)體的材料磷脂：卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂及一些合成磷脂膽固醇：調(diào)節(jié)膜的流動性脂質(zhì)體的制備方法注入法薄膜分散法超聲波分散法逆相蒸發(fā)法冷凍干燥法脂質(zhì)體的作用機制和給藥途徑脂質(zhì)體與細胞的相互作用：吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合給藥途徑：靜脈注射、肌內(nèi)與皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥脂質(zhì)體的質(zhì)量評價形態(tài)、粒徑及其分布包封率與載藥量滲漏率藥物的體內(nèi)分布脂質(zhì)體的作用機制靶向乳劑特點是對淋巴系統(tǒng)的親和性藥物的淋巴轉(zhuǎn)運經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素乳滴粒徑和表面性質(zhì)油相的影響乳化劑的用量和種類乳劑的類型微球概述微球的定義靶向的原理：普通注射用微球栓塞性微球磁性微球載體：多為生物降解材料（蛋白類、糖類、合成聚酯類）微球的特性靶向性：主要是被動靶向作用緩釋性：微球的制備明膠微球和白蛋白微球：乳化-固化法或噴霧干燥法聚酯類微球：液中干燥法納米粒包括納米球和納米囊（10nm~1000nm）制備方法聚合法天然高分子法液中干燥法體內(nèi)分布與消除主要分布于肝、脾、肺中，少量進入骨髓具有在腫瘤中聚集的傾向毫微粒給藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)運基因的作用機制(二）主動靶向制劑避免單核-巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬，改變載藥微粒在體內(nèi)的自然分布經(jīng)修飾的藥物載體制劑修飾脂質(zhì)體（長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體）、修飾微乳、修飾微球、修飾納米粒（免疫納米球）前體藥物制劑：抗癌藥、腦組織靶向、結(jié)腸靶向的前體藥物修飾的脂質(zhì)體長循環(huán)脂質(zhì)體：延長在體內(nèi)血液循環(huán)系統(tǒng)的時間（如PEG修飾）免疫脂質(zhì)體：連接特定的抗體或抗原糖基修飾的脂質(zhì)體：脂質(zhì)體表面結(jié)合糖基，可改變脂質(zhì)體在體內(nèi)的分布PEG:Pluronic:聚乙二醇修飾（PEGylation）(三）、物理化學(xué)靶向制劑磁性靶向制劑栓塞靶向制劑（動脈栓塞）熱敏感靶向制劑熱敏感脂質(zhì)體熱敏免疫脂質(zhì)體pH敏感靶向制劑pH敏感脂質(zhì)體pH敏感的口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)自調(diào)式（脈沖式）制劑優(yōu)點：具有能夠響應(yīng)外界所接受的反饋信息而自動的調(diào)節(jié)釋放藥量。應(yīng)用：胰島素依賴性糖尿?。囟龋?、腫瘤治療（pH）等經(jīng)皮吸收制劑概念與特點TTS(Transdermaltherapeuticsystems)的基本組成背襯：一般為鋁箔，防止藥物流失與潮解藥物儲庫：藥物、高分子基質(zhì)材料、透皮促進劑控釋膜：由EVA和致孔劑組成粘附層：無刺激性和過敏性的粘合劑保護層：塑料保護膜，使用前撕去二、TTS的類型（一）膜控釋型膜控釋型TTS的組成：藥物不滲透性金屬塑料復(fù)合膜，藥物儲庫，控釋膜，膠粘劑層。影響釋藥的因素藥物儲庫中的材料控釋膜的結(jié)構(gòu)、組成、厚度、膜孔大小，藥物在膜中的滲透系數(shù)粘膠層的組成與厚度（二）復(fù)合膜型復(fù)合型TTS的組成背襯層：鋁塑膜藥物儲庫層：藥物分散在聚異丁烯壓敏膠中，加液體石蠟為增粘劑控釋膜：聚丙烯微孔膜粘膠層：聚異丁烯壓敏膠（含一定量藥物作負荷劑量）保護膜（三）膠粘分散型粘膠層和控釋膜層合二為一空白壓敏膠涂于背襯層覆以含藥膠構(gòu)成藥物儲庫層再覆以具有控釋能力的粘膠層（四）聚合物骨架型組成藥物不透性塑料背襯、吸水墊、覆蓋性基片（鋁箔）、藥物儲庫（藥物、多聚物骨架）、壓敏膠（五）微儲庫型也屬于周邊壓敏膠型，兼有膜控釋和骨架型的特點藥物分散于水溶性聚合物中，將此混懸液均勻分散在疏水性聚合物中形成微小的球狀儲庫閉合底盤、粘性泡沫層、微型藥物儲庫、聚合物骨架、膠粘劑環(huán)藥物的經(jīng)皮吸收皮膚的構(gòu)造表皮真皮和皮下脂肪組織皮膚附屬器：汗腺、毛囊、皮脂腺，大分子藥物及離子型藥物的轉(zhuǎn)運途徑藥物的經(jīng)皮吸收過程與途徑藥物的經(jīng)皮吸收過程：包括釋放、穿透及吸收進入血液循環(huán)藥物經(jīng)皮吸收的途徑表皮途徑：藥物透過完整表皮進入真皮和皮下脂肪組織皮膚附屬器途徑第一節(jié)概述一.緩釋、控釋制劑的概念緩釋制劑(sustained-releasepreparations)

用藥后在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑；其藥物釋放主要是一級過程控釋制劑(controlled-releasepreparations)

藥物在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑；其藥物釋放主要是零級或接近零級過程。

緩釋制劑的英文名：sustained-releasepreparations

控釋制劑的英文名：controlled-releasedpreparation

國外緩、控釋制劑的英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations.

美國藥典將緩、控釋制劑歸入modified-releasepreparations二.緩釋、控釋制劑的特點1.減少服藥次數(shù)對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；2.保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象有利于降低藥物的毒副作用；3.減少用藥的總劑量

三.不適于制備緩釋、控釋的藥物劑量很大（

1g）半衰期很短（

1h）、半衰期很長（

24h）不能在小腸下端有效吸收（溶解度小、受pH影響、有特定的吸收部位的藥物）四.緩釋、控釋制劑的缺點1.不能靈活調(diào)節(jié)給藥方按（劑量、時間）2.設(shè)備及工藝制作費用昂貴（一）.溶出原理根據(jù)noyes-whitney溶出速度公式，減小藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，降低藥物的溶出速度

制成溶解度小的鹽或酯（普魯卡因青霉素，睪丸素丙酸酯）；與高分子化合物生成難溶性鹽（N-甲基阿托品鞣酸鹽，魚精蛋白胰島素）；控制粒子大??；

一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法1。水不溶性包衣膜dM/dt—釋放速度；A—面積；D—擴散系數(shù)K—藥物的分配系數(shù)；L—包衣層厚度；ΔC—膜內(nèi)外藥物的濃度差所有參數(shù)保持恒定，系零級釋放若其中一個參數(shù)或多個參數(shù)改變，即非零級過程-（二）擴散原理2。含水性孔道的包衣膜

公式同1。水不溶性包衣膜，但無K參數(shù)

