藥物制劑穩(wěn)定性

關(guān)于藥物制劑穩(wěn)定性第一節(jié)概述

藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個(gè)方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。第2頁,共101頁，2024年2月25日，星期天一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟(jì)損失第3頁,共101頁，2024年2月25日，星期天二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。第4頁,共101頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)

動力學(xué)基礎(chǔ)一、反應(yīng)級數(shù)反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。第5頁,共101頁，2024年2月25日，星期天降解速度與濃度的關(guān)系：dC/dt為降解速度；k—反應(yīng)速度常數(shù)；C—反應(yīng)物的濃度；n—反應(yīng)級數(shù)；n=0為零級反應(yīng)；n=1為一級反應(yīng)；n=2為二級反應(yīng)，以此類推。-dC/dt=kCn第6頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（一）零級反應(yīng)零級反應(yīng)的微分速率方程為：

-dC/dt=k0

積分得：C=C0-k0t復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應(yīng)動力學(xué)。第7頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（二）一級反應(yīng)其速率方程為： -dC/dt=kC

積分式為:lgC=kt/2.303+lgCo

t1/2=0.693/k

t0.9=0.1054/k第8頁,共101頁，2024年2月25日，星期天如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。1/C=kt+1/C0若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級反應(yīng)處理。（三）二級反應(yīng)第9頁,共101頁，2024年2月25日，星期天

d[酯]/dt＝-k2[酯][H+]d[酯]/dt＝-k2[酯][OH-]

故為二級反應(yīng)。但如[H+]或[OH-]>>[酯]，或用緩沖鹽保持[H-]或[OH+]于幾乎不變，k=k2[H+]或k=k2[OH-]，則：d[酯]/dt＝-k[酯]

故為偽一級反應(yīng)。酯的水解常為一級或偽一級動力學(xué)反應(yīng)但有時(shí)是二級反應(yīng)。

第10頁,共101頁，2024年2月25日，星期天級數(shù)微分式積分式0

1

2

第11頁,共101頁，2024年2月25日，星期天級數(shù)t0.9（有效期）t0.5（半衰期）是否與C0有關(guān)0C010KC02K有關(guān)10.1054K0.693K無關(guān)21

C0K19C0K有關(guān)第12頁,共101頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑降解反應(yīng)水解氧化其他異構(gòu)化聚合脫羧主要是酯類，酰胺類主要是酚類，烯醇類，芳胺類，吡唑酮類，噻吩類第13頁,共101頁，2024年2月25日，星期天一、水解水解是藥物降解的主要途徑，此類藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酯類）。1、酯類藥物的水解酸性堿性第14頁,共101頁，2024年2月25日，星期天酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。2.酰胺類藥物的水解第15頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（1）氯霉素氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：pH2~7，pH對水解速度影響不大；pH6，最穩(wěn)定；pH<2orpH>8，水解加速。脫氯的水解作用第16頁,共101頁，2024年2月25日，星期天溫度的影響氯霉素水溶液120

C加熱，氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。光的影響水溶液對光敏感，在pH5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的。第17頁,共101頁，2024年2月25日，星期天青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的

-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。青霉素最穩(wěn)定pH5.8,10%葡萄糖注射液對本品有一定影響，最好避免合用（合用時(shí)間<1h）；乳酸鈉注射液對本品水劑有顯著催化作用，不能合用。頭孢菌素類藥物分子中同樣含有

-內(nèi)酰胺環(huán)，易于水解。（2）青霉素和頭孢菌素類第18頁,共101頁，2024年2月25日，星期天也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團(tuán)，由于空間效應(yīng)，故不易水解。（3）巴比妥類第19頁,共101頁，2024年2月25日，星期天阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。3.其他藥物的水解第20頁,共101頁，2024年2月25日，星期天氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化，在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動氧化。即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時(shí)一個(gè)藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時(shí)存在。二、氧化第21頁,共101頁，2024年2月25日，星期天藥物氧化分解常是自動氧化，多為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。第一步鏈開始形成

這一過程需下列條件引發(fā)：光照射：紫外線照射下藥物的碳?xì)滏I發(fā)生均裂過渡金屬的催化氧化：過渡金屬使碳?xì)滏I氧化成烴基自由基和氫離子引發(fā)劑的存在與產(chǎn)生：一些過氧化物和偶氮化合物極易分解而產(chǎn)生自由基，繼而導(dǎo)致藥物碳?xì)滏I均裂第22頁,共101頁，2024年2月25日，星期天R·+O2ROO·ROO·+RHROOH+R·ROO·+X·非活性產(chǎn)物ROO·+R·ROO·+ROO·R·+R·非活性產(chǎn)物第二步鏈的傳播

