免疫檢查點抑制劑相關心肌炎影像學研究進展

免疫檢查點抑制劑相關心肌炎影像學研究進展淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)抑制劑和程序性細胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein-1,PD-1)及配體(programmedcelldeathligand-1,PD-L1)抑制劑[1]。ICIs目前廣泛應用于癌癥的早期和聯(lián)合治療，是癌癥的 [2-3]。然而ICIs的應用會導致免疫相關不良反應(immune-relatedadverseevents,irAEs),累及多個系統(tǒng)和臟器[4-5],其中心血管毒性是嚴重尤其是ICIs相關心肌炎(ICI-associatedmyocarditis,ICI-MC)因其高病死率而備受關注[7-11],ICI-MC的早期診斷和及時干預對減少患者死亡率大，ICI-MC的診斷較困難[4]。心臟損傷的早期檢出和合理干預可改善患者ICI-MC的發(fā)病機制尚不清楚。ICI-MC患者的心肌、心臟傳導系統(tǒng)、骨骼肌和腫瘤組織存在大量活化、克隆增生的CD4+、CD8+T細胞浸潤[9],這提示T細胞介導的細胞免疫反應可能是ICIs造成心臟毒性的機制之一。最近一項研的毒性反應，并強調了CD8+T細胞在疾病發(fā)展中的必要性[12]。心肌和腫瘤中被相同的T細胞克隆所識別[1]。ICI-MC的發(fā)病率在0.27%~1.14%[13],我國的一項單中心回顧性研究顯示ICI-MC的發(fā)病率為1.06%[14]。在ICIs治療過程中，心肌炎發(fā)生時間較早，66%的ICI-MC患者在ICIs用藥一次后即發(fā)生心肌炎[11]。已有文獻報道的中位發(fā)病時間及發(fā)病時間范圍分別是用藥后3伊匹木單抗和納武利尤單抗兩藥聯(lián)用后心肌炎的發(fā)病率(0.27%)遠高于單獨使用納武利尤單抗(0.06%)[9]。此外，ICI-MC可能的危險因素還有高齡、既心力衰竭史、糖尿病以及腫瘤細胞對心臟抗原的表達等[13,17]。ICI-MC的預后差，其病死率高達35%~50%[18]。嚴重心肌炎的平均病死率為46%,其中抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4相關心肌炎患者病死率高達67%[7]。浸潤，并伴有CD8+和PD-1+T淋巴細胞浸潤，受損的心肌細胞表現(xiàn)出對PD-L1的免疫反應[19]。慢性心力衰竭、心包炎和心包積液等，部分嚴重者可進展為心源性休克[15-16];90%ICI-MC患者可表現(xiàn)出心電圖異常，包括ST-T變化及多種心律失常[2初始劑量越大，心血管不良事件的風險越低[15]。I-MC可出現(xiàn)心臟生物標志物升高，主要表現(xiàn)為心肌肌鈣蛋白(cardiactroponin,cTn)水平升高[11],此外部分患者可出現(xiàn)利鈉肽水平升高，但由于有研究顯示僅有骨骼肌疾病而無心肌病變時，cTn也可升高[23],因此cTn并非ICI-MC的特異性診斷依據(jù)。影像學檢查主要包括超聲心動圖、心臟MR(cardio(一)超聲心動圖動態(tài)實時圖像，具有實用性和便攜性[24],在抗腫瘤藥物心臟毒性管理中具有欠敏感，而心肌應變相比LVEF可更早出現(xiàn)顯著變化[25]。其中，整體縱向應變(globallongitudinalstrain,G的準確度和可重復性[26-27]。以往關于傳統(tǒng)化療藥物心臟毒性的研究表明，功能不全具有良好的預后評估價值[28-30]。對于接受ICIs治療患者的心臟結構及功能評估，超聲心為數(shù)不多。Awadalla等[26]的回顧性研究比較了接受ICIs治療后出現(xiàn)心肌炎和未出現(xiàn)心肌炎患者的GLS,發(fā)現(xiàn)ICI-MC患者較對照組GLS更低[(14.1±2.S均低于對照組GLS;比較ICI-MC患者治療前與治療后出現(xiàn)心肌炎時的GLS,發(fā)現(xiàn)后者GLS值下降[(20.3±2.6)%vs(.14.1±2.8)%]。Quinaglia等[31]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)整體周向應變(globalcircumferentialstrain,GCS)和整體徑向應變(globalradialstrains.(23.6±3.0)%]和GRS均顯著下降[(28.6±6.7)%vs(.47.0±7.4)%]。測出的應變參數(shù)具有較好的一致性[32]。超聲應變參數(shù)在預測主要心血管不良事件(majoradversecardiovascularevents,MACE)方面具有價值。Awadalla等[26]報道的ICI-MC患者MACE93),也可預測LVEF下降組和LVEF保留組的MACE,GLS每下降1%,心血管不良事件的風險在LVEF下降組和LVEF保留組中分別增加1.5和4.4倍。