制劑的釋放接近零級釋放3。骨架型的藥物擴散控釋藥物制劑藥物釋放符合Higuchi方程Q—單位面積在t時間的釋放量；D—擴散系數(shù)；P—骨架中的孔隙率；S—藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度；λ—骨架中的彎曲因素；A—單位體積骨架中的藥物含量

該公式基于以下的假設(shè)：

1。藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)2。A≥S

3.理想的漏槽條件4。藥物顆粒比骨架小得多；5。D保持恒定假設(shè)方程右邊除t外都保持恒定，則上式可簡化為

Q=kHt1/2

膜控型緩、控釋制劑可獲得零級釋放

骨架型結(jié)構(gòu)中藥物非零級釋放，但骨架中藥物的溶解速度必須大于藥物的擴散速度利用擴散原理達到緩、控釋作用的方法1。包衣小丸或片劑包衣2。包微囊3。制成不溶性骨架片劑4。增加粘度以減少擴散速度5。制成植入劑6。制成乳劑（三）溶蝕與擴散、溶出結(jié)合

骨架溶蝕溶出控制

擴散控制（四）滲透壓原理原理與構(gòu)造片芯為水溶性藥物或水溶性化合物、聚合物片衣為水不溶性聚合物，具有半滲透膜作用，水可滲進半透膜，但藥物不能滲透包衣膜開細孔片劑與水接觸，水通過半滲透膜進入片芯，藥物或水溶性成份溶解成飽和溶液，由于滲透壓的作用，藥物飽和溶液由細孔恒速持續(xù)流出若dV/dt為水滲透進入膜的流速，K、A、L分別為膜的滲透系數(shù)、面積和厚度，Δπ

為滲透壓，ΔP

為流體靜壓差，則

若上式右端保持不變，則

如以dm/dt表示藥物通過細孔釋放速率，Cs為膜內(nèi)藥物飽和溶液濃度，則（五）離子交換作用樹脂+--藥物-+X-→樹脂+--X-+藥物-樹脂---藥物++Y+→樹脂---Y++藥物+二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計影響緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素藥物理化因素生物因素2.設(shè)計要求生物利用度峰濃度與谷濃度之比劑量pKaKo/w穩(wěn)定性生物半衰期吸收（速度、部位）代謝普通制劑的80~120%低于普通制劑緩釋、控釋制劑的劑量設(shè)計

1。含緩釋或控釋部分，無速釋部分的劑量

2。既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分的劑量

緩釋、控釋制劑的輔料

骨架型阻滯材料

1。溶蝕性骨架材料

2。親水性凝膠骨架材料

3。不溶性骨架材料

包衣膜阻滯材料

1。不溶性高分子材料

2。腸溶性高分子材料

（三）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1。.骨架型緩釋、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片緩釋、控釋顆粒壓制片胃滯留片生物粘帖片骨架型小丸

(1)骨架片的處方與工藝1）．親水性膠體骨架片

輔料：MC、HPMC、HPC、CMC

釋藥機理：擴散（水溶性藥物）

釋藥速率：取決于高分子粘度及濃度

里阿替米林緩釋片阿替米林50mg枸櫞酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸2mg乙醇2）．溶蝕性骨架片輔料：硬脂酸、蜂蠟、十八醇等釋藥：蠟材料被消化，溶蝕制備：輔料融化，加藥，制粒，壓片硝酸甘油緩釋片硝酸甘油硬脂酸聚維酮（PVP)十六醇微晶纖維素微粉硅膠乳糖滑石粉硬脂酸鎂PVP硝酸甘油乙醇微粉硅膠混勻硬脂酸十六醇60oC熔微晶纖維素乳糖滑石粉攪拌混合制粒壓片3．不溶性骨架片輔料：聚乙烯、聚丙烯、PVC釋藥：消化液滲入，溶解藥物，孔道擴散制備：有機溶劑制粒壓片，直接壓片（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片制備三種不同釋放速度的顆粒用不同溶解性能的粘合劑制粒，藥物釋放:顆粒在腸液中溶解所控制。釋藥速率：明膠>醋酸乙烯>蟲膠制成微囊后壓片，片劑崩解后，藥物的釋放與微囊有關(guān)。藥物先包成控緩釋小丸壓片，藥物的釋放取決于小丸包衣材料。（3）胃內(nèi)滯留片1．定義能滯留于胃液中（5~6h），延長藥物在消化道釋放時間，改善藥物吸收，2．輔料親水膠：HPMC,MC,CMC

助漂劑：蠟類（十八醇，硬脂酸），發(fā)泡劑（MgCO3,NaHCO3）

控釋物質(zhì)：(甘露醇,丙稀酸II、III）3．藥物因腸道pH高而溶解度降低；胃內(nèi)發(fā)生作用或胃吸收；特殊吸收部位胃中抗幽門螺桿菌（HP）藥物(4)生物粘附片1．定義具有生物粘附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。2．應(yīng)用用于口腔、鼻腔、眼眶、陰道及胃腸道的特定區(qū)段，可用于局部治療，也可作用于全身3．特點加強藥物與粘膜接觸的緊密性及持續(xù)性，有利于藥物吸收。4．輔料主要為HPC與卡波普940。(六)骨架型小丸與骨架片的類型類似小丸成型技術(shù)1。滾動成丸法2。擠壓-滾圓法3。離心-流化造丸法4。其它方法2．膜控型緩釋、控釋制（主要是用于水溶性藥物）（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小丸

膜控型緩釋、控釋制劑微孔膜包衣片

不溶性材料:醋酸纖維素，丙稀酸樹脂，EC，EVA

可溶性致孔劑:PEG,PVP,糖，鹽

藥物釋放：衣膜中的微孔控制

2.腸溶膜控釋片3.膜控釋小片

小片（3mm）先用不同緩釋作用或不同厚度的材料包衣，然后裝入膠囊，在體內(nèi)可恒速釋放。優(yōu)點:

恒定的釋藥速率生產(chǎn)工藝較控釋小丸劑等簡便質(zhì)量易于控制(1)制片無水茶堿細粉(主藥)5%SCMC漿(稀釋劑)制顆粒干燥硬脂酸酶(潤滑劑)壓片(直徑3mm,片重20mg,每片含茶堿15mg)例如:茶堿微孔膜控釋小片(2)包衣液EudragitRL100EudragitRS100(包衣材料)(包衣材料)(包衣材料)(致孔劑)異丙醇+丙酮(混合溶劑)乙基纖維素2:1水溶性聚合物包衣液A包衣液B20片包衣小片硬膠囊(3)裝片4.膜控釋小丸與片類似的方法，然后裝入膠囊新康泰克

本品內(nèi)容物：速釋小丸，能在一定時間內(nèi)發(fā)揮作用的緩釋小丸，其有效濃度可維持12小時。

新康泰克小丸結(jié)構(gòu)新康泰克膜控小丸結(jié)構(gòu)聚合物緩釋包衣層藥物層基丸色衣層新康泰克藥物體內(nèi)釋放柱型圖t(h)Q(%)藥物體內(nèi)釋放柱型圖3.滲透泵緩釋、控釋制劑（1）單室滲透泵給藥系統(tǒng)

