藥理學全套課件19

(抗心功不全藥)

Contentsforlearning一、概述：慢性(充血性)心力衰竭的概念、病理生理變化、抗心功不全藥的分類。二、常用藥物（一）正性肌力藥物：強心苷類、非苷類正性肌力藥（二）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥：ACEI、AT1拮抗藥、醛固酮拮抗藥（三）受體阻斷藥（四）減輕心臟負荷藥：利尿藥、擴血管藥、鈣拮抗藥PROBLEMS1.抗心功不全藥有哪些種類?2.各類抗心功不全藥的作用及作用機理各是什么?3.強心苷有何作用、用途?其主要不良反應是什么?如何防治其毒性反應?PurposeandRequirementMaster：effects,usageandadverseeffectsofcardiacglycosides.Befamiliarwith：effectsofACEI,diureticsand-RblockersintreatmentofCFH.Know：applicationofotherdrugsforCFH.Englishwords：充血性(慢性)心力衰竭congestiveheartfailure,chronicheartfailure,CHF

強心苷cardiacglycosides；地高辛digoxinMethodandstepsforlearning心功不全的病理生理用藥原則常用治療藥物Sect.1Introduction(概述)一、概念：慢性(充血性)心力衰竭(chronicorcongestiveheartfailure，CHF)：是由多種原因引起的心輸量絕對或相對減少，不能滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)或臨床綜合征。二、CHF的病理生理變化1.心肌收縮力降低；2.心臟負荷加重；3.交感神經(jīng)過度興奮；4.RAAS活性增強Fig.心衰時的基本病理改變1.心肌結構與功能的變化1）結構變化：心肌細胞凋亡增加，心肌組織纖維化重構；順應性降低2）功能變化：收縮力下降；心率加快；前后負荷加重；耗氧量增加。2.神經(jīng)內(nèi)分泌變化1）交感神經(jīng)張力增加：血中NA含量增加，但竇弓及心內(nèi)壓力感受器的敏感性下降。2）RAAS活性增加3）加壓素(AVP)增多：收縮血管4）內(nèi)皮素(ET)增多：收縮血管、心室重構5）腫瘤壞死因子(TNF-)增多：負性肌力作用6）心房鈉尿肽(ANP)濃度升高：舒張血管、減少水鈉潴留。但已不足以對抗被激活的RAAS的作用。7）內(nèi)皮細胞松馳因子(EDRF,即NO)釋放減少：擴血管、抗細胞生長，逆轉心血管重構。3.受體信號轉導的變化：

心肌1受體下調(diào)，且與Gs蛋白脫偶聯(lián)。（一）治療原則：治療基本病因，消除誘因；增加心肌收縮力；減輕心臟負荷；防止或逆轉心血管重構，改善心臟舒縮功能。（二）常用藥物1.增強心肌收縮力（正性肌力藥）2.減輕心臟負荷（擴血管藥、利尿藥）3.逆轉心血管重構（ACEI、AT1受體阻斷藥）4.拮抗交感神經(jīng)興奮性（受體阻斷藥）三、心功不全的治療原則及常用藥物Sect.2drugsusedusually一、正性肌力藥（一）強心甙類（cardiacglycosides)：［來源與化學］來源：來自植物(洋地黃、羊角拗、冰涼花、萬年青、夾竹桃等)化學：

1.結構：

2.組成：苷元(甾核+不飽和內(nèi)酯環(huán))+糖

3.必須基團：C3、C14上位羥基；C17上型不飽和內(nèi)酯環(huán)Fig.［體內(nèi)過程與分類］

各強心甙因甾核上羥基數(shù)不同，故脂溶性不同，體內(nèi)過程也不同。［作用、用途］1.藥理作用：1）對心臟的作用：（1）正性肌力作用：機理：與心肌細胞強心甙受體結合，抑制

Na+-K+-ATPase，增加胞內(nèi)[Ca2+]濃度Fig.特點：①使心肌收縮更有力、更敏捷：縮短收縮期，延長舒張期②增加衰竭心臟的心輸出量③降低衰竭心臟的耗氧量（決定心肌耗氧量的主要因素有三：收縮力、心率、室壁張力）：見后表以上特點是一般正性肌力藥所不具備的，也是強心甙治療心功不全的重要藥理依據(jù)。Tab.（2）負性頻率作用：即降低竇性心率作用。機理：

繼發(fā)于正性肌力作用交感神經(jīng)張力

增敏竇弓及心內(nèi)壓力感受器迷走神經(jīng)張力興奮迷走中樞

心率

（3）對心肌電生理的影響：機理：直接抑制Na+-K+-ATPase胞內(nèi)失鉀興奮迷走神經(jīng)(K+外流；Ca2+內(nèi)流)該影響隨劑量高低、組織不同、病變情況不同而異。結果：2）對血管的作用：（1）正常時：直接收縮血管（下肢、腸系膜、冠脈）外周阻力（2）心衰時：反射性降低交感神經(jīng)張力外周阻力

3）對神經(jīng)系統(tǒng)的作用：治療量影響不大，興奮交感神經(jīng)中樞快速型心律失常大量或中毒時明興奮迷走神經(jīng)中樞緩慢型心律失常顯興奮CTZ惡心、嘔吐興奮CNS精神、行為失常，譫妄、驚厥4）對腎的作用：正性肌力作用腎血流量腎小球濾過率抑制腎小管Na+-K+-ATPase

Na+重吸收

利尿2.用途：1）慢性心功能不全（CHF）

原則上強心甙對各種原因引起的心衰（只要有心肌收縮力的下降）均有一定療效，但病因不同，療效也不同。2）某些心律失常（1）心房纖顫（2）心房撲動（3）陣發(fā)性室上性心動過速（已少用）用藥目的：不是為了轉復律，而是利用其負性傳導作用，降低室率，改善心室泵血功能。［不良反應］

因本類藥安全范圍小，一般治療量已達中毒量的60%，且個體差異大，故主要是毒性反應。表現(xiàn)：1.消化道反應（早期反應）：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等原因：興奮CTZ2.神經(jīng)系反應：頭暈、頭痛、失眠、譫妄、視覺障礙（黃視、綠視、視力模糊）－特異性癥狀，為中毒先兆，可作為停藥指征之一。3.心臟反應（嚴重毒性）：各種心律失常。其中室性早搏和房室傳導阻滯最常見，竇性心動過緩、頻發(fā)的室性早搏是停藥指征之一。防治措施1.避免和糾正誘發(fā)因素：

1）電解質紊亂：低血鉀、高血鈣、低血鎂

2）老年、腎功不良者慎用

3）心肌缺氧時慎用2.掌握好停藥指征：

1）頻發(fā)的室性早搏、竇性心動過緩

2）視覺障礙（尤其是色覺障礙）3.有條件時實施血藥濃度監(jiān)測4.治療：1）心律失常的治療：（1）快速型：補鉀（有嚴重房室傳導阻滯者除外）；用苯妥英鈉或利多卡因（2）緩慢型：用阿托品2）其它：地高辛抗體Fab片段；活性炭（吸附地高辛）；消膽胺（絡合洋地黃毒苷）［用法］1.傳統(tǒng)用法：分二步給藥1）先給全效量：（即可充分發(fā)揮療效，又不出現(xiàn)毒性的量）（1）緩給法：3－4天內(nèi)給足全效量，適于輕癥、慢性病人。多用地高辛或洋地黃毒甙。（2）速給法：24小時內(nèi)給足全效量，適于重癥、急性病人，且兩周內(nèi)未用過強心甙者。多用速效類。達全效量的標志：

