偵察生物化學(xué)

二、甲狀腺激素:

甲狀腺分泌的激素有三種：T4、T3和降鈣素，T4合成量大于T3，但是就生物活性來(lái)說(shuō)，則T3比T4高5-10倍。

甲狀腺是體內(nèi)吸收碘能力最強(qiáng)的組織，能將體內(nèi)70-80%碘濃集于其中。

碘化過(guò)程不發(fā)生在游離酪氨酸上，只發(fā)生在甲狀腺球蛋白中原球蛋白的酪氨酸殘基上。甲狀腺素球蛋白是MW約660KD的含碘糖蛋白，其中含約120個(gè)酪氨酸殘基。兩分子DIT再作用形成甲狀腺素：1、T4、T3結(jié)構(gòu)及生物合成：

2I-H2O2，甲狀腺過(guò)氧化氫酶I2(活性碘)2、甲狀腺素的生理作用：1)刺激糖、蛋白質(zhì)、脂肪和鹽的代謝；2)促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育和組織的分化；3)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、造血過(guò)程、肌肉活動(dòng)等都有顯著的作用。4)總的表現(xiàn)是增強(qiáng)機(jī)體新陳代謝，引起耗氧量及生熱量的增加，并促進(jìn)智力與體質(zhì)的發(fā)育。3、甲狀腺疾病：1)甲減：A、幼年動(dòng)物若甲狀腺機(jī)能減退或切除甲狀腺時(shí)，發(fā)育遲緩，行動(dòng)呆笨而緩慢；B、成年動(dòng)物甲狀腺機(jī)能減退時(shí)，出現(xiàn)厚皮病。這時(shí)動(dòng)物心博減慢，基礎(chǔ)代謝降低，性機(jī)能降低。C、膳食中缺少碘時(shí)，常有甲狀腺腫大和甲狀腺素分泌不足的癥狀，服用碘化油、碘化鹽和海帶有預(yù)防和治療的作用。

2)甲亢：

動(dòng)物眼球突出，心搏加快，基礎(chǔ)代謝增高，消瘦，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，表現(xiàn)為神經(jīng)過(guò)敏等。

4、甲狀腺素的作用方式：

兩種理論1)認(rèn)為甲狀腺素主要作用在細(xì)胞的產(chǎn)能體系，特別是在線粒體中形成ATP的氧化磷酸化過(guò)程，這種作用關(guān)系到甲狀腺素對(duì)基礎(chǔ)代謝的生理效應(yīng)。2)認(rèn)為甲狀腺素的主要作用是增強(qiáng)RNA(包括tRNA，mRNA)的形成，這可能就是甲狀腺素能促進(jìn)個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育及促進(jìn)總的代謝效應(yīng)的原因。

但是上述兩種理論都還不能完滿地解釋甲狀腺素的全部效應(yīng)。5、降鈣素

降鈣素MW3800，由32個(gè)氨基酸組成。1、治療原因不明的嬰兒高血糖癥2、治療因甲狀旁腺素分泌過(guò)多而引起的高血鈣癥。

6、甲狀旁腺激素(PTH)：

（1）結(jié)構(gòu)：由甲狀腺附近的甲狀旁腺所分泌的，分子量為9500，由84個(gè)氨基酸組成。（2）功能：它和降鈣素是一對(duì)作用相反的多肽激素，都作用于骨基質(zhì)及腎臟，共同調(diào)節(jié)鈣磷代謝，使血中鈣磷濃度相對(duì)穩(wěn)定。前者的功能為升高血鈣，后者為降低血鈣。（3）疾?。?/p>

A、甲狀旁腺機(jī)能減退時(shí)，血鈣含量下降，患者肌肉痙攣，四肢抽搐。注射甲狀旁腺激素后，恢復(fù)正常。B、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，則發(fā)生脫鈣性骨炎及骨質(zhì)疏松癥。

第三節(jié)：含氮激素(二)一、垂體激素、下丘腦激素及腦肽

垂體分為前葉、中葉和后葉三部分，由垂體柄與下丘腦相連，前葉及中葉合成激素，后葉貯存及分泌激素，后葉所分泌的激素是由下丘腦制造，再由血流帶到后葉的。下丘腦、垂體結(jié)構(gòu)

下丘腦、垂體各葉以及各內(nèi)分泌腺之間的關(guān)系下丘腦、垂體、性腺軸分泌示意圖圖：正常人垂體-性腺激素周期性變化(一)垂體激素1、垂體前葉激素：1）生長(zhǎng)激素：(GH)（1）結(jié)構(gòu)：不同動(dòng)物的GH分子量從20KD至60KD不等，pI也不同，人的生長(zhǎng)激素分子量為21.5KD，含191個(gè)氨基酸。（2）生理功能：

