藥物制劑工程課件

緒論藥物(Drug；Medicine)：是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的產(chǎn)品。

制劑（Preparation）：將藥物制成適合臨床需要并符合一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥劑。

工程（Engineering）：系指應(yīng)用自然科學(xué)理論和技術(shù)手段來(lái)具體改造世界的實(shí)踐過(guò)程。

藥物制劑工程學(xué)（EngineeringofdrugpreparationDPE）是一門以藥劑學(xué)、工程學(xué)及相關(guān)科學(xué)理論和技術(shù)來(lái)綜合研究制劑生產(chǎn)實(shí)踐的應(yīng)用科學(xué)。

研

制報(bào)批批準(zhǔn)中

試（條件）廠房設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)施工（安裝）（產(chǎn)品）處方設(shè)計(jì)竣

工驗(yàn)

證各操作單元生

產(chǎn)質(zhì)量控制包

裝合格產(chǎn)品圖1－1制劑工程內(nèi)容

藥物制劑工程的基本任務(wù)是以規(guī)?；?、規(guī)范化、現(xiàn)代化的生產(chǎn)方式將藥物制造成成符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑產(chǎn)品。其具體任務(wù)主要有：研究工程設(shè)計(jì)，提高工程效率?？诜腆w制劑1、片劑Tablets

藥物與適宜輔料混合后經(jīng)壓制而成的片狀制劑。特點(diǎn)：機(jī)械化及自動(dòng)化程度高，產(chǎn)量高，成本低；劑量準(zhǔn)確，攜帶和使用方便；藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定，貯存期長(zhǎng)。③②①壓片混

合制軟材制濕粒原輔料粉碎過(guò)篩干燥整粒制干粒整

粒壓片壓片圖2-1片劑制備工藝流程①②③壓制的片劑可再進(jìn)行包衣制成包衣片。2、顆粒劑Granules

指藥物與適宜輔料制成的干燥顆粒狀制劑。特點(diǎn)：服用方便；通過(guò)包衣或制成具有不同釋放速度的顆粒達(dá)到控緩釋作用。3、膠囊劑Capsules

指將藥物填裝于硬膠囊或具有彈性的軟膠囊中制成的固體制劑。特點(diǎn)：掩蓋藥物不良臭味，減小刺激；與片劑、丸劑相比，生物利用度較高；提高藥物對(duì)光線、濕氣的穩(wěn)定性；液體藥物固體化；控制藥物釋放速度與釋放部位；具有豐富的色彩與形狀。4．丸劑Pills（1）微丸Micropills

藥物與適宜輔料制成的直徑小于2.5mm的球形顆粒制劑。（2）滴丸DroppingPills

藥物與基質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷卻液中收縮而成的球狀制劑。（3）中藥丸劑TraditionalChineseMedicinalPill

藥材細(xì)粉或藥材提取物加入黏合劑及其他賦形劑制成的球狀制劑。1、注射劑Injections

指藥物制成的不經(jīng)胃腸道而供注入體內(nèi)的滅菌溶液，乳狀液，混懸液及供臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉未。特點(diǎn)：藥效迅速，作用可靠；適于不宜口服藥物，不能口服給藥的病人。滅菌制劑2、滴眼劑EyeDrops

指直接滴用于眼部的外用液體制劑。特點(diǎn)：治療眼部疾病，起殺菌、消炎、散瞳、麻醉等作用。1．軟膏劑Ointments

指藥物與適宜基質(zhì)混合制成的涂布于皮膚、粘膜的膏狀半固體外用制劑。特點(diǎn)：對(duì)皮膚具有良好的保護(hù)、潤(rùn)滑、營(yíng)養(yǎng)及治療作用。外用制劑2.栓劑Suppositories

指藥物與適宜基質(zhì)制成的有一定形狀供塞入腔道的固體外用制劑。特點(diǎn)：具有局部作用如：潤(rùn)滑、收斂、抗菌、殺蟲；同時(shí)可產(chǎn)生全身作用，并避免肝首過(guò)效應(yīng)。1.液體藥劑LiquidPreparations

指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中的液體形態(tài)制劑。特點(diǎn)：分散度打，吸收快，但也容易產(chǎn)生物理化學(xué)穩(wěn)定性的問(wèn)題；給藥途徑廣泛；減少藥物刺激；特別適宜老人、兒童使用；易霉變，且攜帶、運(yùn)輸及貯存不便。其他制劑液體藥劑溶液型液體藥劑（<1nm）膠體溶液劑（1～100nm）混懸劑（>500nm）乳劑（>100nm）2.氣霧劑Aerosprays

指藥物與適宜拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中借助拋射劑氣化產(chǎn)生壓力，將內(nèi)容物噴灑成霧狀微粒噴出的氣體狀制劑。特點(diǎn)：速效與定位、保存性好；避免胃腸道破壞及肝首過(guò)效應(yīng)；成本高。新劑型與新技術(shù)1.控緩釋制劑ControlledReleaseRreparations

指制劑中藥物在規(guī)定溶劑中按要求緩慢非恒速（恒速）釋放，且每日用藥次數(shù)比普通制劑至少減少一次或用藥間隔有所廷長(zhǎng)的制劑。特點(diǎn)：減少服用次數(shù)；血藥濃度平穩(wěn)，避免或減少峰谷現(xiàn)象；減少藥物總劑量。2.靶向制劑TargetPraparations

指藥物通過(guò)局訓(xùn)或全身給藥，而選擇性地濃集于靶組織、靶細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)靶作用部位的給藥體系制劑。特點(diǎn)：提高療效，降低毒副作用。3.生物技術(shù)藥物制劑BiotechnologicalPraparations

利用基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物所制備的制劑。特點(diǎn)：生物技術(shù)藥物多為多酞和蛋白質(zhì)，具有不穩(wěn)定性、變質(zhì)，對(duì)酶敏感、難于穿透胃腸粘膜而口服吸收差等特點(diǎn)。（一）淀粉及其衍生物輔料名稱來(lái)源性狀應(yīng)用特點(diǎn)淀粉Starch從玉米、小麥及馬鈴薯制得的多糖類顆粒白色粉未，無(wú)臭、無(wú)味，泠水及乙醇中均不溶解價(jià)格低低廉，是片劑嘬常用的輔料；與大多數(shù)藥物均可配伍，但藥物酸堿性太強(qiáng)可使其逐漸水解而失去膨脹作用；作為稀釋劑或填充劑，單獨(dú)應(yīng)用可壓性差，常與糖粉、糊精、磷酸氫等合用增強(qiáng)其可壓性預(yù)膠化淀粉普通淀粉經(jīng)糊化處理，使其吸水膨脹，破壞分子之間氫鍵；糊化完全，滾筒干燥后粉碎，或噴霧干燥而得。具有良好流動(dòng)性、可壓性、潤(rùn)滑性；兼有黏合劑及崩解劑的作用；能改善片劑硬度及崩解性能，同時(shí)亦是直接壓片優(yōu)良的輔料羧甲基淀粉鈉淀粉中約25%的葡萄糖單元引入羧甲基鈉而制成多糖衍生物。淀粉經(jīng)氫氧化鈉處理后與一氯醋酸或丙烯腈反應(yīng)而得。白色粉未，無(wú)臭、無(wú)味；易溶于水不溶于乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑；空氣中易吸潮，有良好親水性、吸水性及膨脹性，膨脹度為本身體積的200~300倍有良好的片劑崩解劑，作用優(yōu)于淀粉及羧甲基纖維素鈉。天然高分子類1.纖維素

藥用纖維素主要來(lái)自棉纖維，纖維素含量達(dá)91%以上，而木材中含纖維素在40%以上。纖維素也屬于多糖類，與淀粉的不同在于葡萄糖以β－⒈，4甙鍵構(gòu)成。

2.纖維素酯

(1)醋酸纖維素CelluloseAcetate

(2)醋酸纖維素酞酸酯CelluloseAcetatePhthalate,CAP

3.纖維素醚

(1)甲基纖維素MethylCellulose,MC

(2)乙基纖維素Ethylcellulose,EC

(3)低取代羥丙基纖維素L—HPC

(4)羥丙基甲基纖維素Hydroxypropylmethylcellulose,HPMC

(5)羧甲基纖維素鈉CarboxymethylcelluloseSodium,XMXNa

(6)羧甲基纖維素鈣CarboxymethylcelluloseCalcium,CMCCa

(7)膠聯(lián)羧甲基纖維素鈉CroscarmelloseSodiumCCNa

4.纖維素醚的酯（二）纖維素及其衍生物阿拉伯膠Acacia明膠Gelatin甲殼素（殼多糖）Chitin西黃蓍膠TragacanthGum黃原膠（漢生膠）XanthanGum（三）其他高分子材料丙烯酸類均聚物與共聚物乙烯基類均聚物和共聚物聚乙二醇均聚物和共聚物其他合成用高分子材料

合成高分子材料丙烯酸類均聚物與共聚物卡波姆（丙烯酸—烯丙基蔗糖共聚物）Carbomer丙烯酸樹脂乙烯基類均聚物和共聚物聚乙烯醇PolyvinylAlcohol,PVA聚乙烯吡咯烷酮Polyvinylpyrrolidone,PVP交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮Cross—linkedPolyvinylpyrrolidone,PVPP乙烯基吡咯烷酮—乙烯乙酸酯共聚物Copolyvidon,PVP/VA,商品名稱Plasdone—S630乙烯—醋酸乙烯共聚物EthyleneVinylAcetateCopolymer,EVA聚乙二醇均聚物和共聚物聚乙二醇PolyethyleneGlycol,PEG泊洛沙姆Poloxamer,商品名Plurinic輔料改變藥物理化性質(zhì)輔料控制藥物釋放速度及釋放部位輔料增加制劑的可接受性輔料是新劑型、新制劑開發(fā)，提高制劑質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)二、國(guó)內(nèi)外輔料的發(fā)展中國(guó)已有一定的輔料開發(fā)能力，除傳統(tǒng)輔料外，已能批量生產(chǎn)微晶纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，低取羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，丙烯酸樹脂Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ,羧甲基淀粉鈉，聚乙二醇，蔗糖脂肪酸酯，β－環(huán)糊精等20多種.但在數(shù)量種類以及質(zhì)量與國(guó)外相比仍有較大差距，主要表現(xiàn)在以下幾方面。（1）沿用老輔料（2）品種少，規(guī)格不齊全世界（3）專業(yè)化生產(chǎn)能力低（4）輔料應(yīng)用研究幾乎空白（5）觀念上不夠重視一、根據(jù)劑型選擇