第三步鏈反應(yīng)的終止

第23頁,共101頁，2024年2月25日，星期天這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。1.酚類藥物2.烯醇類維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。維生素C去氫抗壞血酸2,3—二酮古羅糖酸草酸+L—丁糖酸O

水解第24頁,共101頁，2024年2月25日，星期天在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生。第25頁,共101頁，2024年2月25日，星期天芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.其他類藥物第26頁,共101頁，2024年2月25日，星期天三、光解許多藥物對光不穩(wěn)定，如硝苯吡啶類、喹諾酮類等藥物。光解(photodegration)是指化合物在光的作用下所發(fā)生的降解反應(yīng)。光解反應(yīng)有不同的類型。羰基化合物在光照下，發(fā)生碳基與α碳之間的鍵裂，這類光解反應(yīng)稱為norrishⅠ型裂解。第27頁,共101頁，2024年2月25日，星期天光化產(chǎn)物發(fā)生α，β裂解稱為norrishⅡ反應(yīng)。反應(yīng)式如下：

溫度對光解反應(yīng)速率影響較小，溫度每增加10℃，光解的反應(yīng)速率僅為原來的1.0-1.8倍。第28頁,共101頁，2024年2月25日，星期天1.異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)幾何異構(gòu)(opticalisomerization)

(geometricisomerization)四、其他反應(yīng)是指化合物的光學(xué)特性發(fā)生了變化，一般是指化合物的光活性異構(gòu)體之間發(fā)生了相互的轉(zhuǎn)變。是指化合物的順反式之間發(fā)生了轉(zhuǎn)變，從而使藥物的純度及生理活性發(fā)生了變化。第29頁,共101頁，2024年2月25日，星期天光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)。左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學(xué)研究系一級反應(yīng)。（1）光學(xué)異構(gòu)化第30頁,共101頁，2024年2月25日，星期天差向異構(gòu)化指含有兩個(gè)或兩個(gè)以上手性中心的化合物分子中某手性中心的構(gòu)型通過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)換成其相反構(gòu)型的過程。（1）光學(xué)異構(gòu)化四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時(shí)，α-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應(yīng)。第31頁,共101頁，2024年2月25日，星期天有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。（2）幾何異構(gòu)化第32頁,共101頁，2024年2月25日，星期天聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。2.聚合(polymerization)已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的

-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報(bào)告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。

噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。第33頁,共101頁，2024年2月25日，星期天對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。3.脫羧第34頁,共101頁，2024年2月25日，星期天制備任何一種制劑，由于處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)。pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。一、處方因素的影響及解決方法第四節(jié)影響藥物制劑降解的

因素及穩(wěn)定化方法第35頁,共101頁，2024年2月25日，星期天許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(specificacid-basecatalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對速度常數(shù)K的影響可用下式表示：

k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]

式中，k0—參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-—H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。（一）pH的影響第36頁,共101頁，2024年2月25日，星期天

在pH很低時(shí)：主要是酸催化，則上式可表示為：

k=kH+[H+]lgk=lgkH+

pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。

在pH較高時(shí)：設(shè)Kw為水的離子積即：Kw=[H+][OH-]，k=kOH-[OH-]lgk=lgkOH-+lgKw+pH

以lgk對pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。第37頁,共101頁，2024年2月25日，星期天pH速度圖lgkpHm根據(jù)上述動力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。第38頁,共101頁，2024年2月25日，星期天一些藥物的最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基本甲酸乙酯對羥基本甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果靶香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚(撲熱息痛)65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0第39頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（二）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。

第40頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（三）溶劑的影響溶劑的極性常用介電常數(shù)ε或偶極矩表示。溶劑的極性增加，介電常數(shù)增大。非極性溶劑介電常數(shù)小于15，這類溶劑不給出質(zhì)子，與溶質(zhì)的作用力弱。隨溶劑的介電常數(shù)增大溶質(zhì)分子解離傾向增加。對于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。第41頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（四）離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明：

式中，k—降解速度常數(shù)；ko—溶液無限稀(

=0)時(shí)的速度常數(shù)；—離子強(qiáng)度；ZAZB—溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對μ1/2

作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。第42頁,共101頁，2024年2月25日，星期天離子強(qiáng)度對反速度的影響lgk-lgk0相同電荷,

，k

,相反電荷,

，k

,第43頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（五）表面活性劑的影響

一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），阻止OH-進(jìn)入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加藥物的穩(wěn)定性。但要注意，表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須通過實(shí)驗(yàn)，正確選用表面活性劑。第44頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)?，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。有人評價(jià)了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。第45頁,共101頁，2024年2月25日，星期天30

