細(xì)菌耐藥與臨床對(duì)策講座

關(guān)于細(xì)菌耐藥與臨床對(duì)策講座2024/3/3112024/3/312挑戰(zhàn)病原菌抗生素誕生以來，人類開始藐視感染性疾病的危險(xiǎn),對(duì)抗菌藥物的應(yīng)用也變得為所欲為。我國成為世界上濫用抗菌素最嚴(yán)重的國家之一。細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的不斷增長(zhǎng)給臨床治療帶來很大的困難，并成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)上的重要問題。尤其是對(duì)常用β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和喹諾酮類藥物的耐藥非常突出。我國耐藥菌引起的醫(yī)院感染人數(shù)占住院感染患者的30%為了人類的健康，我們必須采取相應(yīng)的對(duì)策。

耐藥細(xì)菌把人類帶回感染性疾病肆意橫行的年代第2頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/313一.耐藥細(xì)菌感染的后果直接后果增加住院時(shí)間增加死亡率增加感染發(fā)病率增加醫(yī)療費(fèi)用間接后果無法治療的感染對(duì)生產(chǎn)力損失

美國每年估計(jì)損失40億美元第3頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/314二.細(xì)菌耐藥性在普遍存在的病原微生物中仍以細(xì)菌耐藥為最常見、最重要。耐藥菌可引起醫(yī)院感染，也可引起社區(qū)感染。第4頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/315定義：又稱抗藥性，指細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對(duì)耐藥菌的療效降低或無效。

是由細(xì)菌變異引起，而且是細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物由敏感變?yōu)槟退幍淖儺?。有些?xì)菌還表現(xiàn)為同時(shí)耐受多種抗菌藥物，即多耐藥（MDR），泛耐藥（PDR）。細(xì)菌耐藥性第5頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/316英文縮寫

MRSA---------耐甲氧西林金葡菌MRSE---------耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSS-----------葡萄球菌MRS-----------耐甲氧西林葡萄葡菌MSSA----------甲氧西林敏感金葡菌MRCNS-------甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌第6頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/317英文縮寫

PISP---------低耐青霉素肺炎球菌PRSP---------高耐青霉素肺炎球菌PSSP---------青霉素敏感肺炎球菌VRE---------耐萬古霉素腸球菌ESBLs--------超廣譜β內(nèi)酰胺酶AmpC-------Gˉ所產(chǎn)生染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶SSBL--------ESBLs+AmpC第7頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/318耐藥菌在革蘭陽性球菌中主要是：

耐藥金葡菌(MRSA)

凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)

耐青霉素肺炎球菌(PRSP)

耐萬古霉素腸球菌(VRE)革蘭陰性耐藥菌中有：

產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的耐藥細(xì)菌：

肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌等；

產(chǎn)生AmpC酶的耐藥細(xì)菌：

主要為腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬細(xì)菌

SSBL：同時(shí)產(chǎn)ESBLs和AmpC酶的耐藥細(xì)菌第8頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/319美國1997年P(guān)RSP發(fā)生率為40%，匈牙利58%，西班牙44%。在美國腸桿菌屬造成醫(yī)院感染菌血癥5—7%。

2000年P(guān)RSP發(fā)生率：日本37%，韓國77%，香港45%，中國3—5%。2005年10月希臘分離出27株肺炎克雷伯桿菌對(duì)碳青霉烯類不敏感。08年4月在西班牙巴塞羅那舉行的18thECCMID歐洲微生物學(xué)和感染病年會(huì)對(duì)MRSA特別是CA-MRSA給予高度的關(guān)注。耐藥菌——國外數(shù)據(jù)第9頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/31101998年7月至1999年6月，13家協(xié)作單位：

MRSA

27.6%

MRSE

16.7%PRSP

2.5%

大腸桿菌對(duì)多種抗菌藥耐藥，尤其喹諾酮類環(huán)丙沙星58.7%

氧氟沙星60.7%

司巴沙星65.6%

曲代沙星67.4%耐藥菌——國內(nèi)數(shù)據(jù)第10頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/31112000年4月1日至2001年3月31日，上海地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)，9家醫(yī)院的資料：