根據(jù)劑型的特點(diǎn)、質(zhì)量要求、臨床應(yīng)

用來(lái)選擇輔料。

稀釋劑、填充劑、吸收劑乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，預(yù)膠化淀粉，糖粉，微晶纖維素，磷酸氫鈣，氧化鎂，碳酸鎂黏合劑潤(rùn)濕劑淀粉漿，糖漿，纖維素（CMCHPMCMC）膠漿，乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物（PVP/VA），明膠漿，阿拉伯膠漿水，乙醇崩解劑淀粉，羥甲基淀粉鈉，低取代羥丙基甲基纖維素（L-HPC），羥甲基纖維素鈣（CMCCa），膠聯(lián)羥甲基纖維素鈉（CCNa）,交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）潤(rùn)滑劑硬脂酸，硬脂酸鎂，聚乙二醇（PEG），微粉硅膠，滑石粉，十二烷基硫酸鎂薄膜包衣材料胃溶型腸溶型控釋型羥丙基甲纖維素（HPMC），丙烯酸樹脂Ⅳ，EudragitE,PEG,聚乙烯吡咯烷酮（PVP）鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP），羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP），丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ，EudragitLS乙基纖維素（EC），EudragitRL,RS膠囊殼材料明膠，甘油表2-5口服固體制劑常用輔料

表2-6滅菌制劑常用輔料抑菌劑三氯叔丁醇，苯甲醇，甲酚，氯甲酚，硝酸苯汞，硫柳汞，尼泊金pH調(diào)節(jié)劑(緩沖劑)三乙醇胺，NaOH，KOH，鹽酸，硫酸，酒石酸及鹽，枸櫞酸及鹽，硼酸及鹽，磷酸及鹽等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉，葡萄糖，山梨酸，硼酸抗氧劑水溶劑油溶劑亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，焦亞硫酸鈉叔丁基對(duì)羥基回香醚（BHA），二丁甲苯酚（BHT）金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉（EDTA），枸櫞酸，酒石酸乳化劑肌肉：非離子型表面活性劑；靜脈搏：卵磷脂，普朗尼克F-68止痛劑鹽酸普魯卡因，鹽酸丁卡因，苯甲醇，三氯叔丁醇表2-9控緩釋與靶向制劑常用輔料控緩制劑阻滯劑十八醇，硬脂酸，峰蠟，巴西棕櫚蠟，氫化植物油骨架型材料十八醇，硬脂酸，峰蠟，巴西棕櫚蠟，氫化植物油，MC，CMC-Na，HPMC，HPC，PVP，PEG，卡波姆，甲殼素，泊洛沙，海藻酸鈉，聚乙烯，聚氯乙烯，乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜控型材料EC，PVA，EVA，醋酸纖維，丙烯酸樹脂滲透泵片材料膜：醋酸纖維素，丙烯酸樹脂；促滲透劑：乳糖，果糖，葡萄糖，甘露醇，氯化鈉植入型材料非生物降解：硅橡膠可生物降解：聚乳酸（PLA），乳酸/乙醇酸共聚物（PLA/PGA），甲殼素，谷胺酸多肽透皮型材料背襯：復(fù)合鋁鉑控釋膜：EVA，聚氯乙烯（PVC），聚乙烯（PE）壓敏膠：聚異丁烯，丙烯酸酯，硅橡膠防粘：PE，聚苯乙烯，聚四氟乙烯靶向制劑脂質(zhì)體卵磷脂，二棕櫚酰卵磷脂，氫化豆磷脂，膽酸，膽固醇，磷酸脂微球白蛋白，明膠，淀粉，聚酰胺，聚乳酸，聚乙醇酸，甲殼素微囊明膠，阿拉伯膠，PVP，CMC，EC，CAP，蟲膠，聚酰胺，蜂蠟，硬脂酸，硝酸纖維素一、配伍變化的機(jī)理物理變化固體制劑吸潮或軟化固體制劑溶出度下降溶解度改變化學(xué)變化輔料的酸堿性導(dǎo)致藥物水解氧化輔料與藥物直接發(fā)生反應(yīng)藥物降低輔料的作用輔料之間的相互作用1.DTA與DSC法

DTA是通過(guò)比較藥物、輔料及藥物-輔料在程序升溫時(shí)DTA曲線上的吸熱峰或放熱峰是否不同，如峰消失、峰形變化、峰位移等來(lái)判斷藥物與輔料之間是否存在相互作用。

DSC的原理與DTA相似，在程序控溫下，測(cè)量輸入到藥物、輔料及藥物-輔料的能量隨溫度的改變以判斷藥物-輔料的相互作用。DSC比DTA靈敏、重現(xiàn)性好、分辨率高較常用。二、配伍變化的研究方法

粉碎的目的它有助于增加難溶性藥物的溶出度，提高吸收和生物利用度，從而提高療效。有助于改善藥物的流動(dòng)性，促進(jìn)制劑中各成分的混合均勻，便于加工制成多種分劑量劑型。有助于提高制劑質(zhì)量，如提高混懸液的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性改善其流變學(xué)特性。有利于藥材中有效成分的提取，值得指出的是粉碎時(shí)也可能伴隨產(chǎn)生一些不良作用，如晶型轉(zhuǎn)變、熱分解、黏附、凝聚性增大、密度減小等。

粉碎的方法（1）單獨(dú)粉碎與混合粉碎（2）干法粉碎與濕法粉碎（3）低溫粉碎（4）閉塞粉碎與自由粉碎（5）開路粉碎與閉路粉碎常用粉碎器械

（1）錘擊式粉碎機(jī)錘擊式粉碎機(jī)屬于機(jī)械式粉碎機(jī)之一，對(duì)物料的作用力以撞擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等的粉碎要求

（2）球磨機(jī)球磨機(jī)機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)單，亦可獲過(guò)200目篩的極細(xì)粉末，密閉操作，粉塵少，常用于毒、劇、貴重藥物以及黏附性、凝結(jié)性的粉粒狀物料的粉碎或混合，但粉碎效率較低（3）振動(dòng)磨

振動(dòng)磨的特點(diǎn)：①研磨效率高；②成品粒徑小；③粉碎可在密閉條件下連續(xù)操作；④外形尺寸比球磨機(jī)小，操作維修方便。但振動(dòng)磨運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)產(chǎn)生噪聲（90~120分貝）大，需要采取隔聲和消聲等措施。（4）氣流粉碎機(jī)氣流粉碎機(jī)特點(diǎn)：①所得成品為超細(xì)粉。②氣流粉碎時(shí)，能自行分級(jí)，粗粉受離心力的作用不會(huì)混入成品中，因此成品粒度均勻。③流能磨粉碎過(guò)程，由于氣體自噴嘴出膨脹時(shí)的冷卻效應(yīng)，故本法適用于低熔點(diǎn)或熱敏感物料的粉碎。④易于對(duì)機(jī)器及壓縮空氣進(jìn)行無(wú)菌處理。⑤可以實(shí)現(xiàn)聯(lián)合操作。⑥設(shè)備結(jié)構(gòu)緊湊、簡(jiǎn)單、磨損小，容易維修。但是動(dòng)力消耗較大，成本較高。一般僅適用于精細(xì)粉碎。（5）內(nèi)分級(jí)渦輪粉碎機(jī)

內(nèi)分級(jí)渦輪粉碎機(jī)為機(jī)械氣吹式粉碎機(jī)械，適宜粉碎硬度較小的物質(zhì)。其特點(diǎn)是①動(dòng)力消耗??；②粉碎粒度細(xì)；③粉碎成品純度高；④操作環(huán)境好。

（二）篩分：將不同粒度的混合物料按粒度大小進(jìn)行分離的操作稱為分級(jí)，用篩網(wǎng)將物料進(jìn)行分級(jí)的方法稱為篩分法。1、篩分用篩（1）沖眼篩（又稱模壓篩）（2）編織篩2、常用的篩分設(shè)備（1）搖動(dòng)篩（2）振蕩篩（3）微細(xì)分級(jí)機(jī)3.篩分效果的評(píng)價(jià)物料經(jīng)過(guò)篩孔孔徑為d0

的篩子分級(jí)后，如果篩子上全部是粒徑大于d0

的粒子，篩下全部是粒徑小于d0

的粒子，這種分離叫理想分離。

二、混合

廣義上把兩種以上的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合。其中包括固-固、固-液、液-液等組分的混合，通常將固-固粒子的混合簡(jiǎn)稱為混合；將大量固體和少量液體的混合叫捏合；將大量液體和少量不溶性固體或液體的混合（如混懸劑、乳劑、軟膏劑等混合過(guò)程）稱為勻化。