心率每分鐘70－80次；呼吸困難減輕、紫紺消失、肺部濕羅音減退、尿量增加、水腫消退、肝脾縮小、心衰的其它癥狀體征得到明顯改善。2）再給維持量：每天給予。急性者心功好轉后即停；慢性者病情消除后2－3月停。2.地高辛恒定給藥法：

每日給維持量（0.25－0.375mg），一周達穩(wěn)態(tài)治療血藥濃度。適于輕癥、慢性病人。

優(yōu)點：療效與傳統(tǒng)給藥法相當，而中毒發(fā)生率則明顯低于傳統(tǒng)給藥法。(二)非苷類正性肌力藥類別：受體激動藥：普瑞特羅、吡布特羅、扎莫特羅、多巴酚丁胺、異布帕明等磷酸二酯酶抑制藥：如米力農(nóng)、維司力農(nóng)等作用機理：評價：1.受體激動藥：過去用于治療嚴重心衰(作短時用藥)，雖能改善癥狀，但卻增加死亡率，故現(xiàn)已不作為常規(guī)治療CHF藥。Fig.2.磷酸二酯酶抑制藥：米力農(nóng)用于治療嚴重CHF(短期靜注)，雖可改善心功，緩解癥狀，提高運動耐量，但同樣增加病死率；維司力農(nóng)在60mg/日時，則可降低病死率，而120mg/日時則增加病死率。故該類藥用于治療CHF的價值，尚需臨床進一步確證。（一）擴血管藥：

一般擴張靜脈可減輕心臟前負荷，同時改善靜脈淤血癥狀；擴張動脈可減輕心臟后負荷，增加心輸出量，改善動脈缺血癥狀。常用藥：用藥注意：1.應根據(jù)病人的血流動力學特點選藥。2.用量不宜過大，應維持血壓在90～100/50～60mmHg，血壓過低可致冠脈血流量減少，導致心肌缺血；反射性興奮交感神經(jīng)，促進CHF惡化。二、降低心臟負荷藥Tab.（二）利尿藥［作用機理］排鈉利尿血容量心臟前負荷

血管壁鈉含量血管平滑肌對升壓物的敏感性

血管擴張心臟后負荷

Na+-Ca2+交換

血管平滑肌內(nèi)［Ca2+］［常用品種］氫氯噻嗪：適用于輕－中度心衰呋噻米：適用于嚴重心衰留鉀利尿藥：作用弱，一般不單用；現(xiàn)多用螺內(nèi)酯以對抗醛固酮的作用。［用藥注意］排鉀利尿藥可致低血鉀，而低血鉀又是誘發(fā)強心甙中毒的原因，故應注意補鉀。三、受體阻斷藥【作用機理】阻斷

1受體1.上調(diào)心肌1受體，恢復受體-AC系統(tǒng)的信號轉導功能。2.心率減慢、心肌耗氧減少,并增加心輸出量。3.腎素分泌減少，RAS功能減退，防止或逆轉心室重構；并擴張血管。4.NA釋放減少，心肌內(nèi)鈣和自由基減少，心肌死亡減少【應用】

適用于擴張型心臟病引起的心衰?！居盟幾⒁狻?.排除禁忌癥（低血壓、心動過緩、傳導阻滯、支氣管哮喘等）。2.應在抗心衰的基本用藥（強心甙＋利尿藥＋ACEI）的基礎上加用。3.從小劑量開始，增量宜慢。4.盡量用1受體阻斷藥或、受體阻斷藥。5.心功不全癥狀加重時暫停加量或減少劑量。藥物主要特點適應癥美托洛爾卡維地洛比索洛爾選擇性阻斷

1受體，無內(nèi)在擬交感活性。兼有阻斷受體作用，且有抗生長、抗氧自由基作用同美托洛爾基礎病因為擴張型心臟病者同上同上【常用藥物】四、ACEI與AT1阻斷藥（一）血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥（ACEI）【抗CHF作用機理】1.抑制AngⅡ的生成

1）擴張血管2）抑制兒茶酚胺的釋放上調(diào)受體抑制兒茶酚胺對心肌的損害擴張血管3）減少醛固酮分泌增加尿量，減輕水腫4）逆轉心血管重構增加心血管和舒縮功能5）抑制加壓素的釋放促血管擴張6）降低AT1的含量ACEI的作用機理血管緊張素原腎素血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管緊張素ⅢACEIACE水解產(chǎn)物緩激肽PGE2、PGI2醛固酮分泌血容量Ad、NA釋放血管壁、心肌增生、肥厚（重構）血管張力心臟負荷血壓激肽酶Ⅱ2.抑制緩激肽的降解：1）促NO生成：產(chǎn)生抗生長、抗有絲分裂作用2）促血管內(nèi)皮超極化因子(EDHF)生成：3）促PGI2生成：擴張血管、解聚血小板【臨床應用】

與利尿藥、地高辛合用，作為治療CHF的基礎藥，已廣泛用于治療CHF?？筛纳瓢Y狀，提高運動耐量，改善生活質量，降低病死率。【常用藥物】卡托普利、依那普利、西那普利、貝那普利、培朵普利、雷米普利、福辛普利等。（二）血管緊張素Ⅱ受體（AT1)阻斷藥【作用與用途】阻斷AT1，拮抗AngⅡ的作用特點：1.對ACE和非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ均有拮抗作用。2.不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫（因不影響緩激肽的降解）應用：同ACEI【常用藥物】氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsartan）厄貝沙坦（irbesartan）Sect.3抗心功不全藥的用藥原則(代小結)一、合理選藥：1.強心甙類：為首選藥或基礎用藥。2.利尿藥：為常規(guī)輔助用藥。3.ACEI及AT1阻斷藥：為基礎用藥。4.非苷類正性肌力藥：僅偶用于危重病例，可改善癥狀，但有可能增加病死率。5.擴血管藥：可根據(jù)病人血流動力學特點選用，但也可能增加病死率。6.1受體阻斷藥：可在常規(guī)基礎治療的基礎上加用，或在心衰得到基本控制后再用。二、按心功級別分級治療心功級別ⅡⅢⅣ治療措施限制活動強心甙適當限鈉中效利尿藥受體阻斷藥ACEI

低鈉飲食高效利尿藥擴血管藥

聯(lián)合非苷類正性肌力藥Questions

1.強心甙有哪些作用和用途？2.強心甙有哪些不良反應？如何防治？3.治療心功不全的常用藥有哪些？PreparationLessons

forNextClassChapter25Anti-hypertensivedrugs慢性心力衰竭心輸出量減少交感神經(jīng)興奮動脈缺血癥狀靜脈瘀血癥狀血容量增加水鈉潴留RAAS激活AngⅡ增多醛固酮分泌增加前負荷增加外周阻力增加后負荷增加心血管重構兒茶酚胺增多心肌舒縮功能降低慢性心力衰竭的病理生理Back強心苷結構示意圖2.與作用相關的重要基團：1）C3上型羥基：若脫糖后即轉為型而失活；2）C14位型羥基：若脫失或轉為型即失活；3）C17位型不飽和內(nèi)酯環(huán)：該環(huán)若被打開或飽和，則作用減弱或消失。3157917141215Back與心肌細胞膜強心甙受體(Na+-K+-ATPase）結合抑制Na+-K+-ATPase胞內(nèi)［K+]