半透膜：EC、醋酸纖維素

片芯：水溶性藥物、滲透壓促進劑

釋藥：水滲透，溶解藥物產(chǎn)生滲透壓

4040~5050Kpa(體液757.5Kpa)，藥物由激光小孔泵出

關(guān)鍵：膜厚度、孔徑、孔率、片心處方、激光孔徑例子：片芯普魯卡因250mg乳糖30mg90%乙醇q.s.硬脂酸q.s.滑石粉q.s.半透膜醋酸纖維素5gPEG400q.s.丙酮加至100ml打孔0.1~1mm（2）雙室滲透泵給藥系統(tǒng)適宜不溶性藥物鹽酸維拉帕米（戊脈安，異搏定，Verapamil.Isoptin)主要用于治療高血壓的鈣通道阻斷藥。無論是普通制劑還是控（緩）釋劑，其肝臟首過效應(yīng)均明顯，生物利用度約為25%~30%，血漿蛋白結(jié)合率90%。不良反應(yīng)服用維帕拉米的不良反應(yīng)主要與劑量相關(guān)。主要不良反應(yīng)有：便秘，心動過緩，眩暈，偶有房室傳導(dǎo)阻滯，嚴重時可出現(xiàn)心臟停搏。維拉帕米滲透泵片片芯處方

鹽酸維拉帕米（40目）2850g甘露醇（40目）2850g聚環(huán)氧乙烷（40目）60gPVP120g乙醇1930ml硬脂酸115g

包衣液處方

醋酸纖維素（乙?；?9.8%）47.25g醋酸纖維素（乙?；?2%）15.75g羥丙基纖維素22.5g聚乙二醇33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇735ml制備方法①片芯制備：將片芯處方中前三種組分置于混合器中，混合5min；將PVP溶于乙醇，緩緩加入上述混合組分中，攪拌20min，過10目篩，整粒，干燥，再過10目篩，加入硬脂酸，壓片。②包衣（空氣懸浮技術(shù)包衣）③打孔：在包衣片上下兩面對稱各打一釋藥小孔，孔徑254ūm注釋：此滲透泵片在人工胃液和人工腸液中的釋藥速率為7.1—7.7mg/h，持續(xù)釋藥17.8—20.2h三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價（一）體外釋放度試驗1。釋放度試驗方法2。取樣點的設(shè)計3。釋放介質(zhì)（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗（三）體內(nèi)外相關(guān)性第二節(jié)口服定時、定位釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)時辰藥理學(xué)：疾病的發(fā)生具有時間節(jié)律性是設(shè)計定時釋藥控釋制劑的依據(jù)應(yīng)用：心血管疾病，哮喘，抗生素制備：*雙層骨架片脈沖給藥體系*多層膜包衣微丸脈沖給藥體系*瓶蓋式親水凝膠瓶蓋式：親水凝膠蓋彈出

滲透泵定時釋藥系統(tǒng)

（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)

（二）包衣脈沖技術(shù)

1。膜包衣技術(shù)

1）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)

2）薄膜包衣片

2。壓制包衣技術(shù)

（三）柱塞型定時釋藥膠囊（一）胃內(nèi)定位釋藥系統(tǒng)（1）胃漂浮給藥系統(tǒng)處方尼莫地平40mgPoloxamer80mg十六醇40mgHPMC180mgPEG600040mgMgCO340mg

硬脂酸鎂0.75%

工藝：1及2先制備固體分散體粉末直接壓片13mm二、口服定位釋藥系統(tǒng)結(jié)果：（1）體外漂浮人工胃液立即起漂并持續(xù)10h

（2）胃內(nèi)滯留時間（2）胃膨脹型給藥系統(tǒng)特點：胃停留時間與胃排空無關(guān)片芯：Drug可溶或不溶PVPXL膨脹劑Carbopol934片的堅固性CaCO3pH調(diào)節(jié)劑Magnesiumstearate包衣：EudragitRL滲透性彈性釋藥：（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)

胃：pH1--3

小腸：十二指腸pH4--5

空腸

回腸pH6-7

大腸：pH7—8

盲腸

結(jié)腸

直腸

（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)1。時控型2。pH敏感型生物降解型偶氮聚合物寡糖、多糖殼聚糖

三.結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)優(yōu)點:(1)提高局部藥物濃度(慢性腸炎，結(jié)腸癌)(2)大分子藥物吸收較好

(3)轉(zhuǎn)運時間長(20~30h)方法:(1)時控型:5~12h開始釋藥

(2)pH依賴型

(3)生物降解型結(jié)腸細菌--偶氮還原酶--生物降解高分子材料(果膠、殼聚糖），前體藥物（5-氨基水楊酸）定義：口服液體控釋系統(tǒng)是一種通過混懸劑（微囊、微球）或乳劑供口服給藥的控釋制劑，可以以液體形式服藥，也可臨時調(diào)配成液體形式服藥。應(yīng)用對象：幼兒、老人、吞咽困難者特點：流動性好，可以分劑量，很少受胃排空影響，掩蓋藥味產(chǎn)品：苯丙醇胺茶堿，偽麻黃堿

口服液體給藥系統(tǒng)

智能化給藥系統(tǒng)

1．競爭自動調(diào)節(jié)給藥器

糖基化胰島素-伴刀豆蛋白

甲基丙烯羥乙酯(截留50000)包裹

血糖過高，進入半透膜

葡萄糖-伴刀豆蛋白+糖基化胰島素

降低血糖酶-底物反應(yīng)自動調(diào)節(jié)給藥器

胰島素－葡萄糖氧化酶－聚原酸酯

葡萄糖增加

氧化酶

葡萄糖酸

pH下降

聚原酸酯溶蝕

釋放胰島素

抗體－半抗原觸發(fā)式給藥器

嗎啡拮抗劑納曲酮+觸發(fā)式給藥器

血液嗎啡升高

觸發(fā)給藥器

釋放納曲酮

阻斷阿片受體

戒斷毒癮

第三節(jié)靶向制劑（一）靶向制劑的分類藥物的靶向分三級：第一級到達特定的靶組織或靶器官；第二級到達特定的靶細胞；第三級到達細胞內(nèi)的特定部位。靶向制劑分為三類：1、被動靶向制劑

2。主動靶向制劑

3。物理靶向制劑（二）靶向性評價1。相對攝取率reRe=(AUCi)p/(AUCi)sAUCi—由濃度—時間曲線求得的靶組織或器官的藥時曲線下面積；p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液；Re大于1表示藥物制劑在該組織或器官有靶向性2。靶向效率te

te=(AUC)靶/（AUC)非靶

3。峰濃度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

Cmax為峰濃度二、被動靶向制劑1。乳劑2。脂質(zhì)體3。微球4。納米粒三、主動靶向制劑（一）修飾的前體載體1。修飾的脂質(zhì)體長循環(huán)脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體糖基修飾的脂質(zhì)體2。修飾的納米乳修飾的納米球（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物