（一）混合機(jī)理

（1）對(duì)流混合

（2）剪切混合

（3）擴(kuò)散混合

（二）混合方法和設(shè)備

實(shí)驗(yàn)室常用的混合方法有攪拌混合、研磨單純合、過(guò)篩混合。固體的混合設(shè)備大致分為兩大類，即容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型1.容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)特點(diǎn)：①分批操作，故適宜多品種小批量生產(chǎn)；②可用帶夾套的容器進(jìn)行加熱或冷卻操作；③混合機(jī)內(nèi)物料整體運(yùn)動(dòng)與單純合，對(duì)于流動(dòng)性好，物性差異不大的粉粒體，混合效果好；④對(duì)于黏附性、凝結(jié)性的粉粒體必須在機(jī)內(nèi)設(shè)置強(qiáng)制攪拌葉或擋板，或加入鋼球。存在問(wèn)題：①物料加入及排出時(shí)會(huì)產(chǎn)生粉塵，必須注意防塵；②對(duì)于較硬的凝結(jié)塊往往不易混合均勻。類型：（1）水平圓筒型混合機(jī)（2）V型混合機(jī)（3）雙錐型混合機(jī)V型混合機(jī)2.容器固定型混合機(jī)特點(diǎn)：①可間歇或連續(xù)操作或兩者兼有；②容器外可高夾套進(jìn)行加熱或冷卻；③適用于品種少、批量大的生產(chǎn)；④對(duì)于黏附性、凝結(jié)性物料也能適應(yīng)類型：（1）攪拌槽型混合機(jī)（2）錐形垂直螺旋混合機(jī)（3）無(wú)重力粒子混合機(jī)

（三）混合度的表示方法

混合度是混合過(guò)程中物料混合程度的指標(biāo)1.標(biāo)準(zhǔn)偏差或方差

2.混合度M完全分離狀態(tài)時(shí)：

完全混合狀態(tài)時(shí)：

混合度M一般介于0~1之間混合指數(shù)I（四）混合的影響因素

離析是與粒子混合機(jī)反的過(guò)程，妨礙良好的混合，也可使已混合好的混合物料重新分層，降低混合程度?？煞譃槲锪弦蛩亍⒃O(shè)備因素和操作因素。三、制粒和干燥

（一）制粒（granulation）

制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作，是使細(xì)粒物料團(tuán)聚為較大粒度產(chǎn)品的加工過(guò)程制粒方法可分類為四大類，即濕法、干法、流化和噴霧法1.濕法制粒及設(shè)備

A濕法制粒機(jī)理：濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤(rùn)濕，使粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作下形成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。B

制粒設(shè)備：（1）擠壓制粒把藥物粉末用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┙?jīng)捏合制成軟材后，用強(qiáng)制擠壓使其通過(guò)一定大小孔板或篩網(wǎng)而制粒的方法。這類設(shè)備有螺旋擠壓式、旋轉(zhuǎn)擠壓式、搖擺擠壓式等。（2）轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)制粒機(jī)多用于丸劑的生產(chǎn)，轉(zhuǎn)動(dòng)制粒過(guò)程分為母核形成、母核長(zhǎng)大及壓實(shí)等三階段。（3）高速攪拌制粒將藥物粉末、輔料和黏合劑加入一個(gè)容器內(nèi)，靠高速旋轉(zhuǎn)的攪拌器迅速混合并制成顆粒的方法。2.干法制粒及設(shè)備干法制粒是把藥物粉末直接壓縮成較大片劑或片狀物后，重新粉碎成所需大小的顆粒的方法。該法不加入任何液體，靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。有壓片法和滾壓法。沸騰干燥鍋制粒機(jī)2.流化床制粒及設(shè)備

流化床制粒是使粉粒物料在溶液的霧狀氣態(tài)中流化，使之凝集成顆粒的一種操作過(guò)程。目前此法廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)中。4.噴霧制粒及設(shè)備噴霧制粒是將藥物深液或混懸液用霧化器噴霧于干燥室的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成干燥顆粒的方法。該法在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成料液的濃縮、干燥、制粒過(guò)程，制成的顆粒呈球狀。（二）干燥干燥是利用熱能使物料中的濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用氣流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。用于物料干燥的加熱方式有：熱傳導(dǎo)、對(duì)流、熱輻射、介電等，而對(duì)流加熱干燥是制藥過(guò)程中應(yīng)用最普通的一種，簡(jiǎn)稱對(duì)流干燥。1.干燥原理在對(duì)流干燥過(guò)程中，熱空氣通過(guò)與濕物料接觸將熱能傳到物料表面，再由表面?zhèn)髦廖锪蟽?nèi)部，這是一個(gè)傳熱過(guò)程；而濕物料受熱后，表面水分首先汽化，而內(nèi)部水分以液態(tài)或汽態(tài)擴(kuò)散到物料表面，并不斷汽化到空氣中，這是一個(gè)傳質(zhì)過(guò)程。因此干燥過(guò)程是傳熱和傳質(zhì)同時(shí)進(jìn)行的過(guò)程。

2.物料中水分的性質(zhì)（1）平衡水分與自由水分平衡含水量隨空氣中相以濕度（PH）地增加而增大。為使干燥得以進(jìn)行，干燥器內(nèi)空氣的相對(duì)濕度必須低于干燥產(chǎn)品要求的含水量在曲線上所對(duì)應(yīng)的相對(duì)濕度值。（2）結(jié)合水分與非給合水分以物理化學(xué)方式結(jié)合的水分稱結(jié)合水分，它與物料具有較強(qiáng)的結(jié)合力，其干燥速度緩慢。機(jī)械方式結(jié)合的水分稱非結(jié)合水分，它與物料的結(jié)合力很弱，其干燥速度較快。僅含非結(jié)合水分的物料叫非吸水性物料。3.干燥速率干燥速率是在單位時(shí)間、單位面積上被干物料所能汽化的水分量。（1）干燥速率曲線（2）干燥速率的影響因素4.水分的測(cè)定方法常用干燥失重來(lái)測(cè)定。①保干器干燥法，常用干燥劑為無(wú)水氯化鈣，硅膠或五氧化二磷；②常壓加熱干燥法；③減壓干燥法等。精確測(cè)定微量水分時(shí)，必須采用費(fèi)休法或甲苯法。5.干燥方法與設(shè)備A干燥方法按操作方式分類為間歇式、連續(xù)式。按操作壓力分類為常壓式、真空式。按加熱方式分類為傳導(dǎo)干燥、對(duì)流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥。B干燥設(shè)備（1）廂式干燥器（2）流化床干燥器（3）噴霧干燥器（4）紅外干燥器（5）微波干燥器四、壓片和包衣（一）壓片壓片是用壓片機(jī)將藥物與適宜輔料壓制加工成片狀制劑的過(guò)程。壓片的方法一般有制粒壓片和粉末直接壓片兩種。1.制粒壓片（1）壓片前干顆粒的處理（2）沖模（3）壓片機(jī)制片原理（4）壓片機(jī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的壓片過(guò)程：①填充；②刮平；③壓片；④推片。2.粉末直接壓片粉末直接壓片是將藥物的粉末與適宜的輔料混合后，不經(jīng)過(guò)制粒而直接壓片的方法。粉末直接壓片的工藝較簡(jiǎn)單，省去了制粒、干燥等工序，適于對(duì)濕熱不穩(wěn)定藥物。解決粉末流動(dòng)性和可壓性差的問(wèn)題的改進(jìn)方法：（1）改善物料性能粉末直接壓片的先決條件應(yīng)選用具有良好流動(dòng)性和可壓性的輔料，國(guó)外常用的輔料有：微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣二水物、蔗糖、葡萄糖以及淀粉的一些加工制品等。（2）壓片機(jī)的改進(jìn)①飼粉裝置②增加預(yù)壓片結(jié)構(gòu)③除塵機(jī)構(gòu)3.片劑成型機(jī)理藥片的成型是由于藥物顆粒（或粉末）及輔料在壓力作用下產(chǎn)生足夠的內(nèi)聚力和輔料的粘結(jié)作用而緊密結(jié)合的結(jié)果。（1）粉末結(jié)合成顆粒（2）顆粒壓制成型（3）壓片過(guò)程中壓力的傳遞和分布（4）片劑的彈性復(fù)原（二）包衣 包衣是指在藥片（片芯）、微丸和顆粒等的表面包上適宜的材料的衣層。其中微丸和顆粒包衣后常用于填入膠囊而制成膠囊劑。包衣目的：①掩蓋不良?xì)馕?；②防潮、避光、隔絕空氣，以增加藥物的穩(wěn)定性；③控制藥物釋放部位，減少胃腸中易破壞藥物的降解或減輕有刺激藥物對(duì)胃的局部刺激性；④控制藥物的釋放速度；⑤制成包心片或包衣顆粒，將有配伍禁忌的藥物分開；⑥改善外觀。1.片劑包衣片劑包衣目前有糖衣、薄膜衣、腸溶衣等。（1）包衣方法與設(shè)備

a滾動(dòng)包衣法

b流化床包衣法

c埋管式包衣法

d壓制（干壓）包衣法（2）包衣過(guò)程a.糖衣：①隔離層②粉衣層③糖衣層紅④有色糖衣⑤打光。b.薄膜衣：①滾動(dòng)包衣法②空氣懸浮包衣2.微丸（或顆粒）劑包衣滾動(dòng)包衣法空氣懸浮包衣法五、填充膠囊和模壓膠囊

將藥物和輔料（有時(shí)可不含輔料）填充于硬質(zhì)空膠囊中的操作稱為填充膠囊，其成品為硬膠囊。 將藥物和輔料模壓成具有彈性的軟質(zhì)膠囊中的操作稱為模壓膠囊，其成品為軟膠囊。 藥物制成膠囊劑的目的：掩蓋藥物的不良臭味和減少藥物的刺激性；增加藥物穩(wěn)定性；提高藥物在胃腸液中分散性和生物利用度。（一）填充膠囊1.硬空膠囊的制備空膠囊的生產(chǎn)過(guò)程分為：溶膠、蘸膠、干燥、脫模、截割、套合等工序。操作環(huán)境的溫度10~25攝氏度，相對(duì)濕度35%~45%，空氣潔凈度為10000級(jí)。2.膠囊劑的填充（1）空膠囊大小的選擇（2）藥物的填充

A.全自動(dòng)膠囊填充機(jī)的工藝過(guò)程包括：排列，定向，分離（拔囊），帽、體錯(cuò)位，計(jì)量填充，剔除廢囊，閉合，出料，清潔等工序。