[Na+]靜息膜電位

Na-Ca交換心律失常胞內(nèi)[Ca]

心肌收縮力

現(xiàn)知強心苷受體就是Na+-K+-ATPase，由、兩個亞單位組成，其中亞單位為其催化亞單位，亞單位可能與亞單位的穩(wěn)定性有關。強心甙的正性肌力作用機理Back心肌耗氧量的變化決定心肌耗氧量的主要因素心衰時用強心苷后收縮力心率室壁張力總耗氧量↓↑↑↑↑↓↓↓Back多巴酚丁胺激動

1受體米力農(nóng)維司力農(nóng)ATPcAMP()ACPDE(Ⅲ)5‘-AMP心肌肌漿網(wǎng)釋Ca2+

胞膜對Ca2+透性

血管平滑肌舒張胞內(nèi)Ca2+

心肌收縮力

心輸出量

心臟負荷

交感神經(jīng)張力

迷走神經(jīng)張力反射性非苷類正性肌力藥的作用機理Back一、概念與分類（一）概念

鈣拮抗藥(calciumantagonist)：是一類能選擇性抑制鈣依賴過程或鈣調(diào)節(jié)作用的藥物。

鈣通道阻滯藥(calciumchannelblocker)：是一類能選擇性阻滯細胞膜鈣通道，阻滯鈣內(nèi)流的藥物。是目前臨床上使用的鈣拮抗藥。目前：鈣拮抗藥=鈣通道阻滯藥（二）分類（1987年WHO的分類）二、藥理作用（一）鈣離子的生理作用：鈣離子作為細胞內(nèi)的第二信使，參與多種細胞功能調(diào)節(jié)，主要為：1.神經(jīng)的興奮與遞質釋放2.骨骼肌、心肌、平滑肌的興奮-收縮偶聯(lián)3.心肌電生理的調(diào)節(jié)4.腺體的分泌調(diào)節(jié)5.其它：調(diào)節(jié)血液凝固性及流動性；調(diào)節(jié)基因表達；調(diào)節(jié)過敏介質、細胞因子的釋放等。

鈣通道阻滯藥

VDCROCCa2+

VDC：電壓依賴性通道ROC：受體調(diào)控性通道結合Ca2+反應（二）作用機理

1.鈣通道的分類受體調(diào)控性鈣通道

L型

T型電壓依賴性通道N型

P型

Q型

R型

按電導值及動力學特性的不同分為若干亞型鈣拮抗藥則主要作用于L型及T型鈣通道。鈣通道各亞單位位置示意圖（L型通道）

2.鈣通道的分子結構pPCa2+

1

2

鈣通道的三種功能態(tài)硝苯地平地爾硫卓維拉帕米不同的鈣通道阻滯藥對不同功能態(tài)的鈣通道親和力不一樣：維拉帕米主要作用于開放態(tài)；地爾硫卓主要作用于失活態(tài)；硝苯地平主要作用于靜息態(tài)。1）有頻率依賴性（使用依賴性）：一般藥物對鈣通道的阻滯作用與鈣通道的使用頻率正相關。不同藥物的頻率依賴性程度不同：維拉帕米、地爾硫卓較明顯；而硝苯地平則無。3.鈣拮抗藥對鈣通道阻滯作用的特點：二氫吡啶受體+硝苯地平苯烷胺受體+維拉帕米苯硫卓受體+地爾硫卓2）不同的藥物受體間存在相互影響：

3）有組織選擇性：

電壓依賴性鈣通道（L型及T型）主要存在于心肌和血管平滑??；受體調(diào)控性鈣通道主要存在于非血管平滑??；鈣通道阻滯藥主要作用于電壓依賴性的L型鈣通道，故對心血管有一定的選擇性。1.對心臟的作用：1）抑制心肌作用

負性肌力作用：硝苯地平則可出現(xiàn)正性肌力作用。負性頻率作用：可降低竇性頻率（與降低慢反應細胞4相自動除極速度有關）

負性傳導作用：可減慢竇房結、房室結的傳導（與抑制慢反應細胞0相除極速度有關）

2）保護缺血心肌作用：可阻止心肌細胞鈣超負荷。（與擴張血管，減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量有關）從而防止心肌因缺血而壞死。（三）基本藥理作用

3）逆轉心室重構：長期心肌缺血、高血壓、心功不全等心血管疾病時血管緊張素Ⅱ及其它生長因子可促心肌、血管平滑肌及結締組織細胞增生、肥厚，引起心室和血管重構；胞內(nèi)高鈣時可誘發(fā)血管緊張素Ⅱ等生長因子的促生長作用；鈣拮抗藥通過阻斷鈣通道，可減少胞內(nèi)鈣濃度，從而抑制血管緊張素Ⅱ等生長因子的促生長作用，逆轉心血管的重構。

對血管作用＞支氣管＞胃腸、輸尿管、子宮1）擴張血管：對小動脈＞小靜脈；對冠脈＞其它血管2）逆轉血管重構：機理同逆轉心室重構3）擴張支氣管、胃腸、輸尿管、子宮（作用較弱）2.松弛平滑肌作用：3.其它作用：1）增加血液流動性：防止血栓形成

抑制血小板聚集增加紅細胞變形力，降低血粘度2）抗動脈粥樣硬化：機理復雜3）抑制腺體分泌：可抑制胰島素、垂體激素（促皮質激素、促性腺激素、促甲狀腺激素、催產(chǎn)素、加壓素）、兒茶酚胺、醛固酮、胃液、唾液、淚液的分泌。4）抑制神經(jīng)遞質釋放：NA5）抑制肥大細胞脫顆粒和中性白細胞的激活（一）心臟疾病:1.心絞痛：通過擴張血管，降低心肌收縮力而降低心肌耗氧量；擴張冠脈而增加心肌供血量。適用于各型心絞痛。三、用途穩(wěn)定型不穩(wěn)定型變異型硝苯地平地爾硫卓維拉帕米++++++++++++++++++++++++三個代表藥抗心絞痛療效比較2.心律失常：對室上性心動過速效果良好。一般多用維拉帕米（為首選藥）；地爾硫卓與地高辛合用對控制房顫、房撲時的室率過快效果良好。3.肥厚型心肌病：本類藥通過改善左室順應性，緩解其舒張期充盈障礙而發(fā)揮作用。維拉帕米較常用。4.心功不全：本類藥通過擴張血管，減輕心臟負荷而改善心功。常用硝苯地平。(二）外周血管疾病：1.高血壓：以氨氯地平、硝苯地平、尼群地平常用。2.肺動脈高壓：常用硝苯地平3.外周血管痙攣性疾?。ㄩg歇性跛行、雷諾氏病等）：常用硝苯地平、氟桂利嗪、利多氟嗪。（三）腦血管疾?。?.蛛網(wǎng)膜下腔出血：常伴腦動脈痙攣致腦梗死。以尼莫地平效果好。2.腦缺血（腦梗死、腦栓塞后遺癥）：多用尼莫地平、氟桂利嗪。3.突發(fā)性耳聾：多因腦血管痙攣所致，尼莫地平效果較好。4.偏頭痛：尼莫地平、氟桂利嗪對部分病人有效。1.支氣管哮喘2.食管賁門失馳緩癥3.胃腸絞痛4.早產(chǎn)5.痛經(jīng)：（四）其它疾病