1。前體藥物

（1）抗癌前體藥物

（2）腦部靶向前體藥物

（3）結(jié)腸靶向前體藥物

2。藥物大分子復(fù)合物四、物理化學(xué)靶向制劑（一）磁性靶向制劑1。磁性微球2。磁性納米囊（二）栓塞靶向制劑（三）熱敏靶向制劑熱敏脂質(zhì)體（四）pH敏靶向脂質(zhì)體

一、概述膜劑系指藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，可供口服、口含、舌下或薄膜給藥；外用可作皮膚創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋。為滿足醫(yī)療用途可制成單層膜、多層膜（復(fù)合膜）和夾心膜。膜劑的優(yōu)點是：①無粉末飛揚；②成膜材料用量少；③含量準確；④穩(wěn)定性好；⑤起效快，制成不同釋藥速度的多層膜可控制釋藥。缺點是載藥量少，僅適用于劑量小的藥物。二、質(zhì)量要求膜劑外觀應(yīng)完整光潔，厚度一致，色澤均勻，無明顯氣泡。多劑量膜劑，分格壓痕應(yīng)均勻清晰，并能按壓痕撕開。膜劑的成膜材料、輔料和包裝材料均應(yīng)性質(zhì)穩(wěn)定，無刺激性、無毒性并不與藥物發(fā)生理化作用。三、成膜材料（一）成膜材料的要求理想的成膜材料應(yīng)具有下列條件：①生理惰性，無毒、無刺激。②性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定，無不適臭味。③成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強度和柔韌性。④用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應(yīng)具有良好的水溶性，能逐漸降解、吸收或排泄；外用膜劑應(yīng)能迅速、完全釋放藥物。⑤來源豐富、價格便宜。

（二）常用成膜材料

①天然的或合成的高分子化合物。天然的高分子材料有明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精等；此類成膜材料多數(shù)可降解或溶解，但成膜性能較差，故常與其它成膜材料合用。

（二）常用成膜材料②聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）是由聚醋酸乙烯酯經(jīng)醇解而成的結(jié)晶性高分子材料。國內(nèi)采用的PVA有05-88和17-88等規(guī)格，平均聚合度分別為500~600和1700~1800，以“05”和“17”表示。兩者醇解度均為88%±2%，以“88”表示。PVA對眼粘膜和皮膚無毒、無刺激，是一種安全的外用輔料。口服后在消化道中很少吸收，80%的PVA在48小時內(nèi)隨大便排出。PVA載體內(nèi)不分解亦無生理活性。

（二）常用成膜材料

③乙烯—醋酸乙烯共聚物（EVA）是乙烯和醋酸乙烯在一定條件下共聚而成的水不溶性、熱塑性高分子聚合物。常用于制備復(fù)合膜的外膜。另外：附加劑

著色劑增塑劑：甘油、山梨醇、丙二醇等。填充劑：CaCO3、SiO2、淀粉、糊精等。表面活性劑：聚山梨酯一80、十二烷基硫酸鈉、豆磷脂等。脫膜劑：液體石蠟、甘油、硬脂酸、聚山梨酯一80等。四、膜劑的制備工藝（一）膜劑一般組成主藥0~70%（W/W）膜材料（PVA等）30%~100%

增塑劑（甘油、山梨醉等）0~20%表面活性劑（聚山梨酯80、十二烷基硫酸、豆磷脂等）1%~2%

填充劑（CaCO3、SiO2、淀粉）0~20%

著色劑（色素，TiO2等）0~2%（W/W）脫膜劑（液體石蠟） 適量 （二）膜劑制備方法

勻漿制膜法

本法常用于以PVA為載體的膜劑，其工藝過程為：將成膜材料溶解于水，濾過，將主藥加入，充分攪拌溶解。不溶于水的主藥可以預(yù)先制成微晶或粉碎成細粉，用攪拌或研磨等方法均勻分散于漿液中，脫去氣泡。小量制備時頃于平板玻璃上涂成寬厚一致的涂層，大量生產(chǎn)可用涂膜機涂膜。烘干后根據(jù)主藥含量計算單劑量膜的面積，剪切成單劑量的小格。

流延機涂膜示意圖

熱塑制膜法將藥物細分和成膜材料如EVA顆粒相混合，用橡皮滾筒混煉，熱壓成膜或?qū)崛诘某赡げ娜缇廴樗?、聚乙醇酸等，在熱狀態(tài)下加入藥物細粉，使溶入或均勻混合，在冷卻過程中成膜。復(fù)合制膜法以不溶性的熱塑性成膜材料（如EVA）為外膜，分別制成具有凹穴的底外膜帶和上外膜帶，另用水溶性的成膜材料（如PVA或海藻酸鈉）用均漿制膜法制成含藥的內(nèi)膜帶，剪切后置于底外膜帶的凹穴中：也可用易揮發(fā)性溶劑制成含藥勻漿，以間隙定量注入的方法注入底外膜帶的凹穴中。第二節(jié)涂膜劑涂膜劑系指將高分子成膜材料及藥物溶解在揮發(fā)性有機溶劑中制成的可涂布成膜的外用膠體溶液制劑。用時涂于患處，溶劑揮發(fā)后形成薄膜，對患處有保護作用，同時逐漸釋放所含藥物起治療作用。一般用于治療慢性無滲出液的皮損、過敏性皮炎、牛皮癬和神經(jīng)性皮炎等。涂膜劑的特點是制備工藝簡單，不用校精材料，無需特殊的機械設(shè)備，使用方便。涂膜劑的處方由藥物、成膜材料和揮發(fā)性有機溶劑組成。