B.膠囊填充機(jī)及主要構(gòu)件原理膠囊填充機(jī)工作臺(tái)面上設(shè)計(jì)有主工作盤，由此盤拖動(dòng)膠囊板作周向旋轉(zhuǎn)。圍繞主工作盤設(shè)有計(jì)量裝置、空膠囊排列裝置、拔囊、剔除廢囊、閉合、出料、清潔等機(jī)構(gòu)。（二）模壓膠囊1.軟膠囊膠殼膠液的配制2.填充藥液的配制3.軟膠囊大小的選擇4.模壓生產(chǎn)過(guò)程六、固體分散和包合化（一）固體分散（SolidDispersions）固體分散技術(shù)是固體以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定型狀態(tài)分散在其他固體（載體）中的新技術(shù)。固體分散體的制備方法有以下幾種。（1）熔融法（2）溶劑法（3）溶劑-熔融法（4）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法（5）研磨法。（二）包合物（Inclusioncompounds）包合物是指一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的分子囊制品。包合物制備方法有以下幾種。（1）飽合水溶液法（重結(jié)晶法或共沉淀法）（2）研磨法（3）冷凍法干燥法（4）噴霧干燥法。七、滴制（膠）丸（一）滴制膠丸滴制膠丸是將膠液與油狀藥液兩相通過(guò)滴丸機(jī)噴泉頭按不同速度噴出，使一定量的明膠液將定量的油狀液包裹后，滴入另一種不相混溶的液體冷卻劑中，借表面張力作用形成球形，并逐漸凝固而成丸。濃縮魚肝油膠丸的制備過(guò)程：（1）膠液的制備（2）魚肝油的提取和煉制（3）制丸（4）整丸與干燥（二）滴制丸滴制丸系指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱溶化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中冷凝而成滴丸劑的過(guò)程。八、長(zhǎng)效制劑（緩控釋化）減緩藥物從制劑中的釋放速率，降低藥物機(jī)體內(nèi)吸收速率的制劑學(xué)方法稱為緩控釋化（SustainedorControllde-Release）。為延效設(shè)計(jì)的制劑稱為長(zhǎng)效制劑（Long-ActionPrepara-tions）或緩釋、控釋制劑（SustainedorControlled-ReleasePraparations）。一、注射用水的制備

注射用水是指不含熱原的純水。其質(zhì)量必須符合國(guó)家藥典的要求。按照國(guó)家藥典要求，注射用水除符合一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目如酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、銨鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)及重金屬等規(guī)定外，還必須通過(guò)熱原檢查。（一）原水處理1.離子交換法優(yōu)點(diǎn)：所得水化學(xué)純度高；缺點(diǎn)：微生物和熱原不易除盡。2.電滲析法優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)、節(jié)約酸堿；缺點(diǎn)：制得水比電阻低。（二）注射用水制備1.蒸餾法是通過(guò)蒸發(fā)冷凝再蒸發(fā)冷凝這種過(guò)程來(lái)除去各種揮發(fā)與不揮發(fā)性物質(zhì)。（1）塔式蒸餾水器（2）多效蒸餾水器和氣壓式蒸餾水器（3）注射用水的收集和保存藥廠注射用水生產(chǎn)車間2.反滲透法

反滲透法是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)。在U形管內(nèi)用半透膜將純水和鹽溶液隔開，純水就可以透過(guò)半透膜擴(kuò)散到鹽溶液一測(cè)，這就是滲透過(guò)程。若開始時(shí)就在鹽溶液上施加大于此鹽溶液滲透壓的壓力時(shí)則鹽溶液中的水將向純水一側(cè)滲透，水從鹽溶液中分離出來(lái)的過(guò)程叫做反（逆）滲透（ReverseOsmosis）。3.注射用水制備過(guò)程自來(lái)水細(xì)過(guò)濾器電滲析裝置或反滲透裝置脫氣塔陽(yáng)離子樹脂床陰離子樹脂床混合樹脂床多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)熱貯水器（80℃）注射用水二、溶解澄清和濾過(guò)（一）溶解 固體表面上的分子或離子由于與溶媒分子的相互作用而離開固體的表面，并通過(guò)擴(kuò)散作用均勻地分布在溶媒的各個(gè)部分，這一個(gè)過(guò)程叫做溶解。1.增加藥物溶解度的方法（1）制成可溶性鹽（2）引入親水基因（3）加入助溶劑（4）使用混合溶劑（5）加入增溶劑。2.溶液的配制（1）原輔料組成和質(zhì)量要求；（2）用具的選擇與處理；（3）配制方法一般有兩種，即溶解法（稀配法）和稀釋法（濃配法）。（二）濾過(guò)和澄清 濾過(guò)是一種單元操作，是用物理的方法將固體和液體的混合物強(qiáng)制通過(guò)多孔介質(zhì)，合固體沉積或截留而達(dá)到固液分離的操作。 如需濾除溶液中的不溶性固體雜質(zhì)以獲取澄清濾液時(shí)此操作又稱澄清。三、混懸和乳化（一）混懸（Suspeneion）混懸系指將難溶性固體物料以微粒狀態(tài)分散于液體介質(zhì)形成非均相的液體分散體系的操作。所制成的分散體系又稱混懸劑。（二）乳化乳化（Emulsification）是指一液體以液滴分散于另一互不混溶的液體中形成非均相液體分散體系的過(guò)程。乳化制劑的目的：①增加藥物（在液滴中）的分散度，有利于藥物吸收或藥效的盡快發(fā)揮；②油性藥物制成乳劑能保證劑量準(zhǔn)確，便于使用；③靜脈注射乳劑注射后具有一定的靶向性；④可制成靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑。四、容器處理和灌封

（一）容器處理

1.容器注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或表霉素小瓶或輸液瓶等。

2.安瓿的切割與圓口

3.容器的洗滌（1）安瓿的洗滌方法（2）輸液瓶的洗滌（3）膠塞和隔離膜的質(zhì)量要求和清潔處理。（二）注射劑的灌封將制備好的藥液（或粉末）定量地灌裝到洗凈容器加以密封的操作叫做灌封。

1.安瓿藥液灌封（1）機(jī)械灌封（2）生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)化

2.輸液的灌封輸液灌封由藥液灌注、加膜、蓋橡膠塞和軋鋁蓋四步組成。

3.無(wú)菌粉末的灌封無(wú)菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時(shí)需進(jìn)行粉碎、過(guò)篩等操作，在無(wú)菌條件下制得符合注射用的滅菌粉末。

五、滅菌滅菌是指殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢的方法。一般藥品的滅菌方法分為物理法、化學(xué)法、無(wú)菌操作法三類。（一）物理滅菌法

1.干熱滅菌法（1）火焰滅菌法（2）干熱空氣滅菌法

2.濕熱蒸氣滅菌法（1）熱壓滅菌法（2）流通蒸汽滅菌法（3）煮沸滅菌法（4）低溫間歇滅菌法

3.射線滅菌法（1）輻射滅菌法（2）紫外線滅菌法（3）微波滅菌法（4）濾過(guò)除菌法（二）滅菌參數(shù)與值

1.D值與Z值（1）D值（對(duì)數(shù)單位滅菌時(shí)間）微生物受高溫、輻射、化學(xué)藥品等作用時(shí)就要被殺滅，其殺滅速度符合一級(jí)過(guò)程。即

當(dāng)時(shí)，D=t，即D的物理意義為在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存率為10%時(shí)所需要的滅菌時(shí)間，故稱D值為對(duì)數(shù)單位滅菌時(shí)間。

（2）Z值（滅菌溫度系數(shù)）故Z值為降低一個(gè)lgD值所需升高的溫度數(shù)。滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度。2.值與值（1）值（T℃滅菌值）（2）值（T℃滅菌值）將定義為滅菌率（Lethalrate）

（三）化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法是用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。（1）氣體滅菌法（2）藥液法（四）無(wú)菌操作法無(wú)菌操作法是把整個(gè)過(guò)程控制在無(wú)菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。

1.無(wú)菌操作室的滅菌

2.無(wú)菌操作

（五）無(wú)菌操作無(wú)菌檢查法系指檢查藥劑成品是否符合無(wú)菌要求的一種方法。六、冷凍干燥

冷凍干燥（FreezeDrying）是將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）在冰點(diǎn)以下溫度（通常為—10~—50攝氏度）凍結(jié)成固態(tài)，再在高真空條件下加熱使其水分不經(jīng)液態(tài)直接升華成氣態(tài)脫水干燥的過(guò)程。

（一）冷凍干燥的原理

凍干過(guò)程包括預(yù)凍、升華和再干燥三個(gè)階段

（二）冷凍干燥設(shè)備冷凍干燥機(jī)（簡(jiǎn)稱凍干機(jī)）由凍干箱、冷凝器（或稱水汽凝集器）、冷凍機(jī)、真空泵和閥門、電器控制元件等組成。一、軟膏劑軟膏劑（Ointments）是指由藥物與基質(zhì)混事制成的一種容易涂覆于豐膚、沾膜或創(chuàng)面的外用半固體制劑。1.基質(zhì)的預(yù)處理油脂性基質(zhì)若質(zhì)地純凈可直接取用，若混有異物或在大量生產(chǎn)時(shí)都要加熱過(guò)濾后再用（一）軟膏劑配制①可溶于基質(zhì)中的藥物易溶解在基質(zhì)中制成“溶液”；②不溶性藥物應(yīng)先用適宜方法磨成細(xì)粉，并通過(guò)九號(hào)篩，先與少量基質(zhì)研勻；③在處方中含量較小的藥物如皮質(zhì)激素類、生物堿鹽類等，可用少量適宜溶劑溶解后再加至基質(zhì)中混勻；④容易氧化、水解的藥物和揮發(fā)性藥物加入時(shí)，基質(zhì)溫度不宜高，以減少藥物的破壞和損失。