四、體內(nèi)過程

口服吸收快而完全，吸收率可達90％以上，但生物利用度普遍較低（﹤60％）；血漿蛋白結合率較高（≥80％），體內(nèi)分布較廣；主經(jīng)肝代謝，尿中原形藥物很少（﹤10％），故肝功不全者應減少用量。本類藥物半衰期差異較大。五、不良反應

本類藥的安全性與制劑有關，一般短效制劑的心血管不良反應發(fā)生率明顯高于長效制劑。1.一般反應：1）顏面潮紅：與毛細血管擴張有關。2）頭痛：與腦血管擴張有關，硝苯地平多見。3）眩暈、惡心：與降壓有關。4）便秘：常見于用維拉帕米時5）心動過緩：與心臟抑制有關，多見于維拉帕米、地爾硫卓。6）踝部水腫：與外周血管擴張有關，多見于硝苯地平。1）加重心肌缺血：與過度降壓反射性興奮交感神經(jīng)有關，硝苯地平多見。2）誘發(fā)或加重心衰：與負性肌力作用有關，多見于應用地爾硫卓、維拉帕米時。3）誘發(fā)心律失常：與反射性興奮交感神經(jīng)有關4）誘發(fā)低血壓：硝苯地平多見。2.嚴重心血管反應：（一）三個重要代表藥物：維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平六、常用藥物1.三個藥物的藥動學參數(shù)比較2.三類藥物的藥效學特點比較抑制心臟作用：維拉帕米＞地爾硫卓＞硝苯地平擴張血管作用：硝苯地平＞地爾硫卓＞維拉帕米（二）其它藥物1.選擇性作用于周圍血管的藥物硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼索地平等。共同特點：擴周圍血管作用較強，抑制心臟作用較弱主用于治療高血壓、周圍血管痙攣性疾病、心功不全2.主要抑制心臟的藥物維拉帕米、地爾硫卓、哌克昔林、普尼拉明等共同特點：抑制心臟作用較強，擴張周圍血管作用較弱主用于治療心律失常、肥厚性心肌病、心絞痛等3.主擴腦血管的藥物尼莫地平、桂利嗪、氟桂利嗪共同特點：擴張腦血管作用較強，其它作用較弱主用于治療腦血管痙攣性疾病或腦缺血性疾?。ǘ┢渌幬锉容^

目前臨床上使用的鈣拮抗藥，實為鈣通道阻滯藥。該類藥物通過阻滯鈣通道，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流而產(chǎn)生抑制心臟、松馳平滑肌等作用。臨床上廣泛用于治療心、腦血管疾病（高血壓、心絞痛、心律失常、雷諾氏病、腦缺血性疾病等）。本類藥物最重要的不良反應為：低血壓、心臟抑制。小結ContentsforLearningChapter38introduction基本概念；抗菌藥物的作用機制；細菌的耐藥性；機體-病原體-化療藥物的相互關系；抗微生物藥的用藥原則Chapter43artificialsyntheticantibacterialdrugs喹諾酮類、磺胺類、甲氧芐啶、硝基呋喃類Master：effects,usageandadverseeffectsofquinolonesandsulfonamides.Befamilialwith：basicconcepts；mechanismofactionofantibacterialdrugs；drugresistanceofgerms.Know：effects,usageandadverseeffectsofTMPandnitrofurans.Englishwords：環(huán)丙沙星ciprofloxacin;氧氟沙星ofloxacin;磺胺嘧啶sulfadiazine,SD;磺胺甲噁唑sulfamethoxazole,SMZ;甲氧芐啶trimethoprim,TMPPurposeandRequirementChapter38Introduction一、基本概念1.化療藥物(化學治療藥物，chemotherapeuticdrugs)：指抗微生物藥、抗寄生蟲藥和抗腫瘤藥的合稱。2.化療(化學治療，chemotherapy)：用化療藥物治療感染性疾病或腫瘤性疾病的方法。3.抗菌譜(antibacterialspectrum)：抗菌藥的抗菌作用范圍。4.抗菌活性(antibacterialactivity)：指抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的能力。常用MIC-最低抑菌濃度和MBC-最低殺菌濃度來表示。5.抗藥性(耐藥性，resistance)：病原體或腫瘤細胞對化療藥的不敏感性(耐受性)。6.化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI)：化療藥的治療指數(shù)(化療藥物的：LD50/ED50)。7.抗生素后效應(post-antibioticeffect,PAE)：將細菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥物一定時間后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥物，結果在一定時間內(nèi)細菌的繁殖不能恢復正常的現(xiàn)象。二、抗菌藥物的抗菌作用機理（一）抑制細菌細胞壁合成胞壁功能：維持形態(tài)、機械保護、維持滲透壓差藥物：

-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、桿菌肽、環(huán)絲氨酸、磷霉素（二）影響胞漿膜通透性胞膜功能：屏障、轉運、合成藥物：多粘菌素類、多烯類（三）抑制菌體蛋白質的合成蛋白質的功能：基本構件、代謝必需藥物：氨基甙類、四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、潔霉素類（四）抑制核酸代謝

核酸功能：儲存基因、控制生物性狀

藥物：利福平、灰黃霉素、放線菌素、喹諾酮（五）抑制葉酸代謝

葉酸功能：轉運一碳單位→參與核酸、氨基酸、蛋白質代謝藥物：磺胺類、甲氧芐氨嘧啶、乙胺嘧啶、對氨基水楊酸、甲氨喋呤（六）其它：1.抑制分枝菌酸合成：異煙肼2.干擾糖代謝：硝基呋喃類三、病原體的耐藥性(resistance)(一)來源：天然(先天)：獲得性(后天)：因用化療藥使用不當，致基因突變或從其它耐藥菌那里得到耐藥基因。(二)耐藥基因的傳遞：垂直傳遞：母菌子菌(染色體基因)水平傳遞：轉導：嗜菌體介導，染色體基因配接：性鞭毛介導，R因子轉化：菌體接觸，R因子（三）耐藥機理1.產(chǎn)生滅活酶：水解酶：－內(nèi)酰胺酶鈍化酶：乙酰轉移酶、磷酰轉移酶、腺苷轉移酶2.改變靶位結構：P10蛋白、PBPs3.降低胞膜對藥物的透性：氨基甙類、四環(huán)素類4.改變代謝途徑：磺胺類四、機體、病原體、化療藥之間的關系藥物病原體抑制或殺滅耐藥性致病性抵抗力體內(nèi)過程毒性機體Go五、化療藥物的分類（一）抗微生物藥：抗生素、合成抗菌藥、抗結核病藥、抗麻風病藥、抗真菌藥、抗病毒藥等。（二）抗寄生蟲藥：抗瘧藥、抗血吸蟲病藥、抗腸蠕蟲藥、抗阿米巴病藥、抗滴蟲病藥、抗絲蟲病藥。（三）抗腫瘤藥（四）消毒防腐藥化療191六、抗菌藥物應用的基本原則(一)合理選藥：選藥時需考慮病原體、藥物、機體三因素。(二)預防用藥：僅限于實踐證明確實有效的少數(shù)情況。1.結腸或直腸術后感染：氨基糖苷類+甲硝唑2.閉塞性脈管炎者因手術或外傷致氣性壞疽：青霉素3.流腦：SD4.結核：異煙肼5.瘧疾：乙胺嘧啶+周效磺胺6.外傷后破傷風：青霉素7.風濕復發(fā)：長效青霉素Tab.化療192(三)聯(lián)合用藥1.指征：1)病因未明的嚴重細菌感染：抗G+菌藥+抗G-菌藥2)單藥不能有效控制的嚴重感染或混合感染：結核、腦膜炎、細菌性心內(nèi)膜炎、敗血癥、胃腸穿孔引起的腹膜炎3)易產(chǎn)生耐藥性的細菌引起的感染：結核4)為降低藥物毒性：兩性霉素B+氟胞嘧啶2.抗菌藥物的分類與聯(lián)合應用的效果1)分類Tab.化療1932)聯(lián)合應用的效果(四)特殊狀況的用藥1.肝功不良時的用藥：不宜用主經(jīng)肝代謝或對肝有毒性的藥物，如紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、氯霉素、四環(huán)素類、磺胺類、利福平、異煙肼、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑等。2.腎功不良時的用藥：不宜用主以原形經(jīng)腎排泄的藥物或有腎毒性的藥物，如兩性霉素B、萬古霉素、環(huán)絲氨酸、氟胞嘧啶、氨基糖。3.新生兒用藥：不宜用氯霉素、呋喃類、磺胺類等。Tab.化療194(五)防止不合理應用1.病毒感染：一般不用2.不明原因的發(fā)熱：一般不用3.除專供局部應用者外，一般不局部應用。4.劑量、療程應恰當5.不宜常規(guī)使用廣譜或新上市抗菌藥?；?95Chapter43

