復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液-臨床用藥解讀

同時(shí)含有谷氨酰胺、?；撬岵缓瑏喠蛩猁}抗氧劑嚴(yán)格RCT研究原1.5類新藥復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液規(guī)格：250ml：25g（氨基酸/丙谷二肽）優(yōu)悉通?北京世橋生物制藥有限公司目錄外藥品符合申報(bào)條件為：2018年1月1日至2023年6月30日期間，經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市的新通用名藥品2目錄

基本信息安全性有效性

公平性BASICKNOWLEDGESAFETYEFFECTIVENESSINNOVATIONFAIRNESS創(chuàng)新性藥物基本信息通用名：復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液商標(biāo)名：優(yōu)悉通?注冊(cè)規(guī)格：250ml:25g(氨基酸/二肽)批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20220018中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2022年8月10日目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無全球首個(gè)上市國(guó)家及上市時(shí)間：中國(guó),2022年8月是否為獨(dú)家：是是否為OTC藥品：否注冊(cè)分類：原1.5類*適應(yīng)癥：為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不可行、不足或禁忌時(shí)的成人患者提供腸外營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充氨基酸。本品含有丙氨酰谷氨酰胺，適用于成人創(chuàng)傷患者。用法用量：劑量根據(jù)患者氨基酸的需要量而定，本品推薦劑量12.5ml?kg-1?d-1，同時(shí)給予足夠的能量(如脂肪乳注射液和葡萄糖注射液）、適量的電解質(zhì)和微量元素以及維生素?；拘畔⒓膊』拘畔?0%~70%住院病人存在營(yíng)養(yǎng)不良腸外營(yíng)養(yǎng)占比為3.14%1，約752萬人次/年。彌補(bǔ)未滿足的治療需求：治療≥2周，肝病發(fā)生率約為59%3腸外營(yíng)養(yǎng)5-8天，肝功能異常發(fā)生率約30%2相關(guān)肝臟疾病是腸外營(yíng)養(yǎng)的常見并發(fā)癥所治疾病基本情況：復(fù)方氨基酸(19)丙谷二肽注射液同時(shí)含有丙氨酰谷氨酰胺，?；撬?，以及不含亞硫酸鹽類抗氧劑，并使用鋁元素達(dá)標(biāo)的中性硼硅玻璃瓶，符合指南的推薦1，能明顯改善營(yíng)養(yǎng)不良患者的臨床結(jié)局，滿足了未被滿足的治療需求。營(yíng)養(yǎng)治療重要，但仍存在未被滿足的治療需求丙氨酰谷氨酰胺要加到復(fù)方氨基酸注射液中，配液時(shí)可能增加污染的風(fēng)險(xiǎn)；沒有牛磺酸注射液上市，無法通過腸外補(bǔ)充。目前市售的氨基酸注射液很多都含有亞硫酸鹽抗氧劑。目前市售的氨基酸注射液使用鈉鈣玻璃瓶，有鋁元素超標(biāo)可能。*原1.5類新藥，是指根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（2005年）的規(guī)定的“新的復(fù)方制劑”。指南推薦：需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持的手術(shù)患者添加谷氨酰胺，以利于改善臨床結(jié)局4。?；撬峥膳c膽汁酸結(jié)合預(yù)防膽汁淤積1。使用不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的復(fù)方氨基酸制劑以減少肝損害5。控制鋁元素的攝入6。1：齊玉梅,馬旭東,劉先奪等.全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床營(yíng)養(yǎng)醫(yī)療服務(wù)與質(zhì)量安全調(diào)研[J].中國(guó)衛(wèi)生質(zhì)量管理,2021,28(11):34-36+40。2：GrauT,BonetA,etal.Liverdysfunctionassociatedwithartificialnutritionincriticallyillpatients[J].CriticalCare.2007;11(1)。3：Narisorn,Lakananurak,Kakanan,etal.Incidenceandriskfactorsofparenteralnutrition-associatedliverdiseaseinhospitalizedadults:Aprospectivecohortstudy[J].ClinicalnutritionESPEN,2019,34:81-86。4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)：《中國(guó)成人患者腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用指南》（2023年）。5.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)：《復(fù)方氨基酸注射液臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（2019年）。6.FDA.21CFR201.323。藥物基本信息同已上市的同治療領(lǐng)域藥品相比的優(yōu)勢(shì)參照藥品建議：復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）參照藥品選擇理由：①適應(yīng)癥相似，都是用于補(bǔ)充氨基酸和創(chuàng)傷；②都是不含亞硫酸鹽類抗氧化劑；

