麻醉藥藥物化學(xué)

關(guān)于麻醉藥藥物化學(xué)麻醉藥：作用于神經(jīng)系統(tǒng)使其受到抑制，從而使疼痛消失，廣泛用于手術(shù)的藥物。全身麻醉藥：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥：作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)，在意識清醒條件下使局部痛覺等暫時消失。第2頁,共41頁，2024年2月25日，星期天全身麻醉藥（全麻藥）吸入麻醉藥（揮發(fā)性麻醉藥）靜脈麻醉藥靜脈注射或點滴第一節(jié)全身麻醉藥起效快，停藥后迅速清除安全范圍廣，毒性低，對肝、腎、心、肺等無害；易于控制麻醉的深度和時間性質(zhì)穩(wěn)定、不易燃燒，貯存、運輸、使用方便在體內(nèi)代謝率低、代謝物無毒性第3頁,共41頁，2024年2月25日，星期天一、吸入麻醉藥結(jié)構(gòu)特點：一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)的液體?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)類型：脂肪烴類、鹵烴類、醚類及無機(jī)化合物等。特點：易揮發(fā)，化學(xué)性質(zhì)不活潑，脂溶性較大

乙醚：易燃、易爆、氣味難聞、刺激呼吸道

笑氣：N2O麻醉作用弱;

氯仿：CHCl3

毒性大，已被淘汰第4頁,共41頁，2024年2月25日，星期天（二）吸入麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系通常認(rèn)為，吸入麻醉藥屬結(jié)構(gòu)非特異性藥物。藥物的理化性質(zhì)，即藥物在脂質(zhì)和血液中特定的溶解度。脂/水分配系數(shù)，lgP值在2左右時麻醉作用最強(qiáng)，即要有適度的親脂性。油氣分配系數(shù)；如易由氣體擴(kuò)散溶于油中，則油氣分配系數(shù)大，作用也強(qiáng)。第5頁,共41頁，2024年2月25日，星期天代表藥物異氟烷（isoflurane）具有旋光性，目前藥用其消旋體，左旋體>右旋體性質(zhì)穩(wěn)定，在陽光、紫外線下，或遇強(qiáng)堿、堿石灰均不分解，經(jīng)有機(jī)破壞后可顯氟離子的特殊反應(yīng)。麻醉作用較強(qiáng)，毒性很小，對心血管功能穩(wěn)定，可安全地用于各種年齡，尤其是危重患者的全麻，肌肉松弛良好，易于控制與調(diào)節(jié)麻醉深度。全麻誘導(dǎo)和麻醉恢復(fù)迅速，不引起驚厥。第6頁,共41頁，2024年2月25日，星期天恩氟烷（enflurane）無色澄明液體，不易燃，不易爆，易溶于水；性質(zhì)穩(wěn)定代謝：大部分在肺中以原形氣體的形式排出，約10%在肝中代謝，主要產(chǎn)物為氟代羧酸合氟化物（腎毒性）。麻醉作用較強(qiáng)，起效快，肌松作用良好，無黏膜刺激作用，毒副作用較小，一般用于復(fù)合全身麻醉，是目前國內(nèi)較為廣泛的一種吸入麻醉藥。第7頁,共41頁，2024年2月25日，星期天二、靜脈麻醉藥特點：直接由靜脈給藥，其麻醉作用迅速，對呼吸道無刺激作用，不良反應(yīng)少，使用方便硫代巴比妥類：由于脂溶性較大，極易通過血腦屏障到達(dá)腦組織，很快產(chǎn)生麻醉作用，吸收分布迅速，但麻醉作用時間短，一般僅能維持?jǐn)?shù)分鐘。臨床上主要用于誘導(dǎo)麻醉、基礎(chǔ)麻醉及復(fù)合麻醉。第8頁,共41頁，2024年2月25日，星期天苯二氮卓類：具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和肌肉松弛作用，大劑量時產(chǎn)生催眠作用，并使意識喪失，廣泛用作靜脈麻醉藥。咪達(dá)唑侖靜脈注射用于術(shù)前準(zhǔn)備和誘導(dǎo)麻醉。鎮(zhèn)痛藥芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼為強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，作用時間短，配合吸入麻醉藥，用于麻醉前給藥和維持麻醉。芬太尼與抗精神病藥氟哌利多按1:50組成制劑，稱為依諾伐，用于誘導(dǎo)麻醉。第9頁,共41頁，2024年2月25日，星期天代表藥物