大腸埃希菌中ESBLS

15.5%—21.3%

克雷伯菌屬中ESBLS

24.3%—54.9%

腸桿菌屬中ESBLS

8.2%—38.6%

枸櫞酸桿菌屬中ESBLS

13.4%—39%

葡萄球菌中MRSA

62.7%

葡萄球菌中MRCNS

76.9%

銅綠假單胞對(duì)頭孢他啶、亞胺培南耐藥率16.7%，環(huán)丙沙星27.5%。不動(dòng)桿菌對(duì)哌拉西林耐藥>50%，對(duì)三代頭孢菌素和氨曲南耐藥率高達(dá)45%—60%。

耐藥菌——國內(nèi)數(shù)據(jù)第11頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/31122001年青霉素對(duì)肺炎鏈球菌耐藥香港65％，廣州59.7％2002－2003年中國肺炎鏈球菌耐藥性增加，其中：PISP為23.7％，PRSP為22.7％(46.4%)。杭州（PISP20.8%，PRSP31.9%）武漢（26.2%，27.9%）上海（20.8%，31.9%）沈陽（21.5%，13.8％)北京（21.5%，8.6%）肺炎鏈球菌對(duì)阿奇霉素耐藥率達(dá)80％以上。沈陽100％，杭州90％，北幼90%，上海武漢80％以上?；撔枣溓蚓鷮?duì)阿奇霉素,克林霉素敏感率僅為5.5%2005年4月王輝報(bào)告：肺炎鏈球菌耐阿奇霉素為92.5%，高水平耐藥89.5%。2006年全國多中心細(xì)菌耐藥檢測(cè)，PRSP為成人2.5%，兒童19.7%，MRSA58.4%，MRCNS76.3%，ESBL大腸桿菌51.7%，肺炎克雷伯45.2%。銅綠假單胞、鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南、美洛培南均>30%耐藥菌——國內(nèi)數(shù)據(jù)第12頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3113三、細(xì)菌耐藥的控制策略細(xì)菌耐藥性是感染性疾病治療面臨的最大難題，必須采取綜合措施：

加強(qiáng)藥政管理對(duì)細(xì)菌耐藥的監(jiān)測(cè)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員和病人的宣傳教育嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度研制對(duì)耐藥菌有效的抗菌藥物研制質(zhì)粒消除劑實(shí)行行政干預(yù)，限制使用和合理使用抗菌藥物是當(dāng)務(wù)之急第13頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3114限制高耐藥可能性藥物的使用，改用低耐藥可能性藥物的替換用藥，如銅綠假單胞感染：用頭孢吡肟取代頭孢他啶用阿米卡星取代慶大霉素

哌拉西林對(duì)銅綠假單胞有高度抗菌活性，單一治療不增加耐藥。

2006年檢測(cè)銅綠假單胞2323株藥敏阿米卡星敏感率為70.1%，特治星為65.69%，頭孢他定為64.6%三、細(xì)菌耐藥的控制策略

第14頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3115四、適當(dāng)、合理使用抗生素2005年ATS、IDSA對(duì)適當(dāng)?shù)男露x：需符合以下4條：

1、選用正確的抗生素

2、使用最佳劑量

3、給藥途徑正確

4、必要時(shí)聯(lián)合用藥不適當(dāng)治療增加耐藥和病死率第15頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3116(一)治療耐藥革蘭陽性菌感染的抗菌藥物糖肽類抗生素——萬古霉素、去甲萬古霉素：當(dāng)前仍是MRSA、腸球菌所致重癥感染的首選藥。對(duì)MRSA有強(qiáng)大的抗菌活性，對(duì)其他鏈球菌屬細(xì)菌，包括對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類耐藥者均敏感，對(duì)大多數(shù)腸球菌也敏感（部分屎腸球菌耐藥）。

與磷霉素或利福平聯(lián)合用藥：治療重癥葡萄球菌感染

與氨芐西林等聯(lián)合療用：治療腸球菌性心內(nèi)膜炎第16頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3117

1、均有腎毒性、耳毒性

2、應(yīng)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下調(diào)整給藥劑量及間期。以達(dá)到個(gè)體化給藥，減少毒性反應(yīng)的發(fā)生，使體內(nèi)達(dá)到有效治療濃度，以保證療效。

3、肺內(nèi)血藥濃度低。萬古霉素、去甲萬古霉素應(yīng)用注意第17頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3118(一)治療耐藥革蘭陽性菌感染的抗菌藥物糖肽類抗生素——替考拉寧（Teicoplanin、壁霉素）、（他格適）：