2.藥物加入的方法3.配制方法和設(shè)備（1）研合法（2）熔合法（3）乳化法（4）中藥軟膏劑（二）軟膏灌裝

軟膏配制后需灌入軟管中封包，以利于使用及貯運(yùn)。灌裝操作環(huán)境要求半無(wú)菌控制，空氣潔凈度微100000級(jí)，眼膏要達(dá)到無(wú)菌操作要求。二、貼劑貼劑（AdhesivePatches）又稱為貼片劑，是指經(jīng)皮給藥而發(fā)揮全身治療作用的控釋制劑。也叫經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TransdermDeliverySystem,TDDS）。特點(diǎn)：作用時(shí)間長(zhǎng)，一次給藥可在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)（例如數(shù)天）以恒定速率釋藥于人體內(nèi)。（一）貼劑的分類

1.膜控釋型

2.粘膠分散型

3.骨架擴(kuò)散型（MatrixDiffusionTDDS）

4.微貯庫(kù)型二、氣霧劑氣霧劑（Aerosol）在藥劑學(xué)上系指一種或一種以上藥物，借含有的特殊液化氣體（拋射劑）或壓縮空氣壓力使之噴入患部（如呼吸道深部）發(fā)揮作用的一種給藥制劑。氣霧劑的特點(diǎn)：①具有速效和定位作用。②藥物于容器內(nèi)密閉，能保持藥物清潔和無(wú)菌狀態(tài)；③局部用藥刺激性小。（一）氣霧劑的組成氣霧劑由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)組成。（二）氣霧劑的制備工藝它的制備過(guò)程可分為：容器閥門系統(tǒng)的處理與裝配，藥物的配制、分裝和充填拋射劑三部分（一）藥材品質(zhì)檢查1.藥材的來(lái)源與品種的鑒定2.有效成分或總浸出物測(cè)定3.含水量測(cè)定（二）粉碎、篩分、混合一、制備前處理（三）原藥材提取提?。ㄓ址Q浸出）是從原料藥材中分離有效成分的單元操作，是利用適當(dāng)?shù)娜軇┖头椒?，從藥材中將可溶性有效成分進(jìn)行提取的過(guò)程，也是兩相之間的傳質(zhì)過(guò)程。1.浸出過(guò)程（1）浸潤(rùn)、滲透階段（2）解吸、溶解階段（3）擴(kuò)散階段2.影響浸出的因素（1）浸出溶液劑（2）藥材的粉碎粒度（3）浸出溫度溫度升高（4）濃度差（5）操作壓力（6）藥材與溶劑的相對(duì)運(yùn)動(dòng)（7）新技術(shù)的應(yīng)用3.浸出方法（1）煎煮法（2）浸漬法（3）滲漉法（4）回流法（5）水蒸氣蒸餾法（6）超臨界流體提取法院（7）離子交換與大孔樹脂吸附（四）蒸發(fā)與蒸餾（1）常壓蒸發(fā)或蒸餾（2）減壓蒸發(fā)或蒸餾（3）薄膜蒸發(fā)（4）水蒸氣蒸餾（5）精餾（五）干燥

干燥方法有常壓干燥、減壓干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等。二、制劑制備操作特點(diǎn)

（一）浸出制劑特點(diǎn)：①具有原藥材所含各種成分，有利于發(fā)揮藥材成分的多效性。②浸出制劑藥效比較和緩持久、毒性較低。③藥材提取除去大部分組織和部分無(wú)效成分后增加了有交成分的含量，減少了劑量體積，并可增加制劑的穩(wěn)定性。（二）中藥注射劑中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，從中藥藥材單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入人體的滅菌制劑。

1、中藥注射劑的分類①溶液型注射劑②注射用粉針③凍干制品2、注射劑的制備（1）藥材的浸出和純化

可以用水醇法、蒸餾法、透析法和反滲透法、超濾法等方法。（2）配液和濾過(guò)3.提高中藥注射劑質(zhì)量的措施在注射劑制備工藝上應(yīng)注意下面幾個(gè)問(wèn)題。（1）澄明度（2）刺激性問(wèn)題（3）劑量與療效（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（三）片劑 中藥片劑系指將藥材細(xì)粉和提取物與輔料混合壓制而成的圓片狀或其他形狀的固體制劑。1.片劑的制備（1）藥材的處理與提?。?）中藥片劑的制粒法與壓片

生產(chǎn)計(jì)劃就是從社會(huì)需要和生產(chǎn)可能出發(fā)，在充分發(fā)掘和利用內(nèi)部生產(chǎn)潛力的基礎(chǔ)上，正確地確定生產(chǎn)量的指標(biāo)。內(nèi)容包括：計(jì)劃的編制計(jì)劃的執(zhí)行計(jì)劃的控制和調(diào)整生產(chǎn)計(jì)劃的內(nèi)容生產(chǎn)計(jì)劃的主要指標(biāo)有：品種指標(biāo)是指企業(yè)在計(jì)劃期內(nèi)規(guī)定生產(chǎn)的藥品品種及各種規(guī)格。它反映了企業(yè)在品種方面滿足市場(chǎng)和醫(yī)療需求的狀況。質(zhì)量指標(biāo)是指企業(yè)在計(jì)劃內(nèi)所生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量要求。它不但反映了企業(yè)的生產(chǎn)計(jì)術(shù)和經(jīng)營(yíng)管理的水品，也反映了企業(yè)對(duì)患者負(fù)責(zé)的態(tài)度問(wèn)題。產(chǎn)量指標(biāo)是指企業(yè)在計(jì)劃期內(nèi)產(chǎn)出的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品數(shù)量。它反映企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)有效成果的數(shù)量和規(guī)模。產(chǎn)值指標(biāo)是指用貨幣表示的產(chǎn)品產(chǎn)量指標(biāo)。它反映企業(yè)在計(jì)劃期內(nèi)生產(chǎn)發(fā)展的總規(guī)模和總水平，它是以國(guó)家制定的不變價(jià)計(jì)算的商品產(chǎn)值。二、生產(chǎn)計(jì)劃指標(biāo)的制定生產(chǎn)計(jì)劃指標(biāo)的確定一般包括以下幾個(gè)步驟調(diào)查研究，摸清企業(yè)生產(chǎn)的外部條件企業(yè)內(nèi)部各種生產(chǎn)條件的分析試算平衡，確定生產(chǎn)計(jì)劃指標(biāo)三、生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃的編制生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃是企業(yè)貫徹執(zhí)行生產(chǎn)計(jì)劃，具體組織日常生產(chǎn)活動(dòng)的重要手段，是企業(yè)管理的一個(gè)重要組成部分。（一）生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃工作的內(nèi)容①制定期量標(biāo)準(zhǔn)；②編制生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃；③組織生產(chǎn)前的準(zhǔn)備工作；④生產(chǎn)作業(yè)統(tǒng)計(jì)核算工作；⑤在制品、半成品管理工作；⑥生產(chǎn)調(diào)度工作。二、組織勞動(dòng)組織形式勞動(dòng)定額1．勞動(dòng)定額的作用勞動(dòng)定額是在一定的生產(chǎn)技術(shù)和合理的勞動(dòng)組織條件下，為生產(chǎn)一定的產(chǎn)品或完成一定的工作所規(guī)定的必要?jiǎng)趧?dòng)量的標(biāo)準(zhǔn)。工時(shí)定額是指為完成某件產(chǎn)品或某道工序所必須消耗的工時(shí)。產(chǎn)量定額是指在單位時(shí)間內(nèi)應(yīng)當(dāng)完成的產(chǎn)品數(shù)量。動(dòng)定額的作用2．勞動(dòng)定額的制定勞動(dòng)定額的水平必須先進(jìn)合理，也就是在正常的生產(chǎn)條件下大多數(shù)工人經(jīng)過(guò)努力能夠達(dá)到，部分工人可以超過(guò)，少數(shù)工人能夠接近的水平。三、崗位定員1、定員的作用和要求2、定員的方法按勞動(dòng)定額定員定員人數(shù)按設(shè)備定員定員人數(shù)按崗位定員按比例定員四、生產(chǎn)調(diào)度生產(chǎn)調(diào)度是企業(yè)生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃工作的繼續(xù)，是對(duì)企業(yè)日常生產(chǎn)活動(dòng)直接進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)的管理形式，是組織實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃的重要手段。1、生產(chǎn)調(diào)度的主要工作檢查生產(chǎn)作業(yè)計(jì)劃的執(zhí)行情況和生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的進(jìn)行情況，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理。協(xié)調(diào)企業(yè)各部門、生產(chǎn)各環(huán)節(jié)的進(jìn)度和聯(lián)系。2、生產(chǎn)調(diào)度的基本要求計(jì)劃性統(tǒng)一性預(yù)見性靈活性基本生產(chǎn)過(guò)程：是指直接對(duì)勞動(dòng)對(duì)象進(jìn)行加工，把勞動(dòng)對(duì)象變?yōu)樗幤返倪^(guò)程。輔助生產(chǎn)過(guò)程：是指各種輔助生產(chǎn)活動(dòng)所構(gòu)成的過(guò)程。生產(chǎn)結(jié)束清場(chǎng)與清洗生產(chǎn)服務(wù)過(guò)程一、片劑的生產(chǎn)過(guò)程（一）工藝流程

（二）車間人員組織機(jī)構(gòu)（三）生產(chǎn)過(guò)程1.原、輔料粉碎、過(guò)篩根據(jù)片劑工藝要求，一般均需對(duì)原料進(jìn)行粉碎、過(guò)篩，通常能以通過(guò)80-100目篩較合適。輔料中白糖作為填充劑也需粉碎、過(guò)篩，輔料中淀粉等需過(guò)100目篩。粉碎區(qū)300000級(jí)潔凈區(qū)。2.配料工序3.制粒工序濕法制粒是國(guó)內(nèi)片劑制備中采用最多的制粒方法。目前國(guó)內(nèi)濕法制粒主要采用擠壓過(guò)篩制粒、濕法混合治理河流化制粒三種方法。4.干燥工序5.混合工序混合主要采用三維混合機(jī)及V型混合機(jī)或其他形式的混合機(jī)，三維混合機(jī)以體積小，混合效力高，操作、清洗方便等優(yōu)點(diǎn)而逐步廣泛應(yīng)用。6.壓片工序7.包衣工序8.包裝工序二、粉針劑的生產(chǎn)過(guò)程（一）工藝流程（二）車間人員組織機(jī)構(gòu)（三）生產(chǎn)設(shè)備（四）生產(chǎn)過(guò)程1.西林瓶洗滌及滅菌2.膠塞洗滌3.鋁蓋處理4.分裝5.軋蓋6.燈檢7.包裝三、過(guò)程控制及管理（一）設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)與維護(hù)（二）中間站管理