常用的成膜材料有聚乙烯縮甲乙醛、聚乙烯縮丁醛、火棉膠等，增塑劑常用鄰苯二甲酸二丁酯等，溶劑一般為乙醇、丙酮或二者混合物。常用的揮發(fā)性有機溶劑有乙醇、丙酮、乙醚等，也可使用不同比例的混合液。涂膜劑的一般制法為：能溶于溶劑的藥物，可直接加入溶解；如為中藥，則應(yīng)先制成乙醇或乙醇—丙酮提取液，再加入到基質(zhì)溶液中去。第十章氣霧劑第一節(jié)氣霧劑一、概述氣霧劑（Aerosol）系指藥物與適宜的拋射劑裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中制成的制劑。使用時，借拋射劑的壓力將內(nèi)容物噴出。氣霧劑可在呼吸道、皮膚或其它腔道起局部作用或全身作用。氣霧劑的優(yōu)點：①藥物直接到達作用部位，分布均勻，起效快。②藥物密閉于不透明的容器中不易被污染，不與空氣中的氧或水分接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性。③不經(jīng)過胃腸道系統(tǒng)，可以完全避免胃腸道的破壞作用和肝臟的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度。④由于氣霧劑中的藥物是以霧狀噴出的，所以可減少對創(chuàng)面的刺激性。⑤定量閥門控制劑量比較準確，并可以單劑量或多劑量給藥。不足：①氣霧劑需要耐壓容器、閥門系統(tǒng)以及特殊的生產(chǎn)設(shè)備，成本較高。②氣霧劑具有一定的壓力，遇熱和受撞擊后可能發(fā)生爆炸。③由于含有拋射劑，具有一定的毒性，故不適宜心臟病患者作為吸入氣霧劑使用。④作為主要用途的吸入氣霧劑，藥物在肺部吸收，干擾因素較多，吸收不完全且變異性較大。⑤拋射劑因高度揮發(fā)而有致冷效應(yīng)，多次噴射于受傷的皮膚或其它創(chuàng)面，可引起不適或刺激。氣霧劑的分類1．按分散系統(tǒng)分類①溶液型氣霧劑指藥物溶于拋射劑中或在潛溶劑的作用下與拋射劑混合而成的均相分散體（溶液），以細霧狀霧滴噴出。②混懸型氣霧劑指不溶于拋射劑的固體藥物以微粒狀態(tài)分散在拋射劑中形成的非均相分散體（混懸液），以霧粒狀噴出。③乳劑型氣霧劑指不溶于拋射劑的液體藥物與拋射劑經(jīng)乳化，形成的非均相分散體（O/W或W/O型乳劑），以泡沫狀噴出。2．按相的組成分類①二相氣霧劑在容器內(nèi)存在著氣體和液體兩相，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的氣體；液相為藥物溶于拋射劑中所形成的溶液。②三相氣霧劑在容器中存在著氣體（拋射劑所產(chǎn)生的氣體）、固體（固體藥物不溶于拋射劑）和液體（拋射劑）三相或存在著氣體、液體（液體藥物不溶于拋射劑）和液體（拋射劑）三相。二相氣霧劑一般為溶液系統(tǒng)，三相氣霧劑一般為混懸系統(tǒng)或乳劑系統(tǒng)。3．按醫(yī)療用途分類①吸入用氣霧劑吸入氣霧劑系指含藥溶液或混懸液與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制定量閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出，吸入肺部的制劑。②皮膚與粘膜用氣霧劑皮膚用氣霧劑主要起保護創(chuàng)面、清潔消毒、局部麻醉及止血等作用，應(yīng)無刺激性。陰道粘膜用氣霧劑主要用于治療微生物、寄生蟲等引起的陰道炎癥，一般要有持久穩(wěn)定的泡沫，應(yīng)無刺激性。皮膚與粘膜用氣霧劑都是起局部治療作用。③空間消毒與殺蟲用氣霧劑主要用于殺蟲、驅(qū)蚊及室內(nèi)空氣消毒。質(zhì)量要求：①無毒性、無刺激性。②拋射劑為低沸點液體。③氣霧劑容器應(yīng)能耐受所需的壓力，每壓一次，必須噴出均勻的細霧狀的霧滴或霧粒，并釋放出準確的劑量。④泄漏和爆破應(yīng)符合規(guī)定，確保安全使用。⑤燒傷、創(chuàng)傷、潰瘍用氣霧劑應(yīng)無菌。二、吸入氣霧劑中藥物的吸收

影響吸收的因素

1．藥物的性質(zhì)吸入氣霧劑的藥物必須能溶解于呼吸道分泌液和肺泡液中，并對呼吸道無刺激性。吸收速度與藥物分子量及脂溶性有關(guān)。若藥物吸濕性大，微粒通過濕度很高的呼吸道時，微粒會聚集增大，妨礙藥物吸收。2．藥物微粒的大小氣霧劑噴出的藥物微粒大小不同，在呼吸道各部位沉積的位置也不同。較粗的微粒因重力沉降大部分落在鼻腔、咽喉、氣管及分支處，因而吸收少。如果微粒太細，則進入肺泡囊后大部分由呼氣排出。吸入氣霧劑的藥物微粒大小應(yīng)控制在0.5－5μm范圍內(nèi)最適宜。另外，吸入氣霧劑的微粒沉積還與呼吸量及呼吸頻率有關(guān)。三、氣霧劑的組成氣霧劑由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)四部分組成。（一）拋射劑拋射劑（Propellents）是噴射的動力，有時兼有藥物溶劑的作用。1．拋射劑應(yīng)具備的條件①為適宜的低沸點液體，常溫下蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓；②無毒性、無致敏性和刺激性；③不與藥物、附加劑發(fā)生反應(yīng)；④不易燃、不易爆；⑤無色、無味、無臭；⑥價格便宜，便于大規(guī)模生產(chǎn)。2．拋射劑的分類①氟氯烷烴又稱氟里昂不溶于水，可作脂溶性藥物的溶劑。②碳氫化合物不宜單獨使用，常與氟氯烷烴類拋射劑合用?？捎玫挠斜椤⒄⊥楹彤惗⊥?。③壓縮氣體作拋射劑的應(yīng)為惰性氣體，可用的有二氧化碳、氮氣等。（二）藥物與附加劑溶液型氣霧劑，可利用拋射劑作溶劑，必要時可加入適量乙醇、丙二醇或聚乙二醇等作潛溶劑，使藥物和拋射劑混溶成均相溶液?；鞈倚蜌忪F劑，應(yīng)先將藥微粉化，為了使藥物分散混懸于拋射劑中，常加入潤濕劑如滑石粉、膠體二氧化硅等。有時可加入適量的穩(wěn)定劑，如油酸、月桂醇等。乳劑型氣霧劑中的藥物若不溶于水或在水中不穩(wěn)定時，可將藥物溶于甘油、丙二醇類溶劑中，加入拋射劑，還需加入適當(dāng)?shù)娜榛瘎?。若拋射劑為分散相時，可噴出較穩(wěn)定的泡沫；若拋射劑為連續(xù)相時，則泡沫易破壞成液流。氣霧劑中還可加入抗氧劑，以增加藥物的穩(wěn)定性；在加防腐劑時，應(yīng)注意防腐劑本身的藥理作用。（三）耐壓容器（四）閥門系統(tǒng)

閥門是控制藥物和拋射劑從容器射出的主要部件，多數(shù)藥用氣霧劑選用能控制劑量的定量閥門，也有使用非定量的一般閥門。非定量吸入氣霧劑的閥門系統(tǒng)由封帽、閥門桿、推動鈕、橡膠封圈、彈簧、浸入管組成。定量吸入氣霧劑的閥門系統(tǒng)與非定量吸入氣霧劑的閥門系統(tǒng)的構(gòu)造相仿，所不同的是多了一個定量室。四、氣霧劑的制備