A、刺激骨及軟骨的生長(zhǎng)，促進(jìn)粘多糖及膠原的合成。

B、影響蛋白質(zhì)、糖和脂類的代謝，影響體重的增長(zhǎng)。

C、饑餓時(shí)GH分泌增高，血中葡萄糖利用減少及脂肪利用增高，這時(shí)血漿中葡萄糖及自由脂肪酸含量上升。（3）疾病：A、幼年動(dòng)物若生長(zhǎng)素分泌不足，則生長(zhǎng)矮小，但智力不受影響，稱為侏儒癥。

B、若分泌過(guò)多，則過(guò)度高大，稱為巨人癥。C、成年動(dòng)物(即在骨干、骨骺縫合之后)若發(fā)生垂體機(jī)能亢進(jìn)，因骨干不能對(duì)稱生長(zhǎng)，某一部分骨骼畸形長(zhǎng)大，則患肢端肥大癥。D、GH分泌過(guò)高，通過(guò)促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素，引起高血糖及糖尿。

2）促甲狀腺激素：(TSH)（1）結(jié)構(gòu)：

是一種糖蛋白，MW28.3KD，有兩個(gè)亞基組成，MW分別為13.6KD（TSHα鏈）和14.7KD（TSHβ鏈），其中行使生理功能的是β鏈，而α鏈與LH、FSH的α鏈極相似。（2）生理功能：

TSH促進(jìn)甲狀腺的發(fā)育及甲狀腺素分泌，影響全身代謝。（3）分泌的調(diào)節(jié)：

TSH的分泌受控于下丘腦分泌的TRH。

3）促黃體生成激素：（LH）（1）結(jié)構(gòu)：

由α和β兩個(gè)亞基組成的糖蛋白。（2）生理功能：

促進(jìn)卵泡發(fā)育成黃體，促進(jìn)膽甾醇轉(zhuǎn)變成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制動(dòng)情，或促使睪丸的間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育，刺激睪丸分泌激素。

4）促卵泡激素：(FSH)（1）結(jié)構(gòu)：是一種由αβ兩個(gè)亞基組成的糖蛋白，其分子量因動(dòng)物種屬而異。（2）生理功能：促使卵巢(或精巢)發(fā)育，促進(jìn)卵泡(或精子)生成和釋放。5）催乳激素：(LTH或PRL)（1）結(jié)構(gòu)：

單鏈多肽。（2）生理功能：刺激已發(fā)育完全的乳腺分泌乳汁，刺激并維持黃體分泌孕酮。PRL不僅大大地促進(jìn)乳腺中RNA及蛋白質(zhì)的合成，而且還使乳腺中糖代謝及脂代謝中的許多酶活性增加。

6）促腎上腺皮質(zhì)激素：(ACTH)（1）結(jié)構(gòu)：

含有39個(gè)氨基酸殘基的直鏈多肽。第1－23個(gè)氨基酸具有生物活性，第25－33個(gè)氨基酸具有種屬特異性。具有生物活性的序列即1-19氨基酸殘基，已經(jīng)能人工合成。（2）生理功能：

ACTH可促進(jìn)膽甾醇在腎上腺皮質(zhì)中轉(zhuǎn)化成腎上腺皮質(zhì)激素，刺激其分泌。

ACTH首先作用于靶細(xì)胞膜上的受體，從而促進(jìn)cAMP的形成，cAMP增加細(xì)胞膜的葡萄糖通透性及6－磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)變，還能激活糖原磷酸化酶，這樣就增加了一磷酸己糖支路的循環(huán)，從而增加了還原型NADP＋的供給，還原型NADP＋是皮質(zhì)激素生成中起重要作用的輔助因子。7）脂肪酸釋放激素：(LPH）（1）結(jié)構(gòu)：

β脂肪酸釋放激素(β－LPH)由91個(gè)氨基酸組成；γ－脂肪酸釋放激素(γ-LPH)由58個(gè)氨基酸組成。（2）生理功能：它們可促進(jìn)脂肪水解。

ACTH族激素和β－LPH族激素ACTH族激素:包括α－促黑素細(xì)胞激素、腎上腺皮質(zhì)激素樣中間肽β－LPH族激素:包括γ-LPH、β－內(nèi)啡肽及β－促黑素細(xì)胞激素上述激素很可能來(lái)源于同一物質(zhì)：即ACTH－β－LPH前體。各個(gè)活性肽之間原來(lái)都由成對(duì)的堿性氨基酸相連。根據(jù)圖示預(yù)測(cè)可能會(huì)繼續(xù)分離出兩種新的蛋白質(zhì)、多肽激素及信號(hào)肽。2、垂體中葉激素：促黑素細(xì)胞激素(MSH)有α、β兩種，均為直鏈多肽激素。