Quinaglia等[31]發(fā)現(xiàn)GCS(HR=4.9)和GRS(HR=3.9)低于中位數(shù)都與MACE增加具肌炎，被目前國際指南列為評估心肌炎的I級推薦[33]。心肌炎可導致一系列腫(包括細胞內和間質水腫)、心肌細胞損傷伴細胞膜完整性喪失、心肌細胞壞成，這些變化的程度和范圍取決于炎癥的嚴重程度[34]。CMR對心肌炎期間發(fā)生的組織變化非常敏感[34],是評估ICIs相關心肌損傷的重要工具。及免疫細胞浸潤等[34]。在CMR表現(xiàn)上，組織含水量的增加(水腫)可導致心指通過某些特殊序列定量測量組織的某些固有特性值(即弛豫時間),而后把這組織特征的定量比較[35-36]。在T2WI圖像中，水腫表現(xiàn)為局部或整體高信權序列的優(yōu)點，且對水腫的顯示具有更高的診斷準確度[37]。T1mapping技非常敏感，因此水腫也可導致心肌T1弛豫時間增加，此外急性心肌炎癥中血管舒張、充血和間質空間增加也會使T1值升高[38-39],因此T1成像適用于與T2成像相結合以增加檢出心肌活動性炎癥和水腫的特異度[34]。增高。Zhao等[40-41]報道ICI-MC心肌整體T2值和nativeT1值均顯著高于正常參考值，整體T2值異常率顯著高于nativeT1值、水腫比(edemaratio,ranathan等[42]報道ICI-MC心肌nativeT1值和T2值Z評分分別為2.9±1.9和2.2±2.1,不同場強或儀器測得的nativeTl值和T2值均高于參考值，78%和43%的患者分別出現(xiàn)T1和T2值升高。Cadour等[43]將ICI-MC患者與未接受ICIs治療的癌癥患者比較，發(fā)現(xiàn)ICI-MC患者的整體nativeT1Z評分(1.79±1.93vs.0.03±0.85)和段分析顯示ICI-MC患者第14和11節(jié)段nativeT1和T2Z評分更高。Zhang等[44]報道，ICI-MC平均nativeT1值為(1167.2±32.9)ms,高于該機構正常T1值，有LGE和無LGE者的nativeT1無顯著差異，28%的ICI-MC患者在GE陰性者T2加權信號升高更常見(36.7%vs.18.9%,RR=2.0),比較T2加權信號升高者與正常者的入院與CMR之間時間間隔(中位數(shù)4dvs.中位數(shù)3d),兩者者，而是因懷疑ICI心臟毒性而進行CMR評估的患者，該研究顯示59%患者T2信號強度比升高[45]。此外，有前瞻性研究對接受ICIs治療的腫瘤患者在治療前和治療后進行CMR檢查及T1、T2參數(shù)比較。Faron等[46]發(fā)現(xiàn)ICIs治療3個月后比治療前基線心肌平均T1弛豫時間[(972±26)msvs(.1006±36)ms]、T2弛豫時間[(54±3)msvs.(58±4)ms]及平均T2信號強度比(1.5±0.3vs.1.7±0.3)均增2例(9%)參與者在隨訪時出現(xiàn)了彌漫性心肌水腫。而Liu等[47]發(fā)現(xiàn)ICIs治療3周及3個月相比治療前基線nativeT1及T2差異無統(tǒng)計學意義。心肌組織病理學與T1值具有較強的關聯(lián)，80.6%的心肌淋巴細胞浸潤者和82.6%病理性心肌纖維化者表現(xiàn)為T1值異常，相比之下，僅50.0%的淋巴細胞浸潤者表現(xiàn)有T2值異常[42];淋巴細胞浸潤者僅26%表現(xiàn)出T2加權信號升高[4準(2018-LL)中的至少1個主要診斷標準。Thavendiranathan等[42]報道ICI-MC中有95%符合2018-LL中的非缺血性心肌損傷標準，53%符合心肌水腫標準，48%同時符合以上兩個主要標準，100%的患者中至少符合1個主要標準。Higgins等[45]報道ICI-MC中有45%同時符合2018-LL兩個主要標準(異常T2加權成像和非缺血型分布LGE),另外有40%符合1個主要標準。Cadour等[43]報道ICI-MC中有61%符合2018-LL的兩個主要標準。有研究將ICI-MC與病毒性心肌炎的進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者的整體nativeT1和T2Z分數(shù)差異沒有統(tǒng)計學意義；2018LL主要標準在兩組之間的分布有所不同，ICI-MC符合2018-LL主要標準中2、1和0條的比例分別是61%、33%和6%,而病毒性心肌炎的以上比例分別是76%、24%和0[43]。Zhao等[41]報道27%的患者發(fā)生了MACE,發(fā)生MACE者比未發(fā)生MACE者nativeT1值[(1068.23±18.81)msvs.(1043.54±51.36)ms]更高。相比之下，T2加權信號的預測價值較差，T2加權信號升高與MACE不具有相關性[44]。尋法、選擇心臟監(jiān)測的頻率及判斷是否繼續(xù)進行ICIs治療等[42]。