C時(shí)一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響潤滑劑pH每小時(shí)產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.713.754.140.1330.1330.9861.314第46頁,共101頁，2024年2月25日，星期天外界因素二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品第47頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（一）溫度的影響一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10

C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。第48頁,共101頁，2024年2月25日，星期天光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。波長越短能量越大，因此，紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。

（二）光線的影響第49頁,共101頁，2024年2月25日，星期天例如：硝普鈉是一種強(qiáng)效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100

C或115

C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時(shí)pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4h。

[Fe(CN)5NO]2-[Fe(CN)5NO*]2-

（激發(fā)態(tài)）

[Fe(CN)5(H2O)]3-+NO第50頁,共101頁，2024年2月25日，星期天大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡時(shí)，0

C為10.19ml/L，25

C為5.75ml/L，50

C為3.85ml/L。100

C水中幾乎就沒有氧存在。②在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會。（三）空氣（氧）的影響第51頁,共101頁，2024年2月25日，星期天解決方法：①排除氧氣②抗氧劑③協(xié)同劑抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。第52頁,共101頁，2024年2月25日，星期天抗氧劑分子式（結(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO30.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO30.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O50.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO30.1

硫代硫酸鈉Na2S2O30.1

硫脲0.05~0.1第53頁,共101頁，2024年2月25日，星期天

維生素C0.2

半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05

蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1

硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005

硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02第54頁,共101頁，2024年2月25日，星期天

二丁甲苯酚(BHT)0.005~0.02

培酸丙酯(PG)0.05~0.1

生育酚

0.05-0.5第55頁,共101頁，2024年2月25日，星期天微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。機(jī)理主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。解決辦法：①應(yīng)選用純度較高的原輔料，②操作過程中不要使用金屬器具；③同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。（四）金屬離子的影響第56頁,共101頁，2024年2月25日，星期天水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。（五）濕度和水分的影響第57頁,共101頁，2024年2月25日，星期天包裝設(shè)計(jì)的目的：排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；同時(shí)防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料的影響第58頁,共101頁，2024年2月25日，星期天玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個(gè)缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要。棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。包裝材料第59頁,共101頁，2024年2月25日，星期天塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。但塑料容器也存在三個(gè)問題：透氣性、透濕性、吸著性。包裝材料第60頁,共101頁，2024年2月25日，星期天橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中的主藥和抑菌劑，特別對于抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低，此點(diǎn)不能忽視。橡膠成型時(shí)，也加入硫化劑、填充劑、防老劑等附加劑，故橡膠與藥液接觸，其中的附加劑能被藥液浸出，因而污染藥液，特別對于大輸液質(zhì)量影響更大。包裝材料第61頁,共101頁，2024年2月25日，星期天1.制成固體劑型

凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝第62頁,共101頁，2024年2月25日，星期天2.制成微囊或包合物

某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。3.采用粉末直接壓片或包衣工藝

一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果。第63頁,共101頁，2024年2月25日，星期天一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。（二）制成難溶性鹽第64頁,共101頁，2024年2月25日，星期天（三）制成復(fù)合物酯鏈在OH-作用下水解加入咖啡因可增加藥物穩(wěn)定性，如苯佐卡因在咖啡因存在下，形成復(fù)合物，使其水解速度大大降低而且隨著咖啡因濃度的增加穩(wěn)定性顯著提高。（四）制成前體藥物使用化學(xué)修飾的方法制成前提藥物使藥物的水解反應(yīng)速度降低。氨芐青霉素是堿性藥物，非常不穩(wěn)定，如果與酮反應(yīng)生成酮氨芐青霉素，可顯著增加藥物的穩(wěn)定性。第65頁,共101頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。第66頁,共101頁，2024年2月25日，星期天①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：第67頁,共101頁，2024年2月25日，星期天②原料藥、供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在1~2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；第68頁,共101頁，2024年2月25日，星期天④加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。指導(dǎo)原則分兩部分：

1、原料藥（影響因素、加速、長期實(shí)驗(yàn)）

2、制劑（加速、長期實(shí)驗(yàn)）第69頁,共101頁，2024年2月25日，星期天項(xiàng)目條件不滿足時(shí)影響因素試驗(yàn)（原料藥）高溫60℃10天（5、10）40℃高濕90%±5%，10天（5、10）增重低于5%75%±1%強(qiáng)光45001X±5001X10天（5、10）加速試驗(yàn)正常40℃，75%±5%，6個(gè)月（1、2、3、6）30℃，65%±5%6個(gè)月溫度敏感藥物30±2℃，65%±5%，6個(gè)月30±2℃，65%±5%，6個(gè)月泡騰片等30±2℃，65%±5%，6個(gè)月半透性包裝40±2℃，20%±2%，6個(gè)月長期試驗(yàn)正常25±2℃，60%±10%，12個(gè)月（0、3、6、9、12）溫度敏感藥物6±2℃，12個(gè)月（0、3、6、9、12）第70頁,共101頁，2024年2月25日，星期天一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stresstesting）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成