α－MSH由13個(gè)氨基酸殘基組成

β－MSH由18個(gè)氨基酸殘基組成

MSH調(diào)節(jié)：

MSH的分泌受下丘腦分泌的促黑素細(xì)胞激素釋放因子(MRF)及促黑素細(xì)胞激素釋放抑制因子(MRIF)的控制。

意義：1）人患阿狄森氏病（一種慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥）時(shí)，MSH及ACTH的分泌都過(guò)多，結(jié)果使皮膚中色素沉著。2）MSH調(diào)節(jié)魚類、兩棲類、爬蟲類動(dòng)物表皮細(xì)胞色素的增加及減少。

3、垂體后葉激素：

垂體后葉有二種激素：催產(chǎn)素和加壓素，它們是由下丘腦(分別由下丘腦的室旁核和視丘核)產(chǎn)生，再經(jīng)軸突運(yùn)輸?shù)酱贵w后葉，然后分泌出來(lái)的。

這兩種激素都由9個(gè)氨基酸組成，也稱為8肽，因?yàn)?肽中的兩個(gè)半胱氨酸合起來(lái)為一個(gè)胱氨酸。兩者的第3、8位氨基酸不同。催產(chǎn)素與加壓素因其結(jié)構(gòu)十分相似，很可能來(lái)源于共同的祖先激素。1）催產(chǎn)素的生理功能：

能使多種平滑肌收縮(特別是子宮肌)，具有催產(chǎn)及使乳腺排乳的作用。使用1：120億的劑量就能引起離體子宮的收縮。孕酮可以抑制催產(chǎn)素的作用。2）加壓素的生理功能：

也稱后葉加壓素或稱抗利尿激素（ADH），能使小動(dòng)脈收縮，增高血壓，并有減少排尿的作用，所以也稱為抗利尿激素。它是調(diào)節(jié)水代謝的重要激素。

(二)下丘腦激素：

1、促甲狀腺激素釋放因子（TRF）：

（1）結(jié)構(gòu)：為焦谷－組－脯組成的3肽激素。

分子中N—端的焦谷氨酸殘基可避免氨肽酶的破壞，C-端有酰胺，可以防止羧肽酶的作用，這是某些多肽激素的結(jié)構(gòu)特征。（2）功能：促進(jìn)TSH的分泌

2．促黃體生成激素釋放因子(LRF)（1）結(jié)構(gòu)：LRF分子中第1位的焦谷和第10位的甘氨酰參與和受體的結(jié)合，第6位的甘氨酸處于β轉(zhuǎn)角處，對(duì)維持激素的發(fā)卡式構(gòu)象起關(guān)鍵性作用。（2）功能：促進(jìn)垂體分泌LH和TSH。3、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)（1）結(jié)構(gòu)：9－11肽組成。（2）功能：促進(jìn)垂體前葉釋放ACTH。

4、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子(GRIF)（1）結(jié)構(gòu)：

GRIF是由14個(gè)氨基酸殘基組成的短肽，帶一個(gè)二硫鍵（2）功能：是一個(gè)多功能的抑制因子，不僅抑制生長(zhǎng)激素的分泌，而且抑制胰高血糖素及腸胃道激素，并促進(jìn)胰島素的分泌。5、腦肽（1）結(jié)構(gòu)：

α、β、γ－內(nèi)啡呔的一級(jí)結(jié)構(gòu)分別相當(dāng)于β－LPH的61-71，61－91、61－77的氨基酸序列，它們具有很強(qiáng)的類嗎啡活性。

Met-及Leu-腦啡呔，都是五肽，也都是具有類嗎啡作用的活性肽。Met-腦啡呔氨基酸序列為；酪—甘—甘—苯丙—蛋，Leu-腦啡呔第五個(gè)氨基酸不是蛋氨酸，而是亮氨酸。

Met腦啡呔與β—內(nèi)啡呔(31肽)的前五個(gè)氨基酸的序列相同；氨基酸序列為：H2N—酪—甘—甘—苯丙—蛋—蘇—絲—谷—賴—絲—谷胺—蘇－脯—亮—纈—蘇—亮—苯丙—賴—天冬胺—丙—異亮—纈—賴—天冬胺—丙—組—賴—賴—甘—谷胺—C00H。（2）功能：