鹽酸氯胺酮（ketaminehydrochloride）具旋光性（合成品為外消旋體），其右旋體的止痛和安眠作用分別為左旋體的3倍和1.5倍，出現(xiàn)惡夢幻覺等副作用也比左旋體少。第10頁,共41頁，2024年2月25日，星期天體內(nèi)代謝有鎮(zhèn)痛作用，相當(dāng)于氯胺酮的1/5~1/3，其消除半衰期更長。第11頁,共41頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用能選擇性地阻斷痛覺向丘腦和大腦皮層傳導(dǎo)，麻醉時患者呈淺睡狀態(tài)，痛覺完全消失，意識模糊，呈僵木狀態(tài)，這種意識和感覺分離的現(xiàn)象稱為分離麻醉。其缺點是肌張力增加，心率加快，血壓上升，并有幻覺惡夢等副作用。本品為靜脈麻醉藥，也可肌肉注射。用于休克患者的手術(shù)，由于麻醉作用時間短，故多用門診患者和兒童及燒傷患者的換藥。第12頁,共41頁，2024年2月25日，星期天丙泊酚（propofol）臨床用其含有大豆油、甘油和磷脂的乳狀液。本品是新結(jié)構(gòu)類型的靜脈麻醉藥，其麻醉作用可能與阻斷鈉離子通道有關(guān)，與γ-氨基丁酸（GABA）受體復(fù)合物發(fā)生相互作用而產(chǎn)生麻醉作用。麻醉作用與thiopentalsodium類似，但麻醉強(qiáng)度不同。第13頁,共41頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用既可作為誘導(dǎo)麻醉藥，又可作為靜脈麻醉藥，還具有鎮(zhèn)痛作用；可迅速誘導(dǎo)麻醉，連續(xù)注射給藥可以維持麻醉，常與鎮(zhèn)痛藥或吸入麻醉藥合用；具有入睡迅速、維持時間短、清醒快、恢復(fù)好、體內(nèi)無積累、毒性小的特點，故目前已成為門診小手術(shù)有價值的輔助用藥，被廣泛用于各種手術(shù)。注意有呼吸暫停、循環(huán)系統(tǒng)抑制等副作用的報道。第14頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)局部麻醉藥理想的局麻藥的特性：麻醉作用強(qiáng)，吸收快，作用時間長；無明顯毒性，安全范圍大，對神經(jīng)組織及其他組織無刺激性和局部毒性；能透過黏膜并在組織中擴(kuò)散，穿透神經(jīng)組織的能力強(qiáng)；性質(zhì)穩(wěn)定，可制成水溶液等。

第15頁,共41頁，2024年2月25日，星期天1.苯甲酸酯占有重要地位從南美洲古柯樹葉中Cocaine到Procaine水解愛康寧均無局麻作用用其他羧酸代替成酯后，麻醉作用降低或完全消失一、普魯卡因的發(fā)現(xiàn)第16頁,共41頁，2024年2月25日，星期天2.甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)3.莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的托哌可卡因具局麻活性莨菪酮還原再酯化生成簡化愛康寧結(jié)構(gòu)合成均具局麻活性α、β優(yōu)卡因結(jié)構(gòu)與可卡因、愛康寧不同之處，主要是將后者結(jié)構(gòu)中四氫吡咯環(huán)打開，并保留了苯甲酸酯結(jié)構(gòu)。第17頁,共41頁，2024年2月25日，星期天氨基羥基苯甲酸酯具有局部麻醉作用當(dāng)認(rèn)識到苯甲酸酯重要性后，苯甲酸酯類化合物研究隨即興起，1890年首先證實對氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用。苯佐卡因的發(fā)現(xiàn)啟示人們可卡因與苯佐卡因在結(jié)構(gòu)上應(yīng)有某種聯(lián)系，之后發(fā)現(xiàn)氨基羥基苯甲酸酯類具有較強(qiáng)的局部麻醉作用。如：奧索卡因、新奧索仿第18頁,共41頁，2024年2月25日，星期天終于在1904年開發(fā)出了普魯卡因證實了氨代烷基側(cè)鏈的重要性此類藥缺點：溶解度小，不能注射應(yīng)用，其鹽酸鹽酸性過強(qiáng)也不能應(yīng)用考慮到可卡因分子中醇胺的存在合成系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯確認(rèn)了局部麻醉藥基本結(jié)構(gòu)第19頁,共41頁，2024年2月25日，星期天二、局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型酯類局部麻醉藥：鹽酸普魯卡因酰胺類局部麻醉藥：鹽酸利多卡因氨基酮類局部麻醉藥：鹽酸達(dá)克羅寧氨基醚類局部麻醉藥氨基甲酸酯類局部麻醉藥脒類局部麻醉藥局部麻醉藥作用機(jī)理