5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成

10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。第71頁,共101頁，2024年2月25日，星期天供試品開口置適宜的潔凈容器中，①60

C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測；②若供試品含量低于限度則在40

C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60

C無明顯變化，不再進(jìn)行40

C試驗(yàn)。1.高溫試驗(yàn)第72頁,共101頁，2024年2月25日，星期天供試品開口置恒濕密閉容器中，①在25

C分別于相對濕度（90

5）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，若吸濕增重5%以上，②則在相對濕度75%

5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75

1%，15.5~60

C），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%,25

C）來制造相應(yīng)濕度的環(huán)境。2.高濕度試驗(yàn)第73頁,共101頁，2024年2月25日，星期天供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500

500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)第74頁,共101頁，2024年2月25日，星期天加速試驗(yàn)(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。

原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40

2

C，相對濕度75

5%的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度

2

C，相對濕度

5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。二、加速試驗(yàn)第75頁,共101頁，2024年2月25日，星期天在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30

2

C，相對濕度60

5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40

C相對濕度64%~61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。第76頁,共101頁，2024年2月25日，星期天對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4~8

C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度25

2

C，相對濕度60

5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30

2

C、相對濕度60

5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。第77頁,共101頁，2024年2月25日，星期天對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度20

2%的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25

C，相對濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。第78頁,共101頁，2024年2月25日，星期天長期試驗(yàn)(Long-termtesting)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃

2℃下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度25

2

C，相對濕度60

10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)，應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。三、長期試驗(yàn)6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥審批臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)。第79頁,共101頁，2024年2月25日，星期天對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度6

2

C的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。第80頁,共101頁，2024年2月25日，星期天四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目

劑型

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。第81頁,共101頁，2024年2月25日，星期天滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。第82頁,共101頁，2024年2月25日，星期天酊劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。計(jì)量吸入氣霧劑容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)。第83頁,共101頁，2024年2月25日，星期天五、有效期統(tǒng)計(jì)分析25.5第84頁,共101頁，2024年2月25日，星期天六、經(jīng)典恒溫法原理：

lgC=-kt/2.303+lgC0步驟：

1.預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間

2.測定各溫度各時(shí)間點(diǎn)藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對時(shí)間t作圖，求出斜率，算出各溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)kT。

4.以k對（絕對）溫度的倒數(shù)1/T作圖，求出回歸方程。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應(yīng)速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA第85頁,共101頁，2024年2月25日，星期天

舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)，問：（1）第40天時(shí)的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解：（1）求k：

由C=C0e

K/RT

可知：K=（2.303／t）logC0/CK=（2.303／30）log800/600=0.0096天10.0096=（2.303／40）log800/CC=545單位

（2）求半衰期：

t1/2＝0.693/0.0096=72.7天

（3）求有效期：

t0.9＝0.1054/0.0096=11天第86頁,共101頁，2024年2月25日，星期天1.阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程

大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式：

k=Ae-E/RT

式中,A—頻率因子；

E—為活化能；

R—為氣體常數(shù)；

K—是速度常數(shù)。二、經(jīng)典恒溫法預(yù)測穩(wěn)定性第87頁,共101頁，2024年2月25日，星期天上式取對數(shù)形式為：

或：

溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分?jǐn)?shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快，對不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反應(yīng)速率增加得越多。第88頁,共101頁，2024年2月25日，星期天2.藥物穩(wěn)定性預(yù)測藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/(2.303R),由此可計(jì)算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時(shí)間（即t0.9）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。第89頁,共101頁，2024年2月25日，星期天具體實(shí)驗(yàn)：首先設(shè)計(jì)好實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間，然后定時(shí)取樣測定其濃度（或含量）。1、不同溫度（如40，50，50，60，70℃

）不同時(shí)間的C。2、40℃時(shí)不同時(shí)間的C→lgC-t作圖→k40，同理求出k50，k60，k70。3、lgk-1/T作圖→斜率求出E，lgA。4、求出25℃時(shí)的k25。5、由k25求出t0.9

。第90頁,共101頁，2024年2月25日，星期天下面