對(duì)金葡菌（甲氧西林耐藥及敏感者）、腸球菌、肺炎鏈球菌等鏈球菌的抗菌活性與萬古霉素大致相仿。對(duì)部分凝固酶陰性葡萄球菌，如溶血性葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌呈現(xiàn)中度耐藥。消除半衰期長(zhǎng)達(dá)70—100小時(shí)，主要從腎排泄，用藥后80%經(jīng)尿排出。不良反應(yīng)較少，且可逆，局部靜脈炎明顯少于萬古霉素，可有一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，不發(fā)生紅人綜合征。第18頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3119β內(nèi)酰胺類

頭孢菌素類：頭孢托侖酯(Cefditorenpivoxil)和頭孢泊肟酯(Cefpodaxineproxetil)

二者均為口服三代頭孢菌素，除對(duì)革蘭陽性菌有高度抗菌活性外，對(duì)低耐菌有中等抗菌活性，對(duì)MRSA、腸球菌屬耐藥。

青霉烯類（Penems）：

除對(duì)革蘭陰性菌有良好的抗菌作用外，對(duì)肺炎鏈球菌，包括PISP、PRSP均具有高度抗菌活性，對(duì)糞腸球菌亦有抗菌作用。(一)治療耐藥革蘭陽性菌感染的抗菌藥物第19頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3120

鏈陽霉素類(Streptogramins)：

奎奴普丁/達(dá)福普丁(QuinupristinDalfopristin)

對(duì)金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素屎腸球菌均有強(qiáng)大抗菌活性。(一)治療耐藥革蘭陽性菌感染的抗菌藥物第20頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3121噁唑烷酮類：利奈唑胺(Linezolid，斯沃)

第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)上市的噁唑烷酮類抗生素，全面覆蓋G+病原菌，對(duì)鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌（包括耐萬古霉素腸球菌）、耐甲氧西林菌株均有良好抗菌活性。治療MRSA感染顯著提高治愈率和生存率，強(qiáng)大的體液/組織穿透性，快速、足量達(dá)到肺部和其它感染部位。腎功能不全,輕、中度肝功能不全及老年患者無需調(diào)整劑量。600mg(300ml)/q12hiv（90-120min）療程10-14天。可序貫治療,600mg/q12hpo。12歲以下患兒根據(jù)體重調(diào)整劑量。(一)治療耐藥革蘭陽性菌感染的抗菌藥物第21頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3122其他藥物（常作為重癥感染聯(lián)合用藥之一）：

氨基糖苷類

西夫地酸（褐霉素）

磷霉素利福平(一)治療耐藥革蘭陽性菌感染的抗菌藥物第22頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3123(二)治療耐藥革蘭陰性菌的抗菌藥物

革蘭陰性桿菌的耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的問題。

1、腸桿菌科細(xì)菌中肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希桿菌主要產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs);

2、腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬主要產(chǎn)AmpC酶。第23頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3124ESBLs

ESBLs菌株，據(jù)NCCLS規(guī)定，細(xì)菌室必須報(bào)告青霉素、頭孢菌素、氨曲南耐藥。

ESBLs治療首選碳青霉烯類、頭霉素、β內(nèi)酰胺酶抑制復(fù)合劑（舒普深）、氨基糖苷類有一定敏感性。(二)治療耐藥革蘭陰性菌的抗菌藥物第24頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3125AmpC

陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、普通變形桿菌

①三代頭孢菌素耐藥②β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方耐藥③單環(huán)類耐藥④四代頭孢菌素敏感⑤碳青霉烯類敏感

臨床對(duì)策：中、重度感染者選用亞胺培南、頭孢吡肟、阿米卡星，避免使用三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)方。(二)治療耐藥革蘭陰性菌的抗菌藥物第25頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3126

ESBLs

AmpC耐藥譜多重多重

頭孢吡肟多敏感敏感三代頭孢菌素多耐藥不敏感對(duì)棒酸敏感不敏感頭孢哌酮/舒巴坦大多敏感耐藥哌拉西林/三唑巴坦大多敏感耐藥頭霉素敏感耐藥碳青霉烯類敏感敏感ESBLs與高產(chǎn)AmpC之差別第26頁,共31頁，2024年2月25日，星期天2024/3/3127多重耐藥的非發(fā)酵菌的治療

銅綠假單胞——頭孢吡肟、亞胺培南、舒普深、哌拉西林

鮑曼不動(dòng)桿菌——亞胺培南、頭孢吡肟、舒普深

銅綠假單胞+不動(dòng)桿菌——頭孢吡肟、或碳青霉烯類、或頭孢他啶、或氨曲南、或環(huán)丙沙