（一）處方設(shè)計1.溶液型氣霧劑在拋射劑及潛溶劑中能溶解的藥物可制成此類氣霧劑。溶液型氣霧劑是應(yīng)用最多的一種氣霧劑。通常發(fā)揮全身治療作用者霧粒大小以0.5－1μm為宜；起局部作用者以3－10μm為宜；皮膚用者粒子可大些。2．混懸型氣霧劑在拋射劑及潛溶劑中均不溶解的固體藥物可制成此類氣霧劑?；鞈倚蜌忪F劑處方的設(shè)計必須注意提高分散系統(tǒng)的穩(wěn)定性，其要求如下：①藥物先經(jīng)微粉化，粒度最好控制在5μm以下，一般不超過10μm；②水分含量控制極低，應(yīng)在0.03％以下；③選用的拋射劑對藥物的溶解度應(yīng)越小越好，以免在貯存過程中藥物結(jié)晶變粗；④調(diào)節(jié)拋射劑與混懸藥物粒子的密度，盡量使兩者相等；⑤填加適量的助懸劑。3．乳劑型氣霧劑在拋射劑及潛溶劑中均不溶解的液體藥物可制成此類氣霧劑。這類氣霧劑在容器內(nèi)為乳劑，一般拋射劑為內(nèi)相，藥液為外相。乳劑型氣霧劑常加入甘油作泡沫穩(wěn)定劑，使產(chǎn)生的泡沫持久。（二）制備工藝氣霧劑的工藝流程是：容器與閥門系統(tǒng)的處理和裝配——藥物的配制和分裝——充填拋射劑——質(zhì)量檢查——成品1．容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配2．藥物的配制和分裝按處方組成及氣霧劑的類型，配成所需的分散系統(tǒng)。溶液型氣霧劑應(yīng)制成澄明藥液；混懸型氣霧劑應(yīng)將藥物微粉化并保持干燥狀態(tài)；乳劑型氣霧劑應(yīng)制成穩(wěn)定的乳劑。3．拋射劑的填充拋射劑的填充方法有壓灌法和冷灌法。五、氣霧劑的質(zhì)量評價各類型氣霧劑必須進行泄露率檢查。另外，具有定量閥門的氣霧劑，還應(yīng)檢查每瓶的總撳次、每撳的主藥含量和粒度等；非定量氣霧劑還應(yīng)檢查噴射速率和噴出總量。六、噴霧劑噴霧劑系指應(yīng)用壓縮氣體、氧氣、惰性氣體等氣體為動力的噴霧器或霧化器噴出藥液霧滴或半固體的制劑，也稱氣壓劑?？煞謫蝿┝亢投鄤┝繃婌F劑。拋射藥液的動力是壓縮在容器內(nèi)的氣體，但未液化。質(zhì)量要求：性質(zhì)要穩(wěn)定。溶液型噴霧劑藥液應(yīng)澄明，乳劑型液滴在液體介質(zhì)中應(yīng)分散均勻，混懸型噴霧劑應(yīng)將藥物微粉化。噴霧劑的附加劑和裝置中的各組成部件均應(yīng)無毒。無刺激性，不與藥物發(fā)生作用。用于創(chuàng)面的噴霧劑要求無菌。第一節(jié)概述

片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如橢圓型、三角形、菱形等）。一、片劑的含義和特點特點片劑劑量準確，片劑內(nèi)藥物含量差異較小質(zhì)量穩(wěn)定：固體制劑、經(jīng)壓縮，孔隙率小生產(chǎn)機械化、自動化程度高，成本低體積小，便于貯運和攜帶溶出速率較散劑膠囊劑為慢，其生物利用度差兒童和昏迷病人不易吞服；含揮發(fā)性成分的片劑貯存較久時含量下降。二、片劑的分類和質(zhì)量要求1、按生產(chǎn)方法分類普通片:白片、素片、異形片包衣片:糖衣片、半薄膜衣片、薄膜衣片多層片:雙層片、三層片、包心片2、按給藥方法分類口服片：吞服片咀嚼片、分散片、溶液片口腔用片：口含片吞下片，口頰貼片全身吸收外用片：溶液片腔道片二、片劑的分類和質(zhì)量要求

1、內(nèi)服片：普通壓制片（素片）：未包衣片劑包衣片：可分為糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片等多層片：減少配伍變化，或同時速釋和緩釋泡騰片：含有泡騰崩解劑（NaHCO3和有機酸）咀嚼片：在口內(nèi)嚼碎后下咽，可不加崩解劑分散片：遇水迅速崩解（3min內(nèi)）并均勻分散緩釋片和控釋片：延長藥物作用時間，減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度的波動，提高藥物的生物利用度2、口腔用片口含片：指含于口腔內(nèi)緩緩溶解的壓制片，用于局部的消炎、消毒等?？诤纫话銉?nèi)服片大而硬，味道適口。舌下片：指置于舌下使用的壓制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用?？杀苊飧闻K的首過作用頰額片：貼于口腔粘膜，由粘膜吸收起到全身作用，無首過3.皮下給藥片劑植入片：使藥效持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年皮下注射用片：注射前溶于水中，現(xiàn)已少用4、外用片溶液片：臨用前加水溶解成溶液，供外用、漱口、消毒等陰道片：供塞入陰道內(nèi)產(chǎn)生局部消炎、殺菌、殺精及收斂等作用質(zhì)量要求1、

含量準確，重量差異合格2、

適宜的硬度和脆碎度3、

適宜的溶出度和崩解度4、

良好的穩(wěn)定性5、外觀完整光潔，色澤均勻6、

符合衛(wèi)生學(xué)要求7、其他：植入片無菌、含片、舌下片、咀嚼片應(yīng)有良好的口感第二節(jié)片劑的賦形劑（輔料）

一、輔料的作用輔料（excipientsoradjuvants）系指片劑中除藥物以外的所有附加物料的總稱，亦稱賦形劑。

作用填充作用粘合作用吸附作用崩解作用潤滑作用①有粘性，可使片劑成型。②有吸濕性，可使片劑迅速崩解。③有潤滑性，可使顆粒具有流動性，不粘沖④有吸收性，可使液體藥物成為固態(tài)。⑤有稀釋性。能使任何小劑量的藥物均可制成片劑。粘合劑崩解劑潤滑劑稀釋劑吸收劑輔料的基本要求：無毒、無刺激性、良好的生物相容性化學(xué)惰性、不與藥物發(fā)生反應(yīng)不影響主要的療效，不影響主藥的含量測定來源廣泛，價格便宜二、輔料的選用原則及分類（一）填充劑和吸收劑稀釋劑（Diluents）的主要作用是用來增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑（Fil1ers）。常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。

1.淀粉（starch)性質(zhì)穩(wěn)定，可與大多數(shù)藥物配伍，吸濕性小，價格便宜?？蓧盒圆畛Ｓ诳蓧盒暂^好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。稀釋劑糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥、粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點在于粘合力強，可用來增加片劑的硬度，使片劑的表面光滑美觀。吸濕性較強常于糊精、淀粉配合使用。稀釋劑2.糖粉（sugar)淀粉水解的中間產(chǎn)物，在熱水中易溶，不溶于乙醇。粘結(jié)性較強，易造成片劑的麻點和水印。糊精用量要少，并與糖粉合用為宜。影響崩解度和主藥含測。3.糊精（dextrin)稀釋劑由等分子葡萄糖及半乳糖組成。白色結(jié)晶粉末，略帶甜味，易溶于水，微溶于乙醇?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無吸濕性，適用于具有引濕性的藥物?？蓧盒院?/p>

乳糖是一種優(yōu)良稀釋劑，制成的片劑光潔明亮美觀，對主藥含量測定無影響。非結(jié)晶性乳糖可供粉末直接壓片。稀釋劑4.乳糖（lactose)可壓性淀粉亦稱預(yù)膠化淀粉(pregelatinizedstarch)，又稱

-淀粉，是新型的藥用輔料。本品具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘性，并有較好的崩解作用。本品作為多功能輔料，常用于粉末直接壓片。稀釋劑5.可壓性淀粉微晶纖維素是由纖維素部分水解而制得的結(jié)晶性粉末，具有較強的結(jié)合力與良好的可壓性，