中間站也就是物料的中轉(zhuǎn)站，對(duì)于固體制劑的生產(chǎn)是必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)，能起到調(diào)節(jié)各生產(chǎn)工序?qū)ξ锪闲枨蟮钠胶庾饔?。中間站必須有專人負(fù)責(zé)驗(yàn)收、保管原、輔料、中間體及半成品。（三）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制藥企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）或稱之為標(biāo)準(zhǔn)操作程序，是制藥企業(yè)文件系統(tǒng)的主要組成部分。企業(yè)所制定的SOP應(yīng)根據(jù)本企業(yè)藥品生產(chǎn)實(shí)際情況，緊緊圍繞GMP要求，先制定出編制SOP的大綱。（四）文件的執(zhí)行（1）保持合適的培訓(xùn)（2）保持文件監(jiān)督控制體系（3）保持良好的文件變更系統(tǒng)（五）批號(hào)管理一、自動(dòng)化的內(nèi)容1.自動(dòng)檢測(cè)2.自動(dòng)保護(hù)3.自動(dòng)調(diào)節(jié)二、計(jì)算機(jī)在制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用3.安全措施（1）防火防爆（2）防止產(chǎn)生靜電（3）其他4.安全檢查5.事故處理二、勞動(dòng)保護(hù)1.防塵2.防毒3.防噪聲4.防輻射5.防暑5.崩解延緩（1）片劑孔隙狀態(tài)的影響（2）其他輔料的影響①黏合劑②崩解劑（3）片劑貯存條件的影響6溶出超限7片劑含量不均勻8花斑與印斑9其他問(wèn)題（1）疊片（2）爆沖（二）片劑包衣過(guò)程中可能發(fā)生的問(wèn)題及解決方法1.起泡2.皺皮3.色澤不均4.衣膜強(qiáng)度不夠（三）膠囊劑1.溶出度不合格2.裝量差異超限3.吸潮4.抗生素類效價(jià)下降（四）注射劑生產(chǎn)過(guò)程中可能發(fā)生問(wèn)題的原因及解決方法（1）不溶性微粒（2）熱源檢查不合格的原因①瓶子和塞子的滅菌溫度或時(shí)間不夠，因此滅菌設(shè)備應(yīng)定期驗(yàn)證，一般一年一次。②注射用水放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)③生產(chǎn)環(huán)境未能達(dá)到生產(chǎn)要求。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)無(wú)菌室的塵埃粒子及沉降菌。（3）無(wú)菌檢查不合格（4）裝量不合格二、環(huán)境保護(hù)要求和工作內(nèi)容（一）環(huán)境保護(hù)政策（二）制劑生產(chǎn)的“三廢”防治（1）廢氣利用多孔過(guò)濾介質(zhì)（除塵機(jī)）分離捕集氣體中的粉塵。（2）廢水首先應(yīng)清濁分流，將可利用的冷卻水等集中，處理后供循環(huán)使用。（3）固體廢物對(duì)固體廢物應(yīng)進(jìn)行分類處理，能回收綜合利用的盡量回收。三、“三廢”利用（二）期間費(fèi)用的構(gòu)成（1）銷售費(fèi)用（2）管理費(fèi)用（3）財(cái)務(wù)費(fèi)用

（三）產(chǎn)品費(fèi)用成本與產(chǎn)品產(chǎn)量的關(guān)系二、利潤(rùn)總額三、企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益綜合分析方法盈虧平衡分析，是一種在一定的市場(chǎng)、生產(chǎn)能力及經(jīng)營(yíng)管理?xiàng)l件下研究成本與收益平衡關(guān)系的方法。它的核心問(wèn)題是要計(jì)算盈虧平衡點(diǎn)，通過(guò)盈虧平衡點(diǎn)找到能夠減少虧損，增加盈利的有效措施，以達(dá)到提高經(jīng)濟(jì)效益的目的。四、提高生產(chǎn)效益的思路1、降低經(jīng)營(yíng)費(fèi)用①原材料、輔料、包裝材料②節(jié)約能源③提高生產(chǎn)力水平，提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。2、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模3、開發(fā)高附加值產(chǎn)品4、提高產(chǎn)品質(zhì)量藥物制劑包裝主要分為（1）單劑量包裝（2）內(nèi)包裝（3）外包裝（一）包裝對(duì)藥物制劑的質(zhì)量起保證作用

1、防止在有效期內(nèi)藥品變質(zhì)

2、防止藥品運(yùn)輸、貯存過(guò)程中受到破壞

二、藥物制劑包裝的作用、意義（二）包裝對(duì)藥物制劑起到標(biāo)示作用

1、標(biāo)簽與說(shuō)明書

2、包裝標(biāo)志（三）包裝后便于使用和攜帶FDA對(duì)藥品包裝的規(guī)定美國(guó)國(guó)家食品與藥物管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）規(guī)定，在評(píng)價(jià)一種藥物時(shí)，必須確定此藥物使用的包裝能在整個(gè)使用期內(nèi)保持其藥效、純度、一致性、濃度和質(zhì)量。GMP對(duì)藥物制劑包裝的要求①防止直接接觸藥物的容器與栓塞帶來(lái)的雜物與微生物；②在裝填和分包包裝工序中防止交叉污染（其他藥品粉塵混入）；③防止包裝作業(yè)中發(fā)生標(biāo)志混淆；④防止標(biāo)志錯(cuò)誤（如印刷、打印差錯(cuò)）；⑤標(biāo)簽與說(shuō)明書之類標(biāo)志材料應(yīng)加強(qiáng)管理；⑥包裝成品需進(jìn)行檢驗(yàn)；⑦包裝各工序皆應(yīng)做好記錄。④包裝材料的生產(chǎn)應(yīng)經(jīng)醫(yī)藥衛(wèi)生管理當(dāng)局批準(zhǔn)，藥物制劑在臨床前研究時(shí)，應(yīng)考察藥物制劑采用的上市包裝對(duì)于制劑成品穩(wěn)定性的影響，連同藥物制劑一起經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，才能生產(chǎn)、銷售和使用；⑤能夠適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)如高速度的加工處理，對(duì)于某些藥品來(lái)說(shuō)還要求包裝材料具有可印刷、著色的性質(zhì)。一、玻璃容器

1、玻璃的組成玻璃的主要成分是二氧化硅、碳酸鈉、碳酸鈣等。

2、玻璃的種類

Ⅰ類中性玻璃或稱硼-硅玻璃，玻璃中含堿土金屬離子、硼或鋁、鋅?；瘜W(xué)穩(wěn)定性極好，可用于盛裝堿性溶液與注射液。

Ⅱ類表面經(jīng)水與SO2處理過(guò)的鈉-鈣玻璃。這類玻璃可用來(lái)盛裝酸性和中性注射液，優(yōu)質(zhì)的亦可盛裝堿性注射液。

Ⅲ類表面未經(jīng)處理的鈉-鈣玻璃，不能用作包裝注射液的容器。

Ⅳ類普通的鈉-鈣玻璃，只能用來(lái)包裝口服的或外用的制劑。3、玻璃溶劑的特性耐水解性

Ⅰ類玻璃＞Ⅱ類玻璃＞Ⅲ類玻璃（僅具有中等耐水性）二、高分子材料（一）橡膠

1、橡膠的種類

(1)天然橡膠

(2)合成橡膠

(3)硅橡膠

2、橡膠包裝材料的性質(zhì)（二）塑料

1、塑料的基本組成塑料系由高分子聚合物為基本材料，再加各種填加劑而組成。2、常用塑料的種類聚乙烯（PE）聚丙烯（PP）聚苯乙烯（PS）聚氯乙烯（PVC）聚酰胺（尼龍，Polyamide）聚碳酸酯（Polycarbonate，PC）丙烯多聚物（聚腈，acrylic-multipolymers,nitrilepolymers）3.塑料的一般特性及塑料容器存在的問(wèn)題(1)塑料包裝容器的特性具有良好的柔韌性、彈性和抗撕裂性、抗沖擊的能力強(qiáng)，便于選型，不易破碎，體輕好攜帶。(2)塑料包裝存在的主要問(wèn)題①穿透性②瀝漏性③吸附性④化學(xué)反應(yīng)⑤變形性（三）金屬1．金屬材料的一般特性2．常用金屬材料（1）錫（2）馬口鐵（3）鋁（四）紙1.包裝紙的種類①單層紙②厚紙板③瓦楞紙板④紙漿模塑品2.包裝紙及其紙容器的特性（1）一般特性優(yōu)良的特點(diǎn)：①只取材于自然界中的多種纖維素原料，來(lái)源易得，價(jià)廉物美而無(wú)毒；②紙有一定的力學(xué)強(qiáng)度和遮光性，且有包裝保護(hù)作用；③本身光潔，又具有良好的印刷適應(yīng)性；

④其性質(zhì)易于改變衍生不少新產(chǎn)品，規(guī)格品種繁多，可適應(yīng)包裝上的需要；⑤體輕、不易碎裂而方便運(yùn)輸；⑥很好回收處理，既節(jié)約資源，又能減輕垃圾處理負(fù)擔(dān)；⑦加工性能好，可作各種形式的包裝容器。（2）紙容器的防潮性紙本身不耐水，防潮性能極差。（3）紙的印刷適應(yīng)性（五）復(fù)合膜材1.復(fù)合膜的基本組成復(fù)合膜由基材、涂料、填充料、黏合劑等幾類物質(zhì)經(jīng)特殊加工而成。2.復(fù)合膜的加工工藝3.復(fù)合膜的包裝特性4.PVC/PVCDC薄膜5.BS復(fù)合膜特點(diǎn)：