Artificialsyntheticantibacterialdrugs

(人工合成抗菌藥)1.喹諾酮類；2.磺胺類；3.甲氧芐胺嘧啶；4.硝基呋喃類化療196Sect.1Quinolones(喹諾酮類)一、發(fā)展簡史二、各代藥特點三、第三代喹諾酮類藥物(一)體內(nèi)過程吸收：口服吸收良好，但富含F(xiàn)e3+、Ca2+、Mg2+

的食物可降低其生物利用度。分布：血漿蛋白結合率低(≤40%)；Vd值大

(≈100L)；某些組織(肺、腎、前列腺、尿、膽汁、糞便、巨噬細胞、中性粒細胞)

濃度高于血漿。消除：部分經(jīng)肝代謝、部分原形經(jīng)腎排出。Tab.Tab.化療197(二)抗菌作用：1.抗菌譜：廣

G+、G-、銅綠假單孢菌、結核菌、厭氧菌、支原體、衣原體2.抗菌力：強(為殺菌劑)，其MBC約為MIC的

2~4倍3.抗菌作用機理：1)抑制DNA回旋酶→抑制DNA的復制、轉錄、損傷修復。此為抗G-菌的重要靶點。2)抑制拓撲異構酶Ⅳ→抑制DNA復制。此為抗

G+菌的重要靶點。人體的拓撲異構酶Ⅱ在功能上與細菌DNA回旋酶相似，但喹諾酮類對之影響很小，故毒性較低?；?984.耐藥性：可耐藥，同類間交叉耐藥。常見的耐藥菌包括金葡菌、腸球菌、大腸桿菌、銅綠假單孢菌。耐藥機理：1）改變DNA回旋酶結構(gyrA基因突變)2）降低外膜對藥物的通透性(膜孔蛋白OmpF基因失活)或產(chǎn)生泵出機制(norA蛋白基因過度表達)。(三)應用可廣泛用于敏感菌引起的泌尿生殖系、消化系、呼吸系、骨和關節(jié)、皮膚和軟組織感染、外科感染及五官科感染?；?99(四)不良反應1.消化道反應：惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛、腹瀉等，與劑量有關。2.中樞興奮癥狀：焦慮、煩躁、失眠、步態(tài)不穩(wěn)、驚厥、神經(jīng)過敏等，與本類藥物阻斷

GABA與受體結合有關。3.過敏反應：藥疹、瘙癢、紅斑、光敏性皮炎等，用藥期間應避陽光直射。4.對幼年動物軟骨和關節(jié)的損傷：關節(jié)痛、關節(jié)腫脹等，孕婦及青春期前兒童忌用?；?100(五)藥物相互作用1.含鈣、鎂、鋁等金屬離子的抗酸藥可降低本類藥物的生物利用度。2.依諾沙星、環(huán)丙少星能抑制茶堿代謝，升高其血藥濃度并延長其半衰期。3.與非甾體抗炎藥合用，可增加中樞毒性反應。常用藥物：Tab.化療1101Sect.2Sulfonamides

（SNs、磺胺類)

是最早用于臨床的人工合成抗菌藥。一、結構與分類(一)結構：對氨基苯磺酰胺(二)分類：Fig.Tab.化療1102吸收：口服吸收快而完全，其鈉鹽注射吸收更快。分布：廣，各藥與血漿蛋白結合率不同，其中SD

最低(僅25%)，故在腦脊液中濃度較高，適用于流腦。消除：主經(jīng)肝乙酰化代謝，各藥乙?；什煌?。各藥及其乙?；镌谀蛑腥芙舛炔煌?，其中SD

、SMZ溶解度較低，易在酸性尿中析出結晶，損害腎臟。堿化尿液可增加其溶解度。各藥經(jīng)腎排泄時，因脂溶性不同，重吸收率也不同，故半衰期也不同。排泄慢者適于預防用藥，排泄快者適于尿路感染。二、體內(nèi)過程化療1103抗菌譜：廣1.多數(shù)細菌：金葡菌、溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌、流感桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌等對之敏感。此外，SMZ對傷寒桿菌；SML、SD-Ag對綠膿桿菌也有效。2.對沙眼衣原體、放線菌、瘧原蟲等也有效。機理：抑制二氫葉酸合成酶→抑制葉酸代謝三、作用、用途Fig.化療1104特點：1）屬慢效抑菌劑：不能對抗已合成的四氫葉酸；PABA對二氫葉酸合成酶的親和力＞SNs5000－15000倍。2）膿液、壞死組織、普魯卡因可降低其療效（含有大量或可分解為PABA）。耐藥性：易產(chǎn)生，同類藥間完全交叉耐藥。耐藥機理：改變代謝途徑(直接利用外源性葉酸；產(chǎn)生更多二氫葉酸合成酶；產(chǎn)生更多PABA)?；?105應用：各種敏感病原體引起的各種感染(首劑加倍、維持一定時間、與TMP合用)。1）全身感染選全身用藥類：流腦首選SD；尿路感染宜用短、中效類；其它多用SMZco。2）腸道感染一般用腸道用藥類：重者(有毒血癥者)加用全身用藥類。3）局部感染：眼部宜用SA；創(chuàng)面宜用SD-Ag、

SML?；?1061.腎損害：SD＞SMZ＞其它。

防治：多飲水；加服等量碳酸氫鈉；定期查尿常規(guī)；老年、肝腎功不良、脫水休克者慎用。2.過敏：可致皮疹、藥熱，偶見多形性紅斑、結節(jié)性多發(fā)性動脈炎、剝脫性皮炎。同類藥間有交叉過敏。

防治：詢問過敏史；除局部用藥類外避免局部用藥；一旦過敏，停藥、抗過敏。四、不良反應化療11073.血液造血系統(tǒng)損害：可致白細胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血，對G-6-PD缺乏者可致溶血。

防治：勤查血象；注意觀察（咽痛、發(fā)熱、蒼白、出血）；一旦出現(xiàn)，立即停藥。4.其它：誘發(fā)或加重黃疸(臨產(chǎn)婦、新生兒、早產(chǎn)兒禁用)；消化道反應；神經(jīng)系癥狀。五、常用藥物Tab.化療1108主要特點1.抗菌譜似磺胺類，而抗菌力較強。2.作用機理為抑制二氫葉酸還原酶。3.單用易耐藥，但與磺胺類、四環(huán)素、紅霉素、慶大霉素、卡那霉素等合用，有增效作用。4.不良反應較少：久用可致葉酸缺乏；有動物致畸作用。Sect.3Trimethoprim