降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性阻斷鈉離子傳導(dǎo)發(fā)揮作用第20頁,共41頁，2024年2月25日，星期天酯類局麻藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成酯的兩部分。分別是芳香酸和胺基醇。以鹽酸普魯卡因（ProcaineHydrochloride）為其代表藥物。Procaine是對天然生物堿可卡因（Cocaine）進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的。一、芳酸酯類第21頁,共41頁，2024年2月25日，星期天苯環(huán)上酯的鄰位以其他基團(tuán)取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解減慢，作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因。氨基的H以烷基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。氨基以烷氧基取代時，局部麻醉作用與氨基化合物相似，如對乙氧卡因側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時間延長，穩(wěn)定性增加。以S代替酯鍵中的O，則脂溶性增大，顯效快。硫卡因（毒性大，已停用）第22頁,共41頁，2024年2月25日，星期天氨基醇芳香酸臨床應(yīng)用

至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥-苯甲酸酯類局麻藥-具有良好的局部麻醉作用，毒性低，時效較短，無成癮性-用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法碳鏈氨基側(cè)鏈鹽酸普魯卡因結(jié)構(gòu)特點第23頁,共41頁，2024年2月25日，星期天重鉻酸鈉Ⅰ＋（Ⅱ＋Ⅲ）對硝基甲苯氧化對硝基苯甲酸β－二乙氨基乙醇酯化二甲苯▲脫水硝基卡因２對硝基苯甲酸２－二乙氨基乙酯還原成鹽ⅠⅡⅢ鹽酸普魯卡因２1化學(xué)合成第24頁,共41頁，2024年2月25日，星期天Procaine含芳伯氨基，顯芳香第一胺類反應(yīng)在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料。Procaine芳伯氨基，易被氧化變色。其氧化受pH和溫度的影響。酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化。溫度高，加速氧化。紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可加速其氧化變色。理化性質(zhì)第25頁,共41頁，2024年2月25日，星期天Procaine化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯基，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解。隨著pH的升高，水解速度加快；pH相同時，溫度升高，水解加快。Procaine在體內(nèi)的代謝過程也主要為水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。水解性質(zhì)第26頁,共41頁，2024年2月25日，星期天用作局部麻醉藥。還靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性早搏，是治療室性心律失常和強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常的首選藥物。還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療。

2612鹽酸利多卡因第27頁,共41頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)特點酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定兩個鄰位均有甲基，具空間位阻

-使利多卡因的酸或堿性溶液均不易水解

-體內(nèi)酶解的速度比較慢此為利多卡因較普魯卡因作用強(qiáng)、維持長、毒性大的原因之一。第28頁,共41頁，2024年2月25日，星期天在體內(nèi)大部分由肝臟代謝代謝途徑第29頁,共41頁，2024年2月25日，星期天鹽酸阿替卡因更高的脂溶性，因此更加易于穿過脂質(zhì)膜。體內(nèi)首先被血漿膽堿酯酶代謝，所以作用時間比利多卡因短。代謝物阿替卡因酸由于其極性大，很難通過血腦屏障和心臟的脂質(zhì)膜，從而降低了中樞和心臟毒性。第30頁,共41頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用特別適用于涉及切骨術(shù)及黏膜切開的外科手術(shù)過程，是口腔專用的麻醉劑。因其毒副作用小，更適用于小兒、孕婦、老年人和心腦血管疾病患者。我國多使用復(fù)方阿替卡因，是由阿替卡因和腎上腺素組成的注射劑。在阿替卡因溶液中添加1/100000腎上腺素的作用在于收縮局部血管，延緩麻醉劑進(jìn)入全身循環(huán)，維持局部組織濃度，同時也可獲得出血極少的手術(shù)效果。局部麻醉作用在給藥后2~3min出現(xiàn)，可持續(xù)60min。牙髓麻醉時，可縮短2~3倍時間。第31頁,共41頁，2024年2月25日，星期天3.氨基酮類局麻藥達(dá)克羅寧：很強(qiáng)表面麻醉作用，對粘膜穿透力強(qiáng)起效快，作用較持久毒性較普魯卡因低只作表面麻醉藥

-由于刺激性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射對皮膚具有止痛、止癢和殺菌作用。達(dá)克羅寧丙哌卡因第32頁,共41頁，2024年2月25日，星期天4.氨基醚類局麻藥第33頁,共41頁，2024年2月25日，星期天5.氨基甲酸酯和脒類第34頁,共41頁，2024年2月25日，星期天三、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系親脂性部分可為芳烴、芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強(qiáng)。苯環(huán)上鄰對位給電子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸電基會使活性下降。

親脂性部分中間部分親水部分第35頁,共41頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共41頁，2024年2月25日，星期天中間部分－決定藥物穩(wěn)定性作用時間：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用強(qiáng)度：