A、向腦室中注射內(nèi)啡肽，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引起全身在幾小時(shí)內(nèi)深度地失去痛覺，在這段間隔中體溫降低，更進(jìn)一步，動(dòng)物的行為變得木僵并呈現(xiàn)向外牽張的姿勢(shì)，內(nèi)啡肽的這些效應(yīng)在幾小時(shí)內(nèi)會(huì)消失，動(dòng)物又再表現(xiàn)出正常的行為。

B、內(nèi)啡肽可能在正常情況下參與感情應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用。

用嗎啡的拮抗劑納洛酮幾秒鐘后，內(nèi)啡肽的作用可以逆轉(zhuǎn)，不再有上述失去痛覺等反應(yīng)。二、胰島激素：

1、胰島素：

1)前胰島素原：在胰島β細(xì)胞內(nèi)合成。

2)胰島素原：經(jīng)專一性蛋白酶水解，失去N端20—30個(gè)富含疏水性氨基酸的肽段（稱為信號(hào)肽)。

3)胰島素：胰島素原再經(jīng)肽酶激活，失去由約30個(gè)氨基酸組成的C肽。胰島素MW5.7kd，由A鏈(含21個(gè)殘基)和B鏈(含30個(gè)殘基)兩條多肽鏈通過(guò)二個(gè)鏈間二硫鍵和一個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵組成。

(2)功能：胰島素具有明顯的降低血糖作用1、提高組織攝取葡萄糖的能力；2、抑制肝糖原分解，并促進(jìn)肝糖原及肌糖原的合成，3、降低某些與糖代謝相關(guān)酶的濃度，如丙酮酸羧化酶和果糖1，6-二磷酸酶，進(jìn)而減少糖原異生作用，對(duì)三大代謝的影響1、促進(jìn)合成代謝：促進(jìn)肌肉、肝臟和脂肪組織中的合成代謝，特別是增高糖原合成、脂肪酸合成和蛋白質(zhì)合成的速度。2、抑制分解代謝：抑制肌肉、肝臟和脂肪組織的分解代謝。特別是抑制糖原分解和脂肪酸分解。（3）胰島素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)：

正常情況下出現(xiàn)血糖升高的信號(hào)時(shí)，胰島素的分泌在短時(shí)間內(nèi)增加。

當(dāng)出現(xiàn)血糖過(guò)低的信號(hào)時(shí)，則腎上腺素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素及生長(zhǎng)激素的分泌增多。（4）疾?。?/p>

A、胰島素分泌顯著減少時(shí)，血糖升高，尿中有糖排出，發(fā)生糖尿病；

B、胰島機(jī)能亢進(jìn)，則出現(xiàn)血糖過(guò)低現(xiàn)象，能量供應(yīng)不足，甚至能影響大腦機(jī)能，出現(xiàn)低血糖性昏迷。（5）胰島素受體：

胰島素受體是一個(gè)糖蛋白，MW300kd，由兩個(gè)α鏈(135kd)和兩個(gè)β鏈(95kd)通過(guò)三個(gè)二硫鍵聯(lián)結(jié)而成。

α鏈處于細(xì)胞膜外側(cè)，β鏈則穿過(guò)細(xì)胞膜。此受體由左右各一個(gè)αβ單位組成.

每一個(gè)αβ單位都從一個(gè)具有1382個(gè)AA單鏈前體衍生而成。此前體由一段信號(hào)肽為起始端，后面接著α亞基的序列，再接著高度堿性的4肽，最后為β亞基的序列。當(dāng)Arg-Lys-Arg-Arg序列被蛋白加工酶識(shí)別加工，除去之后，α鏈與β鏈得以分開。（6）受體－酪氨酸激酶：受體研究中發(fā)現(xiàn)胰島素等激素的受體以及有些生長(zhǎng)因子(如上皮生長(zhǎng)因于EGF等)的受體本身也是一種酶，即酪氨酸激酶。

胰島素受體本身所包含的酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域處于受體的β鏈的細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。胰島素結(jié)合位點(diǎn)在受體的α鏈的細(xì)胞膜外側(cè)。當(dāng)胰島素結(jié)合到受體的結(jié)合位點(diǎn)上后，就打開了受體的酪氨酸激酶活性。接著活化了的受體就自動(dòng)地對(duì)每條β鏈上作為催化位點(diǎn)的兩個(gè)酪氨酸殘基進(jìn)行磷酸化。自動(dòng)磷酸化的關(guān)鍵作用是在這種情況下，如果胰島素從受體上解離下來(lái)，激酶的活性仍不下降。但當(dāng)cAMP級(jí)聯(lián)反應(yīng)起作用，活化了蛋白激酶A，以及當(dāng)磷酸肌醇級(jí)聯(lián)