（TMP、甲氧芐啶)化療1109常用含TMP的復方制劑各成分的半衰期（h）：TMP10;SMZ11;SD17;SMM48;SMD30化療1110主要特點1.抗菌譜廣：除變形桿菌、綠膿桿菌外，多數(shù)細菌對之敏感。2.抗菌機理為抑制糖代謝。3.細菌對之不易耐藥，且與其它藥無交叉耐藥。4.不良反應較多：消化道反應、外周神經(jīng)炎、過敏、致G-6-PD缺乏者出現(xiàn)急性溶血。Sect.4Nitrofurans

(硝基呋喃類)化療1111常用藥物藥名主要特點呋喃妥因Nitrofurantoin呋喃唑酮Furazolidone呋喃西林furacilin

口服吸收好，血濃低，尿濃高，適于尿路感染(宜酸化尿液)?？诜丈?，腸內(nèi)濃度高，適于胃腸感染(菌痢、腸炎、傷寒、消化性潰瘍等)，也可用于滴蟲性陰道炎。毒性大，僅用于體表及創(chuàng)面消(外用)。Chapter38化療藥物概述

1.化療藥的分類：抗微生物藥、抗寄生蟲藥、抗腫瘤藥。主要用于治療各種感染和腫瘤。2.化療藥的作用機理：抑制菌壁合成、改變胞膜透性、抑制蛋白質合成、抑制核酸合成、抑制葉酸合成、其它。3.細菌的耐藥機理：產(chǎn)生滅活酶、改變靶位結構、降低胞膜對藥物的透性、改變代謝途徑。4.使用化療藥時應考慮的問題：1)抗菌譜及抗菌活性；2)病原體的耐藥性；3)藥物的分布特點；4.藥物的毒性Summary

合成抗菌藥一般具有抗菌譜廣、生產(chǎn)容易、價廉、可口服的等優(yōu)點。故在抗生素飛速發(fā)展的今天，仍廣泛用于臨床。氟喹諾酮類現(xiàn)在臨床上應用非常廣泛；磺胺類最常用的是復方新諾明；硝基呋喃類中呋喃妥因主用于尿路感染，呋喃唑酮主用于消化道感染。Chapter43人工合成抗菌藥1.抗微生物藥對細菌有哪些作用機理？2.病原體可通過哪些機理產(chǎn)生耐藥性？3.使用化療藥物時應考慮哪些問題？4.第三代喹諾酮類藥物的主要特點是什么？5.應用磺胺類藥物尤需注意什么？6.呋喃唑酮、呋喃妥因的主要用途各是什么？Questions

PreparationLessons

forNextClassChapter39-lactamantibiotics(-內(nèi)酰胺類抗生素)化療1116常見病原體種類病原微生物：“三菌”－細菌、真菌、放線菌“一毒”－病毒“四體”－支原體、衣原體、立克次氏體、螺旋體寄生蟲：原蟲、吸蟲、蠕蟲Back化療1117根據(jù)病原體、藥物、機體三因素的選藥病原體機體藥物臨床推測病原學檢查藥敏試驗免疫功能感染部位對給藥途徑的要求年齡藥物過敏史肝、腎功能消化道功能特殊情況(妊娠、哺乳)其它疾病及用藥情況病人依從性病人經(jīng)濟實力抗菌譜、抗菌力體內(nèi)過程特點(吸收、分布、消除等)不良反應藥物相互作用給藥頻率、口感藥源、費用Back

化療1118抗菌藥物的分類類別名稱代表藥ⅠⅡⅢⅣ繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類、多粘菌素類大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類、林可霉素類磺胺類Back化療1119抗菌藥聯(lián)合應用的效果效果聯(lián)合應用協(xié)同相加無關拮抗Ⅰ+ⅡⅡ+Ⅲ；Ⅲ+ⅣⅠ+Ⅳ；Ⅱ+ⅣⅠ+ⅢBack

化療1120喹諾酮類藥物的發(fā)展簡史上市時間代別代表藥20世紀60年代70年代80年代90年代第一代第二代第三代第四代萘啶酸吡哌酸諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星莫西沙星、吉米沙星、加替沙星Back化療1121各代喹諾酮類藥物的特點代別第一代第二代第三代第四代代表藥抗菌譜抗菌力組織濃度耐藥性應用不良反應萘啶酸G-+低++++尿路少吡哌酸G-、綠膿++低+++泌尿、消化少氧氟沙星G+、G-、綠膿、結核、厭氧+++高++全身較多莫西沙星似第三代++++高+全身光敏反應下降Back化療1122第三代喹諾酮類常用藥物藥物主要特點諾氟沙星依諾沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星洛美沙星氟羅沙星司氟沙星

血藥濃度低而尿及腸道濃度高，僅用于無并發(fā)癥的泌尿道、腸道感染。血藥及組織中濃度較高，僅用于淋病、泌尿道、肺部感染。體外抗菌作用最強，抗菌譜廣，且對耐氨基甙類、第三代頭孢菌素類者仍有效，但對多數(shù)厭氧菌無效。

痰、尿、膽汁中濃度高，對包括結核桿菌在內(nèi)的多種細菌有效，但多數(shù)厭氧菌不敏感?？咕V廣，體內(nèi)抗菌力強，口服生物利用度高，血、尿中藥物濃度高。同洛美沙星，但體內(nèi)分布廣，維持時間長?？咕V廣（對厭氧菌、支原體、衣原體作用也強），對多種耐藥菌也有效，組織中濃度高，半衰期長。但可致嚴重光敏反應，宜慎用。Back化療1123磺胺類藥物的分類分類常用藥化療1124細菌葉酸代謝與藥物作用環(huán)節(jié)

SNs,PASTMP,乙氨嘧啶氨甲喋呤PABA

二氫喋啶二氫葉酸合成酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸

L－谷氨酸葉酸還原酶

核酸、蛋白質、氨基酸代謝自由葉酸（喋酰單谷氨酸）哺乳動物羧基肽酶口服避孕藥、苯妥英鈉喋酰多谷氨酸（食物中）SNsTMPPurposeandRequirementMaster:classificationof

efferentnervousaccordingtotransmitters;maineffectsofM-R,N-R,-Rand-Rwheneachofthemexciting;effects,usagesandadverseeffectsofpilocarpineandneostigmine.Befamilialwith：featureof

physostigmine;poisoningmechanismoforganophosphoruscompounds;effects,usagesandadverseeffectsofchEreactiveagents.Know：regulativeeffectsofefferentnervous;actingmodeandclassificationofdrugsactingonefferentnervous;mainfeaturesofothercholinergicagents.Englishwords乙酰膽堿：acetylcholine，Ach乙酰膽堿酯酶：acetylcholinesterase，AchE毛果蕓香堿(匹魯卡品)：pilocarpine新斯的明：neostigmineChapter5