③2021年續(xù)約期內(nèi)談判藥品目錄的品種；

④臨床使用量大，占26.2%市場(chǎng)份額，達(dá)到15億元/年的銷售額，在所有復(fù)方氨基酸注射液的銷售中排名第一，具有臨床可替代性。復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V-SF）規(guī)格250ml:25g250ml:8.06g丙氨酰谷氨酰胺（g）4.5g0?；撬幔╣）0.25g0支鏈氨基酸占比（BCAA）%30%21%必需氨基酸/非必需氨基酸（E/N）0.981.04支鏈氨基酸/芳香族氨基酸（F值）5.222.06亞硫酸鹽類抗氧劑無無含有丙氨酰谷氨酰胺4.5g/250ml，占比18.05%減少感染性并發(fā)癥不添加亞硫酸鹽類抗氧化劑減少過敏的發(fā)生含有?；撬?.25g/250ml，占比1%減少膽汁淤積發(fā)生支鏈氨基酸占比30%促進(jìn)蛋白質(zhì)合成適宜比例的E/N比值和F值氨基酸利用率更高安全性藥品說明書收載的安全性信息：RCT臨床試驗(yàn)中，研究組134例受試者連用本品6天，報(bào)告了以下不良反應(yīng)：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血糖升高、堿性磷酸酶升高、總膽紅素升高、心悸。兩組臨床不良反應(yīng)發(fā)生的人數(shù)和例次沒有差別(P=1.000)，停藥后自行恢復(fù)。無非預(yù)期或嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組共計(jì)肝功能異常主要是肝酶升高，均無黃疸等臨床癥狀。該藥品在國(guó)內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況：截止2023年6月底未觀測(cè)到不良反應(yīng)發(fā)生。1.復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液（CXHS1500163）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告

不良事件總結(jié)表(SAS)谷丙轉(zhuǎn)氨酶3級(jí)重度升高研究組1例，對(duì)照組7例，P=0.0663。

A組B組

(134例)(136例)────────────────────────FisherP例次例數(shù)發(fā)生率例次例數(shù)發(fā)生率──────────────────────────────────────────與研究藥物有關(guān)的不良事件633828.36673827.941.0000A組研究組；B組對(duì)照組在RCT研究中，復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液與對(duì)照組相比，在不良反應(yīng)發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度未見差異，未報(bào)告嚴(yán)重或非預(yù)期不良反應(yīng)1。有效性指南和共識(shí)名稱推薦具體內(nèi)容中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)：《中國(guó)成人患者腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用指南》（2023年）外科和重癥患者腸道無法進(jìn)行喂養(yǎng)時(shí)，腸外營(yíng)養(yǎng)添加丙氨酰谷氨酰胺可維護(hù)腸黏膜屏障功能和免疫功能，減少感染性并發(fā)癥（證據(jù)A，強(qiáng)推薦，97.8%）。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)：《成人圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持指南》（2016年）目前國(guó)際上絕大多數(shù)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)和機(jī)構(gòu)均推薦對(duì)需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持的手術(shù)患者添加谷氨酰胺，以利于改善臨床結(jié)局。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)：《中國(guó)成人患者腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用指南》（2023年）較長(zhǎng)時(shí)間腸外營(yíng)養(yǎng)治療易發(fā)生腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性肝損害，盡早啟動(dòng)腸內(nèi)喂養(yǎng)、優(yōu)化腸外營(yíng)養(yǎng)處方、控制感染及合理使用保肝藥物是防治的重要方法（證據(jù)B，強(qiáng)推薦，99.3%）。?；撬峥膳c膽汁酸結(jié)合預(yù)防膽汁淤積，對(duì)于重癥、大手術(shù)和短腸綜合征等?；撬崴捷^低的患者，外源性補(bǔ)充效果更佳。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)：《