亦有“干粘合劑”之稱，可用于粉末直接壓片。片劑中含有20%以上的微晶纖維素時，崩解性較好。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel。并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。稀釋劑6.微晶纖維素

（microcrystallinecellulose,MCC)主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時不宜使用。稀釋劑7.無機鹽類甘露醇、山梨醇呈顆?；蚍勰?，在口中溶解時吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。

稀釋劑8.糖醇類1）硫酸鈣：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，有較好的抗潮性制成的片劑外觀光潔，硬度和崩解度較好，常作片劑的稀釋劑和揮發(fā)油的吸收劑2）磷酸氫鈣：具有良好的流動性和穩(wěn)定性，但可壓性較差，僅用于制濕顆粒3）輕質(zhì)氧化鎂：比表面積大，吸收力強，但置露空氣中可吸收水及CO24）干燥氫氧化鋁：為揮發(fā)油的良好吸收劑，也可用于粉末直接壓片的干粘合劑和助流劑2.吸收劑：吸附揮發(fā)油和其它液體性成分（二）濕潤劑與粘合劑濕潤劑

(moisteningagent)系指本身無粘性，但能誘發(fā)待制粒物料的粘性，從而達到制粒、壓片的目的。粘合劑

(adhesives)系指使無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。

選用濕潤劑和粘合劑一定要合適，粘度要適當(dāng)，不但能使藥物制成顆粒，壓成片劑；還要使片劑外觀光滑、崩解度合格才行。1）水系指蒸餾水或去離子水等純水。

2）水是片劑制備中最常用的濕潤劑，是無色、無嗅、無味的液體。3）水本身無粘性，適用于遇水便能誘發(fā)出粘性的制粒物料。潤濕劑(1)蒸餾水(distilledwater)

可用于遇水易分解的藥物，也可用于遇水粘性太大的藥物。隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強粘性團塊。潤濕劑(2)乙醇(ethanol)

淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。粘合劑1.淀粉漿甲基纖維素系纖維素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，應(yīng)用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，顆粒壓縮成形性好、且不隨時間變硬，常用濃度為2%~10%。

粘合劑2.纖維素衍生物（1）甲基纖維素（Methylcellulose，MC）羥丙基纖維素系纖維素的羥丙基醚化物，易溶于冷水，可做濕法制粒、粉末直接壓片的粘合劑。粘合劑2.纖維素衍生物（2）羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose，HPC)粘合劑2.纖維素衍生物（3）羥丙甲纖維素羥丙基甲基纖維素系纖維素的羥丙甲基醚化物，易溶于冷水，不溶于熱水，常用濃度為

2%~10%)。(hydroxypropylmethylcellulose，HPMC)本品為纖維素的半合成品，為白色粉末，

易溶于水，不溶于乙醇，粘性很強，是一種新型粘合劑，常用濃度為l%~2%。與主藥混合均勻后，便可干法直接壓片，如維生素C片，

即是用此種辦法制成。

粘合劑2.纖維素衍生物（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）

系纖維素的乙基醚化物，不溶于水，可溶于乙醇，可用于對水敏感性藥物的粘合劑。常用濃度為2%~10%。

粘合劑2.纖維素衍生物（5）乙基纖維素(ethylcellulose,EC)本品為黃色高分子聚集合物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，既溶于水，又溶于乙醇?？捎糜谒苄曰蛩蝗苄晕锪弦约皩λ舾行运幬锏闹屏?，還可用做直接壓片的干粘合劑。

常用于泡騰片及咀嚼片的制粒中。最大缺點是吸濕性強。粘合劑3.聚維酮(polyvinylpyrrolidine，PVP）溶于水形成膠槳，其粘度較大，制粒時明膠溶液應(yīng)保持較高溫度，以防止膠凝，缺點是制粒物隨防置時間變硬。適用于松散且不易制粒的藥物以及在水中不需崩解或延長作用時間的口含片等。粘合劑4.明膠（gelatin)根據(jù)分子量不同有多種規(guī)格，其中PEG4000，PEG6000常用于粘合劑。PEG溶于水和乙醇中，制得的顆粒壓縮成形性好，片劑不變硬。適用于水溶性與水不溶性物料的制粒。粘合劑5.聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)聚乙烯醇(PVA，常用濃度為5%~20%)、蔗糖(常用濃度為50~70%)、液體葡萄糖、丙烯酸樹脂、玉米元、桃膠、麥芽糖醇、泊洛沙姆、海藻酸鈉、單月桂酸酯等。

粘合劑6.其他粘合劑制粒時主要根據(jù)物料的性質(zhì)以及實踐經(jīng)驗選擇適宜的粘合劑、濃度及其用量等。（三）崩解劑（disintegrants）崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產(chǎn)生的結(jié)合力，使藥物易于吸收，并達到有效的生物利用度。崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的輔料。除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。崩解時限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容，快速崩解對于難溶性藥物的片劑更具實際意義。崩解劑的作用機理毛細管作用膨脹作用潤濕熱產(chǎn)氣作用干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，在100~105℃下干燥1h，含水量在8%以下。吸水性較強且有一定的膨脹性（186%），較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因為易溶性藥物遇水溶解產(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。崩解劑1.干淀粉是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價格亦較低，其用量一般為1%～6%（國外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”）。崩解劑2.羧甲基淀粉鈉（carboxymethylstarchsodium，CMS-Na)低取代羥丙基纖維素這是國內(nèi)近年來應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時）。崩解后的顆粒也較細小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。崩解劑3.低取代羥丙基纖維素（L－HPC）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。崩解劑4.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（croscarmellosesodium,CCNa)交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮是流動性良好的白色粉末；在水、有機溶媒及強酸強堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會出現(xiàn)高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優(yōu)越。已為英美等國藥典所收載，國產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。崩解劑5.交聯(lián)聚維酮(cross–linkedpolyvinylpyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVPP)泡騰崩解劑是專用于泡騰片的特殊崩解劑。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時，上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳氣體，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效。崩解劑6.泡騰崩解劑（effervescentdisintegrants)崩解劑的加入方法：（1）外加法（2）內(nèi)加法（3）內(nèi)、外加法外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量的50~70%，外加的占25%~50%。在藥劑學(xué)中，潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì)；②抗粘劑（Antiadherent）是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③（狹義）潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用。（四）潤滑劑（lubricants）減少重量差異保證壓片操作的順利進行以及片劑表面光潔。保證壓片時應(yīng)力分布均勻，防止裂片等。潤滑劑的作用機制（1）改善粒子表面的靜電分布；（2）改善粒子表面的粗糙度；（3）氣體的選擇性吸附；（4）減弱粒子間的范德華力；（5）附著于粒子表面減少摩擦力等。l．硬脂酸鎂硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。鎂離子影響某些藥物的穩(wěn)定性。本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機堿鹽類藥物的片劑。潤滑劑微粉硅膠（Aerosil）為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價格較貴，在國內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。潤滑劑2．微粉硅膠滑石粉（talc)主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動往的目的。但應(yīng)注意：由于壓片過程中的機械震動，會使之與顆粒相分離。常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%。潤滑劑3．滑石粉本品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應(yīng)用時，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布（若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷）。潤滑劑4．氫化植物油主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），具有良好的潤滑效果。制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液。潤滑劑5.聚乙二醇類水溶性表面活性劑，具有良好的潤滑效果，不僅能增強片劑的強度，而且促進片劑的崩解和藥物的溶出。潤滑劑6.月桂醇硫酸鈉（鎂）第三節(jié)片劑的制備工藝