Introductionfordrugsactingonefferentnervoussystem一、概念：

傳出神經(jīng)：由中樞發(fā)出，支配和控制效應器機能活動的神經(jīng)。

傳出神經(jīng)藥：是一類能影響傳出神經(jīng)的功能或影響其支配的效應器的機能活動的藥物。二、神經(jīng)沖動的傳遞1.在神經(jīng)纖維內(nèi)的傳遞：動作電位2.在突觸內(nèi)的傳遞：神經(jīng)遞質(化學傳遞)三、傳出神經(jīng)的遞質與受體(一)遞質1.種類：乙酰膽堿(Ach)

去甲腎上腺素(NA、NE)

多巴胺(DA)

其它：ATP、多肽、5-HT等2.傳出神經(jīng)按遞質的分類：（1）膽堿能神經(jīng)：全部運動神經(jīng)全部自主神經(jīng)節(jié)前纖維全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（2）去甲腎上腺素能神經(jīng)：絕大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（3）多巴胺能神經(jīng)：支配心、腦、腎、腸系膜血管、交感神經(jīng)節(jié)的部分神經(jīng)纖維。（4）其它：嘌呤能神經(jīng)、肽能神經(jīng)、5-HT能神經(jīng)等3.主要遞質的生物合成、貯存、釋放與消除：（1）Ach（2）NA神經(jīng)遞質的釋放方式有：1）胞裂外排：主要方式2）量子化釋放：無神經(jīng)沖動時也有少量(一個囊泡為一個量子單位)遞質釋放，但不能引起動作電位。3）共同傳遞：一種神經(jīng)可同時釋放多種遞質。Fig.Fig.（二）受體1.種類：1)腎上腺素受體：：1、

2

：1、2、

32)膽堿受體：M：M1、M2、M3、M4、M5N：N1、N23)多巴胺受體：DR：D1、D2、D3、D4、D54)其它受體：5-HT1、2、3受體等

2.主要受體的主要分布和激動時的主要效應：腎上腺素受體：樣作用、樣作用

膽堿受體：M樣作用、N樣作用多巴胺受體：多巴胺樣作用Tab.Tab.Tab.三、傳出神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用（一）神經(jīng)對效應器的調(diào)節(jié)1.通過不同類別神經(jīng)的調(diào)節(jié)

多數(shù)器官受膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)雙重支配，而兩類神經(jīng)對同一效應器的調(diào)節(jié)效應又常相互拮抗。2.通過不同受體或受體亞型的調(diào)節(jié)

有的器官上同時具有兩種以上的受體，而這些受體激動時的效應又相互拮抗，從而調(diào)節(jié)效應器的功能活動。如血管平滑肌上的、受體。（二）神經(jīng)的自身調(diào)節(jié)1.中樞對兩類神經(jīng)的調(diào)節(jié)

效應器官的功能狀態(tài)可通過感覺神經(jīng)傳入到中樞，中樞通過分析與整合，調(diào)節(jié)傳出神經(jīng)的功能。2.突觸前膜受體參與的調(diào)節(jié)

現(xiàn)發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)突觸前膜上同時存在有多種受體，而這些受體激動時對神經(jīng)遞質的釋放分別具有正或負反饋調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)自身的功能。如去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜上的

2（負反饋）、2（正反饋）、M1受體（負反饋）。3.突觸后膜受體參與的調(diào)節(jié)

突觸后膜上受體的數(shù)目可受生理、病理、藥物等的調(diào)節(jié)，從而改變效應器的敏感性。如長期使用受體激動藥可使受體脫敏；反之，可出現(xiàn)增敏。傳出神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用示意圖

、、AchNAAdr,,CNS效應器神經(jīng)對效應器的調(diào)節(jié)：①通過不同神經(jīng)調(diào)節(jié)；②通過受體亞型調(diào)節(jié)神經(jīng)的自身調(diào)節(jié)：①中樞參與的調(diào)節(jié)；②突觸前受體參與的調(diào)節(jié)(自身調(diào)節(jié)和交互調(diào)節(jié))；③突觸后受體參與的調(diào)節(jié)Back四、傳出神經(jīng)藥的作用方式與分類（一）作用方式：1.直接與受體結合：激動或阻斷受體2.影響遞質的合成、代謝、轉運和貯存

1)影響遞質的生物合成：宓膽堿抑制Ach合成

2)影響遞質釋放：麻黃堿等促NA釋放

3)影響遞質的轉化：新斯的明抑制chE4)影響遞質的轉運和貯存：利血平耗竭兒茶酚胺分類

常用藥物擬膽堿藥

M.N受體興奮藥氨甲酰膽堿

M受體興奮藥毛果蕓香堿抗膽堿酯酶藥毒扁豆堿、新斯的明、加蘭他敏

抗膽堿藥

M受體阻斷藥阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、后馬托品、普魯本辛

N1受體阻斷藥美加明、潘必定

N2受體阻斷藥筒箭毒堿、琥珀膽堿擬腎上腺素藥a、?受體興奮藥腎上腺素、麻磺堿、多巴胺a受體興奮藥去甲腎上腺素、間羥胺、去氧腎上腺素?受體興奮藥異丙腎上腺素、多巴酚丁胺抗腎上腺素藥

a受體阻斷藥酚妥拉明、妥拉蘇林、酚芐明

?受體阻斷藥普萘洛爾（二）傳出神經(jīng)藥物分類概念：是一類作用與膽堿能神經(jīng)興奮時的效應相似的藥物。分類：膽堿受體激動藥：M、N受體激動藥

M受體激動藥

N受體激動藥抗膽堿酯酶藥：易逆性膽堿酯酶抑制藥難逆性膽堿酯酶抑制藥

Chapter6and7

CholinergicAgentsEmphasisforlearning一、膽堿受體激動藥（一）M、N受體激動藥乙酰膽堿的藥理作用及作用機制。（二）M受體激動藥毛果蕓香堿的藥理作用（尤其是對眼的作用）、作用機制、臨床應用、不良反應與用藥注意。二、抗膽堿酯酶藥（一）易逆性膽堿酯酶抑制藥新斯的明的作用、作用機制、用途、不良反應。（二）難逆性膽堿酯酶抑制藥有機磷酸酯類的毒性、中毒表現(xiàn)、解救原則。三、膽堿酯酶復活藥作用、作用機制、用途、不良反應。Methodandstepsforlearning1.通過復習弄清M樣作用、N樣作用的內(nèi)涵2.弄清擬膽堿藥的作用方式與分類3.認真把握重要代表藥(乙酰膽堿、毛果蕓香堿、新斯的明、解磷定)的作用、作用機制、用途、不良反應。4.采用比較法學習其它同類藥物、找出其特點。Nodusforlearning1.病名解惑：青光眼、重癥肌無力、阿茨海默病、陣發(fā)性室上性心動過速2.新斯的明為何不用于治療青光眼：為季銨鹽，難透過角膜。第5章傳出神經(jīng)藥概述一、傳出神經(jīng)的分類：解剖學分類、按遞質分類二、傳出神經(jīng)的遞質和受體：1.主要遞質的主要消除方式：Ach：AchENA：攝取12.各受體的主要分布及激動時的主要效應樣作用：血管收縮；瞳孔開大；NA釋放減少樣作用：心臟興奮；血管、支氣管擴張；代謝增強；NA釋放增加