腸外營(yíng)養(yǎng)多腔袋臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（2022年）適度增加支鏈氨基酸和?；撬岬?、避免過度喂養(yǎng)、控制感染，以保護(hù)肝功能。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)：《中國(guó)成人患者腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用指南》（2023年）推薦使用不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的復(fù)方氨基酸制劑以減少肝損害。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)：《復(fù)方氨基酸注射液臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（2019年）長(zhǎng)期使用腸外營(yíng)養(yǎng)、重要臟器功能障礙、危重癥、兒童、老年人、有高危過敏史的患者優(yōu)先推薦不含亞硫酸鹽或亞硫酸鹽含量更低的復(fù)方氨基酸注射液。推薦?；撬?、支鏈氨基酸推薦谷氨酰胺推薦使用不含亞硫酸鹽類抗氧劑的復(fù)方氨基酸本品是近40年來唯一經(jīng)過嚴(yán)格RCT研究的氨基酸注射液，符合國(guó)內(nèi)多個(gè)指南/共識(shí)的推薦，證據(jù)A，強(qiáng)推薦。有效性主要療效指標(biāo)在RCT研究中，研究組血中谷氨酰胺濃度顯著高于對(duì)照組，預(yù)測(cè)的死亡率顯著降低。網(wǎng)狀Meta分析，復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液的谷氨酰胺利用率更高。在本RCT研究中，D3時(shí)，谷氨酰胺濃度＜400μmol/L的比率，研究組19.70%：對(duì)照組42.70%。研究組第3天谷氨酰胺濃度預(yù)測(cè)的死亡率顯著降低。1.復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液（CXHS1500163）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告

2.RodasPC.ClinSci(Lond).2012.谷氨酰胺：D1時(shí)兩組均明顯下降，D3達(dá)到最低值，對(duì)照組下降更顯著。D7研究組恢復(fù)并超過D1水平，對(duì)照組沒有恢復(fù)，兩組有顯著性差異。研究組較對(duì)照組谷氨酰胺的濃度下降少而平緩，恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，P=0.00141。谷氨酰胺文獻(xiàn)研究2表明，血漿谷氨酰胺濃度<420μmol/L是危重成年患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素谷氨酰胺濃度<400μmol/L的死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常谷氨酰胺濃度的2.41（1.26-4.59）倍，P<0.05。谷氨酰胺MD=治療組術(shù)后與術(shù)前D3谷氨酰胺差值-對(duì)照組術(shù)后與術(shù)前D3谷氨酰胺差值LL:復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）聯(lián)合丙氨酰谷氨酰胺注射液YXT:復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液以復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）為共同對(duì)照,復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液比對(duì)照下降少68μmol/L，[MD=68，95%CI(-18，155)]。LL比對(duì)照下降少14μmol/L，[MD=14，95%CI(-75，103)]。復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液與聯(lián)合用藥組比較，谷氨酰胺利用效率更高。優(yōu)悉通與復(fù)方氨基酸注射液（18AA-Ⅱ）聯(lián)合丙氨酰谷氨酰胺注射液比較3天谷氨酰胺濃度下降的網(wǎng)狀Meta分析有效性次要療效指標(biāo)在RCT研究中，研究組在血中?；撬釢舛?、E/N值、F值方面顯著優(yōu)于對(duì)照組?；撬?.復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液（CXHS1500163）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告。2.González.Nutricion