粉末藥物直接壓片結(jié)晶藥物直接壓片濕法制粒壓片干法制粒壓片重壓法滾壓法空白顆粒壓片直接壓片制粒壓片一、濕法制粒壓片（一）原輔料的準備和處理（二）制顆粒目的：改善粉末的流動性，減少片中差異減少松片、頂裂的現(xiàn)象減少各成分因密度不同的分層現(xiàn)象減少粉塵、粘沖、粘?，F(xiàn)象1）制軟材：干濕度憑經(jīng)驗“握之成團、捏之即碎”2）制濕顆粒：軟材過篩3）干燥：50~60℃，含水量1~3%4）整粒顆粒機示意圖

(a)螺旋擠壓式制粒機1.外殼2.螺桿3.擠壓滾筒4.篩筒

(b)旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機1.篩圈2.補強圈3.擠壓輥子4.濕料

(c)搖擺式制粒機1.料斗2.柱狀輥3.轉(zhuǎn)子4.篩網(wǎng)“一步制粒法”“一步制粒法”——物料的混合、粘結(jié)成粒、干燥等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。顯然，這種方法生產(chǎn)效率較高制得的顆粒大小均勻，外觀圓整，流動性好，壓成的片劑質(zhì)量也很好。流化沸騰制粒機操作系統(tǒng)（三）干顆粒的質(zhì)量要求（1）流動性和可壓性（2）主藥含量符合要求（3）含水量控制在1%-3%（4）細粉量控制在20~40%（5）硬度適中（6）疏散度適宜（四）壓片（1）過篩整粒（2）揮發(fā)油或揮發(fā)性物質(zhì)（3）加潤滑劑與崩解劑1、壓片前干顆粒的處理（四）壓片2.片重的計算1、按主藥含量計算片重

2、按干顆?？傊赜嬎闫?/p>

有些中藥成份復(fù)雜，沒有準確的含量測定方法，這時選擇該法計算片重。片重=每片含主藥量(標示量)顆粒中主藥的百分含量(實測值)片重=干顆粒重+壓片前加入的輔料量預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù)壓片過程：填充→壓片→推片。3.壓片機及壓片過程(1)壓片機

主要結(jié)構(gòu)：①加料器—加料斗、飼料器；②壓縮部件—上、下沖和模圈；③各種調(diào)節(jié)器—壓力調(diào)節(jié)器、片重調(diào)節(jié)器、推片調(diào)節(jié)器。二、干法制粒壓片流動性和可壓性均不好的藥物，且對濕、熱不穩(wěn)定，可以干法制粒壓片。(1)、滾壓法(2)、重壓法(3)、大片法三、直接壓片法（一）粉末直接壓片（二）結(jié)晶藥物直接壓片某些流動性和可壓性均好的結(jié)晶性藥物，只需適當(dāng)粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤滑劑即可壓成片劑，如氯化鉀、氯化鈉、硫酸亞鐵等。片劑的制備方法主要的輔料：填充劑/稀釋劑（吸附劑）、粘附劑／潤濕劑

崩解劑、潤滑劑/助流劑、第四節(jié)片劑的包衣（一）包衣的目的①控制藥物在胃腸道的釋放部位②控制藥物在胃腸道中的釋放速度③掩蓋苦味或不良氣味④防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性⑤防止藥物的配伍變化⑥改善片劑的外觀一、概述（二）包衣的種類和質(zhì)量要求分：糖衣、薄膜衣、腸溶衣三類。包衣片劑的質(zhì)量要求：（1）片芯具有適當(dāng)?shù)挠捕?，以免在包衣過程中破碎或缺損；（2）片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。（3）脆性小一、概述二、包衣的方法普通滾轉(zhuǎn)包衣法流化床包衣法埋管包衣法壓制包衣法片劑包衣最常用的方法為滾動包衣法。包衣裝置①鍋包衣裝置(傾斜型、水平型)；②轉(zhuǎn)動包衣裝置(水平旋轉(zhuǎn)圓板型、傾斜皿型)；③流化包衣裝置(流化層型、噴流層型、流化轉(zhuǎn)動型)。包衣裝置傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋壓制包衣三、包衣材料及包衣過程（一）糖衣包糖衣的工藝流程片芯

包隔離層

包粉衣層

包糖衣層

包有色糖衣層

打光

1.隔離層

在素片上包不透水的隔離層，以防止在后面的包衣過程中水分浸入片芯。（4--5層）用于隔離層的材料有：

10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)乙醇溶液、

10%的玉米朊乙醇溶液、15~20%的蟲膠乙醇溶液以及10~15%的明膠漿。2.粉衣層為消除片劑的棱角，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。（15--18層）主要材料是糖漿[濃度65%(g/g)或85%(g/ml)]和滑石粉(過100目篩)；為了增加糖漿粘度可加入10%的明膠或阿拉伯膠。包上粉衣層的片子表面比較粗糙、疏松，需要再包上糖衣層使其表面光滑平整、細膩堅實。（10--15層）加入稍稀的糖漿，逐次減少用量，在低溫（40℃）下緩緩吹干。3.糖衣層為了便于識別和美觀，在糖漿中添加食用色素，使片子包上有色的糖衣。（8--15層）4.有色糖衣層5.打光目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產(chǎn)的川蠟。（二）薄膜包衣工藝與材料薄膜包衣工藝優(yōu)于包糖衣，其操作簡單，能節(jié)省包衣材料，縮短包衣時間，且片重?zé)o明顯增加，但具有良好的保護性能，不會遮蓋片面上的標志，故應(yīng)用廣泛。薄膜包衣工藝片芯

噴包衣液

緩慢干燥

固化

緩慢干燥

薄膜包衣片

常用的薄膜包衣工藝有有機溶劑包衣法和水分散體乳膠包衣法。薄膜包衣的材料通常由：薄膜包衣材料高分子材料增塑劑釋放速度調(diào)節(jié)劑固體物料和色料普通型薄膜包衣材料緩釋型包衣材料腸溶包衣材料主要用于改善吸潮和防止粉塵污染等，材料有MC、HPMC、HEC和HPC等。1.高分子包衣材料（1）普通型薄膜包衣材料（2）緩釋型包衣材料常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素(EC)，在整個生理pH范圍內(nèi)不溶。甲基丙烯酸酯共聚物具有溶脹性，對水及水溶性物質(zhì)有通透性，而EC通常與HPMC或PEG混用，產(chǎn)生致孔作用，使藥物溶液容易擴散。腸溶衣在胃酸中(pH1.5～3.5)不溶解，在腸液中(pH4.7～6.7)可溶解，這樣就保證了藥物在胃酸中不被破壞，不對胃產(chǎn)生刺激作用，而在腸液中