M樣作用：血管擴張；心臟抑制；平滑肌收縮；腺體分泌增加；瞳孔縮小，調(diào)節(jié)痙攣Summary

N樣作用：神經(jīng)節(jié)興奮；骨骼肌興奮；竇弓化學感受器增敏三、傳出神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用1.對效應器的調(diào)節(jié)2.自身調(diào)節(jié)：中樞參與的調(diào)節(jié)、不同神經(jīng)間的相互調(diào)節(jié)、突觸前受體參與的調(diào)節(jié)、突觸后受體參與的調(diào)節(jié)四、傳出神經(jīng)藥的作用方式：影響遞質、影響受體五、傳出神經(jīng)藥的分類：4個大類、若干小類第六章第七章擬膽堿藥概念、分類一、膽堿受體激動藥：（一）M、N受體激動藥代表藥：乙酰膽堿作用機制：直接激動M受體和N受體作用：

1.M樣作用：擴張血管；抑制心臟；興奮平滑??；促進腺體分泌。

2.N樣作用：興奮竇弓化學感受器；興奮自主神經(jīng)節(jié)后纖維；興奮骨骼肌。特點：易被AchE水解，作用短暫；難入中樞；主供實驗用。其它類似藥：醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿共性：chE對其水解較慢；對M-R有相對選擇性；不良反應多，少用常用藥：（二）M受體激動藥代表藥：毛果蕓香堿作用機制：直接激動M受體→M樣作用特點：對眼和腺體作用明顯對眼的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣應用：青光眼、虹膜睫狀體炎、阿托品類中毒用藥注意：滴眼時壓迫內(nèi)眥同類藥：毒蕈堿(毒性大，不可藥用)Tab.Fig.（三）N受體激動藥煙堿(尼古丁)：直接激動N受體(先短時興奮，隨后持續(xù)抑制)，只有毒理意義，無臨床價值。二、膽堿酯酶抑制藥作用機制：與chE結合并抑制其活性→Ach堆積→M樣、N樣作用。（一）易逆性chE抑制藥：代表藥：新斯的明體內(nèi)過程特點：口服吸收差，口服量為注射量的10倍。作用機制：抑制chE；直接激動N2受體；促運動神經(jīng)釋放Ach。特點：對骨骼肌作用>胃腸、膀胱平滑肌>腺體、眼、心血管、支氣管應用：重癥肌無力、非去極化肌松藥中毒、阿托品類藥中毒、術后腸麻痹、尿潴留、陣發(fā)性室上性心動過速。不良反應：膽堿危象，不用于有機械腸梗阻、尿路梗阻者。其它同類藥：毒扁豆堿、吡斯的明、依酚氯胺、安貝氯銨、加蘭他敏、地美溴銨Tab.（二）難逆性chE抑制藥(有機磷酸酯類)毒理：牢固結合chE并抑制其活性中毒表現(xiàn)：輕：M樣癥狀中：M樣癥狀+N樣癥狀重：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞癥狀救治：洗胃(敵百蟲中毒不用堿性液；硫代有機磷中毒不用高錳酸鉀）導瀉：硫酸鎂特效解毒藥：阿托品、膽堿酯酶復活藥（三）膽堿酯酶復活藥作用：與磷?；痗hE結合后分解釋出chE

與游離有機磷結合，阻止其與chE結合Fig.特點：

1.對已“老化”的磷?；痗hE無效

2.量大時也抑制chE，并阻滯神經(jīng)肌接頭

3.對不同有機磷中毒療效不同(對內(nèi)吸磷、對硫磷、馬拉硫磷效果好；對敵百蟲、敵敵畏效果差，對樂果幾乎無效)應用：與阿托品合用于中度以上有機中毒者

(早用、適量)不良反應：量大或注射過快時可致乏力、視力模糊、復視、眩暈、頭痛、惡心、嘔吐、心動過速等。常用藥：碘解磷定、氯解磷定Questions1.

、、M、N受體興奮時各有何主要效應？2.NA及Ach各自的主要消除方式是什么？3.傳出神經(jīng)藥的主要作用方式有哪些？4.傳出神經(jīng)藥是如何分類的？5.傳出神經(jīng)有哪些調(diào)節(jié)作用？6.毛果蕓香堿對眼有何作用？7.用毛果蕓香堿治療青光眼時應注意什么問題？8.新斯的明有哪些作用和用途？9.新斯的明中毒時有哪些表現(xiàn)？10.有機磷中毒的表現(xiàn)有哪些？如何治療？PreparationLessonsforNextClassChapter8and9CholinoceptorblockingdrugsBack

chEPchEAchCh+CH3COOH中樞癥狀M樣癥狀N樣癥狀阿托品PAMP-PAMPPAM—P--chE有機磷酸酯的毒理與解毒機制傳出神經(jīng)分類模式圖運動神經(jīng)腎上腺髓質骨骼肌心、血管、平滑肌交感神經(jīng)汗腺、骨骼肌血管心臟、腺體、平滑肌副交感神經(jīng)▼：NA×:Ach××××××××××××▲▲▲▲××××××××××××神經(jīng)節(jié)效應器中樞Back乙酰膽堿的合成、貯存、釋放與消除膽堿乙酰化酶乙酰CoACoA膽堿AchAchAch膽堿

+乙酸chE入血突觸前膜突觸間隙突觸后膜BackNA去甲腎上腺素與多巴胺的合成酪氨酸

多巴

DA

NACOMTMAO線粒體掇取2掇取1BackHA受體主要分布激動時的效應

1血管平滑肌(皮膚、粘膜、內(nèi)臟)瞳孔開大肌收縮血壓

收縮擴瞳

2突觸前膜負反饋調(diào)節(jié)NA、Ach釋放

1心臟脂肪組織興奮(心率

、傳導

、收縮力

)分解

2血管平滑肌(骨骼肌、冠脈)舒張支氣管平滑肌舒張肌、肝糖原分解去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜正反饋調(diào)節(jié)NA釋放

腎上腺素受體的主要分布和興奮時的主要效應Back

受體主要分布激動時的效應

心臟抑制(心率

、傳導

、收縮力

)

支氣管平滑肌收縮

M內(nèi)臟平滑肌(胃腸、膀胱、膽道)收縮眼(虹膜括約肌、睫狀肌)收縮(縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣)

腺體(汗腺、唾液腺、支氣管腺)分泌

突觸前膜M負反饋調(diào)節(jié)Ach、NA釋放

N1

神經(jīng)節(jié)興奮

N腎上腺髓質促NA、Adr釋放

N2

骨骼肌收縮膽堿受體的主要分布和興奮時的主要效應Back

受體主要分布激動時的效應

D-R心、腦、腎、腸系膜血管舒張多巴胺受體的主要分布和興奮時的主要效應Back常用完全擬膽堿藥藥物特點用途醋甲膽堿卡巴膽堿(氨甲酰膽堿)貝膽堿(烏拉膽堿)對心血管作用強對平滑肌作用強；阿托品解救效果差對平滑肌作用強，較安全主：口腔粘膜干燥癥次：陣發(fā)性室上性心動過速主：青光眼次：術后腸脹氣、尿潴留術后腸脹氣、尿潴留Back一、喹諾酮類

（一）簡史

本類藥物是20世紀60年代初開始用于臨床的，70年代第三代就上臨床了。第一代：萘啶酸（已淘汰）第二代：吡哌酸，主用于腸道及尿道感染。第三代：氟喹諾酮類，現(xiàn)正廣泛用于臨床治療各種敏感菌引起的各科感染。（二）基本共性：1.口服易吸收，尿中原形藥物濃度高，第一、二代血藥濃度及組織藥物濃度低，而第三代則血藥濃度及組織中藥物濃度均高。2.抗菌譜第一、二代窄（只對G-菌有作用）而第三代則廣（對多種細菌有效）。3.抗菌