1藥物制劑包裝機(jī)械是特殊的專業(yè)機(jī)械

2發(fā)展專用機(jī)種與積極開發(fā)通用包裝機(jī)

3包裝機(jī)械日趨聯(lián)動(dòng)化、高速化、自動(dòng)化二、藥物制劑包裝機(jī)械的組成、分類與展望

（一）組成藥品的計(jì)量與供送裝置包裝材料的整理與供送系統(tǒng)主傳送系統(tǒng)包裝執(zhí)行機(jī)構(gòu)成品輸出機(jī)構(gòu)動(dòng)力機(jī)與傳送系統(tǒng)控制系統(tǒng)機(jī)身（二）分類分為兩大類：

1用于加工包裝材料的機(jī)械；

2用于完成包裝過(guò)程的機(jī)械。（三）展望三、注射劑與輸液的包裝（一）安瓿與輸液水針劑包裝1.水針劑包裝流程水針劑根據(jù)它的直接包裝容器一般可分為以下兩類：安瓿水針劑、輸液水針劑。

2、安瓿水針劑包裝自動(dòng)線它的生產(chǎn)工序包括：進(jìn)瓶、洗瓶、烘瓶（滅菌）、灌裝、封口、上色環(huán)、裝盤。3、安瓿拉絲灌封機(jī)4、安瓿灌裝定量（二）大輸液的包裝1、瓶裝大輸液的包裝

2．大輸液聯(lián)動(dòng)機(jī)組

SV500型聯(lián)動(dòng)機(jī)組的聯(lián)動(dòng)工序?yàn)?理瓶，輸瓶，淋水，外刷，淋水，輸瓶，第1次內(nèi)刷，第1次內(nèi)沖水（砂棒過(guò)濾自來(lái)水），第2次內(nèi)沖水（砂棒過(guò)濾自來(lái)水），第2次內(nèi)刷，沖洗滌液，第3次沖水（砂棒過(guò)濾自來(lái)水），第3次外沖水，第4次內(nèi)沖水（砂棒過(guò)濾自來(lái)水），第1內(nèi)沖三級(jí)過(guò)濾交換水，第2次內(nèi)沖三級(jí)過(guò)濾交換水，第1次內(nèi)沖三級(jí)過(guò)濾蒸餾水，第2次內(nèi)沖三級(jí)過(guò)濾蒸餾水，輸瓶，灌裝藥液，人工放膜放塞，翻塞，落蓋，軋蓋，計(jì)數(shù)，裝車，滅菌，人工燈檢，貼標(biāo)簽，印批號(hào)等30個(gè)工序。四、片劑與膠囊劑的包裝

對(duì)于片劑和膠囊劑，其包裝雖然有各種類型，但不外乎有如下3類。

1．條帶狀（Strip）包裝，亦稱條式包裝，其中主要是條帶狀熱封合（SP）包裝；

2．泡罩式（blister）包裝（PTP），亦稱水泡眼包裝；

3．瓶包裝或袋之類的散包裝。第1、2類適合于患者使用的藥劑包裝，第3類瓶包裝包括玻璃瓶和塑料瓶包裝。（一）片劑與膠囊劑的板式包裝藥物制劑的條帶狀熱封合包裝（SP）和泡罩式包裝（PTP）都是把片劑或膠囊劑有規(guī)則的封裝在兩張包裝材料的薄片之間。（二）片劑與膠囊劑的泡罩式包裝泡罩式包裝即把被包裝物品充填在有模具成型的泡罩裝或盤、盒狀的空穴之中，上面具有鋁箔與樹脂薄膜進(jìn)行熱封合，經(jīng)沖切成為一定形態(tài)的包裝。由于空穴的形狀是PVC薄膜起泡而成泡罩狀，固取名為泡罩包裝。（三）鋁塑熱封包裝機(jī)鋁塑熱封包裝機(jī)是以塑料薄膜為包裝材料，間歇投入藥片，分別為雙片和單片包裝。具有壓合牢靠，花紋美觀等特點(diǎn)，屬于一種小劑量包裝機(jī)。（四）片劑、膠囊劑瓶包裝片劑、膠囊劑瓶包裝機(jī)一般可分聯(lián)動(dòng)自動(dòng)瓶包裝機(jī)和瓶包裝單機(jī)。1.輸瓶機(jī)構(gòu)2.藥片計(jì)數(shù)機(jī)構(gòu)五、軟膏劑的包裝

軟膏劑的包裝容器，有擠壓軟膏管和軟膏瓶罐兩種。（一）軟膏劑充填1.強(qiáng)制充填灌注裝置2.柱塞式軟膏劑充填灌注裝置3.檢控裝置操縱的軟膏劑強(qiáng)制充填灌注裝置（二）軟膏劑包裝機(jī)1.軟膏灌封包裝機(jī)2.進(jìn)口軟膏灌裝封口機(jī)一、貼標(biāo)簽機(jī)分類二、貼標(biāo)機(jī)的組成（1）容器的供給及輸送（2）標(biāo)簽托架與給標(biāo)、涂膠及貼標(biāo)（3）撫壓裝置三、黏合貼標(biāo)機(jī)四、選別機(jī)選別機(jī)設(shè)置在醫(yī)藥包裝自動(dòng)線的結(jié)合部位，利用其稱重、光電、目測(cè)等來(lái)判斷包袋線的各種劑型數(shù)目是否足量，或者瓦楞紙箱中的包裝盒是否足量。五、裝盒機(jī)

藥品裝盒機(jī)是一種把一個(gè)貼有標(biāo)簽的藥品瓶子或安瓿于一張說(shuō)明書同時(shí)裝入一個(gè)包裝紙盒的醫(yī)藥包裝機(jī)械。制劑質(zhì)量控制的依據(jù)是《藥品管理法》及相關(guān)的政策法規(guī)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GoodMannfacturingPractice,GMP），《藥品GMP認(rèn)證管理辦法》，《中國(guó)藥典》《新藥審批辦法》《藥品包裝用材料容器管理辦法》《藥品包裝標(biāo)簽和說(shuō)明書管理辦法》等。全面質(zhì)量管理（ToalQualityControl,TQC）是一種質(zhì)量管理學(xué)說(shuō)，是理念和方法的綜合體系。它強(qiáng)調(diào)企業(yè)全員參加，全過(guò)程的各項(xiàng)工作都要進(jìn)行質(zhì)量管理。質(zhì)量管理（QualityManatgement,QM）確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并在質(zhì)量體系中通過(guò)諸如質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)，使其實(shí)施的全部管理職能活動(dòng)。質(zhì)量體系（QualitySystem,QS）為實(shí)施質(zhì)量管理所需要的組織結(jié)構(gòu)、職責(zé)、程序、過(guò)程和資源。質(zhì)量控制（QualityControl,QC）為達(dá)到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)。質(zhì)量保證（QualityAssurance,QA）為提供某實(shí)體能滿足質(zhì)量要求的適當(dāng)信賴程度，在質(zhì)量體系內(nèi)所實(shí)施的并按需要進(jìn)行證實(shí)的全部有策劃的和系統(tǒng)的活動(dòng)。一、質(zhì)量體系1.組織機(jī)構(gòu)為保證質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)的獨(dú)立性和權(quán)威性，以便有效地組織各項(xiàng)質(zhì)量活動(dòng)，GMP規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)，各機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)應(yīng)明確；藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人不得互相兼任；質(zhì)量管理部門受企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo)。2.質(zhì)量責(zé)任和權(quán)限每個(gè)企業(yè)都應(yīng)有規(guī)章制度，規(guī)定了各部門的職責(zé)范圍。GMP對(duì)質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)作了具體規(guī)定。3.人員

GMP規(guī)定制藥企業(yè)必須配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)想適應(yīng)的具有專業(yè)知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及組織能力的管理人員和技術(shù)人員。4.廠房、設(shè)施、設(shè)備藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，總體布局合理，廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級(jí)別進(jìn)行合理布局。5.標(biāo)準(zhǔn)和記錄

GMP規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有生產(chǎn)管理，質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄。二、質(zhì)量控制與經(jīng)濟(jì)效益（一）質(zhì)量成本國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB/T19000中質(zhì)量成本的定義是：將產(chǎn)品質(zhì)量保持在規(guī)定的質(zhì)量水平上所需的有關(guān)費(fèi)用。ISO8402的定義是：為了確保和保證滿意的質(zhì)量水平而造成的損失。（1）預(yù)防性費(fèi)用質(zhì)量規(guī)劃供應(yīng)商驗(yàn)收審批系統(tǒng)培訓(xùn)文件編制——SOP專論文章預(yù)防性檢修校準(zhǔn)衛(wèi)生工作工藝驗(yàn)證質(zhì)量保證審查和自查數(shù)據(jù)的年度總結(jié)和傾向分析（2）鑒證費(fèi)用原材料和包裝材料的檢查和化驗(yàn)費(fèi)用半成品材料的檢查和化驗(yàn)費(fèi)用成品檢查和化驗(yàn)費(fèi)用穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)費(fèi)用（3）內(nèi)部失誤費(fèi)用不合格；返工；復(fù)查；復(fù)試；廢料/碎角料；尋找故障；降級(jí)材料分類。（4）外部失誤費(fèi)用索賠；不良反應(yīng)；由于質(zhì)量問(wèn)題所發(fā)生的退貨。（5）外部質(zhì)量保證成本的費(fèi)用提供附加的質(zhì)量保證措施、程序、數(shù)據(jù)；驗(yàn)證費(fèi)用；質(zhì)量體系認(rèn)證。一、正態(tài)頻率分布在實(shí)際應(yīng)用中可以利用“3σ”原則來(lái)估計(jì)總體的“不合格品率”。二、質(zhì)量控制圖（一）控制圖的分析與判斷1.受控狀態(tài)所有樣本點(diǎn)都在控制限內(nèi)。樣本點(diǎn)均勻分布，位于中心線兩側(cè)的樣本點(diǎn)約各占1/2?？拷行木€的樣本點(diǎn)約占2/3?？拷刂凭€的樣品點(diǎn)極少。2.失控狀態(tài)（1）有多個(gè)樣本點(diǎn)連續(xù)出現(xiàn)在中心線一側(cè)（2）點(diǎn)在控制線附近出現(xiàn)，是指點(diǎn)在2σ3σ這個(gè)范圍內(nèi)出現(xiàn)。（3）傾向，是指7個(gè)以上的點(diǎn)上升或下降時(shí)，當(dāng)判此生產(chǎn)過(guò)程失控。（4）周期，周期性變動(dòng)比較復(fù)雜，歸納起來(lái)有四種情況。（二）控制圖的分類1.計(jì)量值控制圖2.計(jì)數(shù)值控制圖的設(shè)計(jì)三、因果關(guān)系圖因果圖法從產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題出發(fā)，并在正中端左（右）側(cè)，分析原因，順藤摸瓜，找具體根源，按人、機(jī)、料、法、環(huán)境五大因素分類，把原因排在兩側(cè)，形狀像魚刺，又稱魚刺圖。從圖中可以看出只要控制在過(guò)程中的物流、人流和信息流，就可以形成一個(gè)控制下的生產(chǎn)系統(tǒng)。一、物流的控制