Hospitalaria.2012。3.復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液IIb期臨床總結(jié)報(bào)告。?；撬幔篋1時(shí)兩組均明顯下降，D3達(dá)到最低值，對(duì)照組下降更顯著。D7研究組恢復(fù)并超過D1水平，對(duì)照組沒有恢復(fù)，兩組有顯著性差異，P=0.0244。研究組較對(duì)照組?；撬岬臐舛认陆瞪俣骄彛謴?fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組1。臨床獲益：文獻(xiàn)2顯示，長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)含?；撬峤M有效降低谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，具有保護(hù)肝臟功能。組間住院天數(shù)中位數(shù)比較3：研究組9.00天vs對(duì)照組10.00天，P=0.4580。組間并發(fā)癥比較：研究組和對(duì)照組在并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后感染率上都無統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異。必需氨基酸/非必需氨基酸（E/N）：組間比較P<0.05。支鏈氨基酸/芳香族氨基酸（F商）：組間比較P<0.05。血總氨基酸濃度、尿乳果糖/甘露醇比值：組間比較P>0.05。-30.56%+45.36%P<0.05-63.98%+79.72%有效性1.復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液（CXHS1500163）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告現(xiàn)有研究和數(shù)據(jù)支持本品上市用于“為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不可行、不足或禁忌時(shí)的成人患者提供腸外營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充氨基酸。本品含有丙氨酰谷氨酰胺，適用于成人創(chuàng)傷患者?！迸R床與統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)：本品改善了必需氨基酸與非必需氨基酸的比例、支鏈氨基酸的比例，添加了谷氨酰胺、牛磺酸，提高了門冬氨酸含量。從IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看，治療前后使用本品的患者血谷氨酰胺濃度兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組。手術(shù)前E/N比值低于正常，手術(shù)后未有較大改變。經(jīng)PN后，D3時(shí)兩組比值均明顯升高，至D7時(shí)接近或達(dá)到正常值水平。?；撬崴紻3組間比較P<0.05，至D7組間比較P>0.05。無論以D0還是D1為基線，D3和D7與基線的差值組間比較P>0.05。治療前后天門冬氨酸濃度組間比較P>0.05。只有F商組間比較P<0.05。已完成的臨床試驗(yàn)提示可有效補(bǔ)充氨基酸，包括谷氨酰胺、?；撬?、支鏈氨基酸等。關(guān)鍵臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果：試驗(yàn)?zāi)康模罕容^復(fù)方氨基酸（19）丙谷二肽注射液和對(duì)照藥8.5%復(fù)方氨基酸注射液(18AA-II)對(duì)術(shù)后患者腸外營(yíng)養(yǎng)(PN)支持的有效性與安全性。主要療效指標(biāo)：以術(shù)后1天為基線，谷氨酰胺和前白蛋白術(shù)后D3、D7相對(duì)于基線的變化情況。次要療效指標(biāo)：血總氨基酸濃度、尿乳果糖/甘露醇比值、必需氨基酸與非必需氨基酸比值(E/N)、F商、血?；撬釢舛?、臨床獲益。結(jié)果：治療前后患者血谷氨酰胺濃度與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另一主要療效指標(biāo)前白蛋白兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外次要療效指標(biāo)：E/N、F商組間比較P<0.05；血總氨基酸濃度、尿乳果糖/甘露醇比值、臨床獲益組間比較P>0.05。*3類或4類藥，是指按《藥品注冊(cè)管理辦法》（2018）規(guī)定的，3類藥指國(guó)外上市但國(guó)內(nèi)尚未上市的藥品，4類藥指國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的藥品。原1.5類新藥，嚴(yán)格進(jìn)行RCT臨床研究本品是近40年來唯一按照1類新藥要求進(jìn)行了嚴(yán)格的RCT臨床研究的復(fù)方氨基酸注射液，目前市售的其他氨基酸注射液都是按照3類或4類藥*標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仿制的。優(yōu)秀的配方根據(jù)創(chuàng)傷情況下氨基酸代謝特征，設(shè)計(jì)了必需氨基酸與非必需氨基酸適宜比例（E/N比）、支鏈氨基酸適宜比例、谷氨酰胺含量、牛磺酸及門冬氨酸含量，氨基酸組成更為合理，可為臨床提供更優(yōu)選的治療手段。獨(dú)特的生產(chǎn)工藝本品在生產(chǎn)工藝創(chuàng)新性使用了全系統(tǒng)除氧工藝和物料低溫快速溶解工藝，基本杜絕了溫度、溶解時(shí)間和氧氣對(duì)本品的影響，保證了本品在不添加亞硫酸鹽類抗氧化劑的情況下也能獲得更好的穩(wěn)定性。本品可以減少醫(yī)護(hù)配液工作量，降低配液污染既往，丙氨酰谷氨酰胺注射液需要加入到復(fù)方氨基酸注射液中，這樣會(huì)破壞原有氨基酸溶液的平衡。本品配方含有丙氨酰谷氨酰胺，是一種平衡型氨基酸，提高了氨基酸的利用率。本品輸液量明顯少于同類藥品，提高患者依從性