物流的控制就是對(duì)輸入過(guò)程中的有形資源與輸出的制劑產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)運(yùn)行與質(zhì)量等方面的控制。（一）物料管理物料的采購(gòu)物料的入庫(kù)、貯存與發(fā)放（二）生產(chǎn)過(guò)程控制1.固體制劑（片劑）2.液體制劑（可滅菌大容量注射液）水是藥品生產(chǎn)中使用最廣、用量最大的重要輔料，在注射劑的生產(chǎn)70%的質(zhì)量問(wèn)題與水的質(zhì)量有關(guān)。3.半固體制劑（軟膏劑）（三）中間品及中間品站中間品（又稱半成品）是指生產(chǎn)過(guò)程中物料加工品。中間站有分散式和集中式。（四）包裝在開始包裝操作前，質(zhì)監(jiān)人員和包裝管理員必須檢查核實(shí)。包裝材料的選用應(yīng)符合《藥品包裝用材料容器管理辦法（暫行）》，不得使用未獲得《藥包材注冊(cè)證書》的包裝材料容器。（五）成品入庫(kù)及發(fā)運(yùn)二、信息流的控制

信息流的控制是通過(guò)質(zhì)量管理文件體系的建立而實(shí)現(xiàn)的。文件涉及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理的標(biāo)準(zhǔn)與記錄兩大部分。（一）標(biāo)準(zhǔn)它包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)和工作標(biāo)準(zhǔn)。SOP是經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件及管理辦法。（二）記錄記錄是反映實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)中執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)情況，包括生產(chǎn)操作記錄、臺(tái)帳、報(bào)表和有關(guān)憑證等。三、人流控制我過(guò)GMP規(guī)定“從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗(yàn)人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和實(shí)際操作技能”。“對(duì)從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員應(yīng)按GMP的要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核”。（一）計(jì)數(shù)抽樣方案n/c總體N中抽取n不合格品種數(shù)dd≤c時(shí)判該批合格d>c時(shí)判該批不合格圖6－15計(jì)數(shù)一次抽樣實(shí)施流程不合格品出現(xiàn)概率設(shè)N為總體數(shù)，n為樣本數(shù)，總體不合格品率為P，總體不合格數(shù)為D，隨機(jī)抽樣，樣品中不合格品個(gè)數(shù)d的出現(xiàn)概率用P（d）表示。批合格概率設(shè)批量為N，不合格品率為P，抽樣方案（n/c），則樣品中出現(xiàn)不合格品數(shù)d≤（c+1）算批不合格。批合格概率L（P）（三）抽樣檢查特性曲線（四）抽樣方案與OC曲線的關(guān)系（五）其他抽樣方案中國(guó)GMP實(shí)施指南中規(guī)定的原、輔料抽檢方案為：當(dāng)N<3時(shí)，n=N；當(dāng)N<300時(shí)，n=+1；當(dāng)N>300時(shí)，n=+1。這抽樣方案不僅有批量越大，方案越嚴(yán)，還有批量交替區(qū)方案突然放寬的現(xiàn)象。二、留樣 GMP實(shí)施指南規(guī)定，中心檢驗(yàn)室應(yīng)設(shè)有留樣觀察室，建立產(chǎn)品留樣觀察制度，明確規(guī)定留樣品、批數(shù)、數(shù)量、復(fù)查項(xiàng)目、復(fù)查期、留樣時(shí)間等，并指定專人進(jìn)行留樣考查，填寫留樣觀察記錄。留樣時(shí)間應(yīng)為藥品的有效期到期后再保存1年。留樣至少要每年由專人月檢一次是否有變質(zhì)現(xiàn)象。三、常用制劑分析技術(shù)（一）物理評(píng)價(jià)檢查的內(nèi)容包括外觀、相對(duì)密度、黏度、粒度、澄明度、不溶微粒、硬度、脆度、重量差異、最低裝量、崩解時(shí)限、熔變時(shí)限、每瓶總撳（噴）次等。（二）化學(xué)分析化學(xué)分析，一方面利用化學(xué)反應(yīng)結(jié)果（顏色變化、沉淀等）對(duì)供試品中組分進(jìn)行鑒別。另一方面對(duì)被測(cè)組分進(jìn)行化學(xué)定量。（三）儀器分析儀器分析為利用精密的儀器，根據(jù)被測(cè)物質(zhì)某種物理化學(xué)性質(zhì)和組分之間的關(guān)系，進(jìn)行鑒定或測(cè)定的分析方法，又稱物理化學(xué)法。藥物制劑檢驗(yàn)?zāi)壳爸饕霉庾V法和色譜法。光譜法是通過(guò)測(cè)定被測(cè)物質(zhì)在特定波長(zhǎng)或一定波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光吸收度，對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行定性定量分析的方法。色譜法根據(jù)分離方法分為：紙色譜法、薄層色譜法、柱色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法等。（四）生物學(xué)方法利用健康的動(dòng)物、動(dòng)物制品、離體組織或微生物對(duì)藥物進(jìn)行定性定量。四、制劑的檢驗(yàn)檢驗(yàn)包括四個(gè)基本要素：度量、比較、判斷和處理。精密度是指用該法每次測(cè)的結(jié)果與它們的平均值接近的程度，系用標(biāo)準(zhǔn)差（SD）或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD）來(lái)衡量。準(zhǔn)確度是指利用該法測(cè)得的測(cè)量值與真值接近的程度，表示該法測(cè)量的正確性。線性與范圍，線性是指在分析過(guò)程，供試物濃度的變化與實(shí)驗(yàn)結(jié)果成線性關(guān)系。專屬性是指樣品介質(zhì)中有干擾物質(zhì)（輔料、其他組分）存在時(shí)該法對(duì)供試物準(zhǔn)確選擇的測(cè)定能力，通常用來(lái)表示含有干擾物質(zhì)的制劑樣品與原料藥樣品所的分析結(jié)果的偏離程度（即干擾程度），并以此評(píng)價(jià)測(cè)試結(jié)果的符合程度。（二）檢驗(yàn)操作規(guī)程（SOP）的內(nèi)容標(biāo)題定義原理試劑儀器抽樣操作計(jì)算和記錄（三）中國(guó)藥典（二部）附制劑通則中規(guī)定的檢驗(yàn)項(xiàng)目劑型檢驗(yàn)項(xiàng)目片劑外觀性狀，硬度，重量差異，崩解時(shí)限，溶出度或釋放度（緩、控釋片），含量均勻度，微生物限度，發(fā)泡量（泡騰片）。膠囊劑外觀性狀（變形、破裂），裝量差異，其他同片劑。顆粒劑外觀性狀，粒度，干燥失重，溶化性，裝量差異，裝量，微生物限度。丸劑外觀性狀，重量差異，溶散時(shí)限，微生物限度。散劑外觀均勻度，粒度，干燥失重，裝量差異，微生物限度，無(wú)菌（創(chuàng)傷用），發(fā)泡量（泡騰散）。注射劑（滴眼液）外觀，最低裝量，泄露率（注射液），裝量差異（注射用無(wú)菌粉末），澄明度，無(wú)菌，熱原或內(nèi)毒素和不溶性微粒。酊劑外觀澄明度，乙醇含量，最低裝量。此外還包括糖漿劑、口服液體制劑、外用液體制劑、栓劑、軟膏劑、凝膠劑、膜劑、透皮制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑。（四）制劑主要特性檢查1.重（裝）量差異、最低裝量及含量均勻度2.澄清度和不溶性微粒3.甭解時(shí)限、溶出度和釋放度檢查法（五）制劑測(cè)定中輔料的干擾制劑因含有賦形劑、稀釋劑和附加劑等，這些成分的存在影響主藥的測(cè)定。1.對(duì)制劑含量分析的干擾2.干擾的排除

在干擾不大時(shí)盡量采用直接測(cè)定，在干擾較大時(shí)，為了求得準(zhǔn)確的結(jié)果，需要對(duì)干擾的成分定量的分離。（1）溶解過(guò)濾法（2）萃取法（3）加掩蔽劑法（4）色譜法（5）復(fù)方制劑分析一、廠房和環(huán)境一方面利用空氣高效過(guò)濾器的高效除塵殺菌作用，把0.3以上的微粒除去99.97%以上，使進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的空氣凈化，同時(shí)驅(qū)除或帶走生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的微粒。另一方面，利用送、回風(fēng)量的調(diào)節(jié)，保持室內(nèi)外壓差：正壓，切斷外界微粒滲入；負(fù)壓，防止工藝粉塵擴(kuò)散。