的區(qū)域突出顯示為高信號區(qū)[48]。此外，纖維化也可導致T1值增加[49],T1mapping成像技術也可用于評估心肌纖維化，評價參數(shù)包括nativeT1值和心GE陽性率有所不同。Cadour等[43]發(fā)現(xiàn)相比未接受ICIs治療的癌癥患者，ICI-MC患者的LGE陽性率更高(82%vs.10%),LGE在ICI-MC中的好發(fā)部位是側壁、室間隔以及心外膜下、心中間層，呈散在分布。Zhang等[44]報道的ICI-MC患者LGE陽性率為48%,LGE的分布模式包括心內膜下、心外膜下、心中行CMR者相比較，后者的LGE陽性率顯著升高(21.6%vs.72%),在入院第4天的時間(中位時間6d)比LGE陰性者(中位時間2d)長；然而，作者不建議延遲診斷ICI-MC,因為延遲治療可能會導致MACE增加[44]。與之不同，Zhao等[41]報道ICI-MC患者LGE陽性率為75%,比較入院后4d內行CMR者與入院第4天或之后行CMR者，兩者LGE的存在和范圍差異沒有統(tǒng)計學意義。Zhao等[40]在另1篇文獻中報道的ICI-MC患者LGE陽性率為68%,LGE主要分布E,LGE范圍為(10.38±9.64)%。Thavendiranathan等[42]報道的ICI-MC患者LGE陽性率為55.8%,T1值異常者和T1值正常者中LGE陽性率分別是52.2%和68.4%。Higgins等[45]發(fā)現(xiàn)有80%患者出現(xiàn)LGE,平均LGE范圍為9.3%,位置常見于心中間部右心室插入點(75%)。R及LGE參數(shù)比較。Faron等[46]發(fā)現(xiàn)9%的患者在ICI治療3個月時出現(xiàn)新的非缺血性局灶性LGE,但治療前與治療3個月時的平均定量LGE差異沒有統(tǒng)計學經病理證實為心肌炎者的分析結果表明，在病理存在LGE,在淋巴細胞浸潤者中只有38%存在LGE;有部分病例的LGE及T2加權信號均為陰性，這些病例從入院到活檢的時間間隔較長(中位數(shù)為11d),但從心外膜下，但ICI-MC的LGE更常見于室間隔和心中間層，而GE更常見于下壁、側壁和心外膜下[43]。Zhang等[44]報道LGE在非ICI心肌炎患者中的發(fā)生率超過80%,而在ICI-MC中發(fā)生率小于50%。關于LGE用于預測MACE的價值，各研究的發(fā)現(xiàn)有所不同。Zhang等[44]hao等[41]報道的MACE發(fā)生率為27%LGE范圍更廣[(17.09±10.44)%vs.(8.55±7.50)%],LGE范圍與MACE顯著相關(HR=1.079)。Cadour等[43]發(fā)現(xiàn)室間隔LGE可見于部分房室傳導阻滯或持續(xù)性室性心律失常者(3/7)及大部分猝死者(7/8),在校正cTn的增加現(xiàn)房室傳導阻滯和室性心律失常[50]。在Tlmapping技術方面，Cadour等[43]發(fā)現(xiàn)ICI-MC比未接受ICIs治療的癌癥患者ECVZ評分高(2.59±1肌炎的ECVZ評分沒有差異。Zhang等[44]報道ICI-MC患者ECV為(34.3±2.1)%,高于健康人群ECV值(25.3±3.5)%,有LGE和無LGE者的ECV無差異。Liu等[47]發(fā)現(xiàn)ICIs治療3周及3個月相比治療前基線的ECV[(28.5±3.3)%3.功能異常：心臟功能障礙被認為是心肌炎癥的特征之一，也是2018-LL中診斷心肌炎的支持性標準之一[34]。運用特征追蹤技術(featuretracking,FT)對心肌的應變參數(shù)進行分析，可以敏感地檢測心肌炎患者心功能的異常[51]。Zhao等[41]的回顧性研究通過CMR-FT對ICI-MC與對照組進行心GRS[(36.7±6.0)%vs.(31.0±7.07)%]和GLS[(-16.4±2.1)%vs(.-13.應變參數(shù)受損。此外，也有前瞻性研究對接治療后進行CMR及應變參數(shù)比較。Faron等[46]發(fā)現(xiàn)ICIs治療3個月時心肌Liu等[47]發(fā)現(xiàn)左心GRS在ICI用藥3個月時較基線顯著下降；右心室射血分數(shù)在用藥3個月時較基線和用藥3周時降低；右心GRS在用藥3周和用藥3個月接受ICIs治療但未發(fā)生ICI-MC者在ICIs用藥早期也可出現(xiàn)亞臨床心臟收縮功關于心功能參數(shù)用于預測ICI-MC患者MACE的價值，Zhang等[44]發(fā)現(xiàn)L88±9.43)%vs.(32.51±5.38)%]及I、T2WI或LGE序列心包高信號，心包異常是2018-LL中診斷心肌炎的支持性標準之一[34]。ICI-MC患者或接受ICI治療的腫瘤患者可出現(xiàn)心包積液。Cadour等[43]的回顧性研究顯示部分ICI-MC患者表現(xiàn)有心包積液，相比未接受ICIs治療的癌癥患者，ICI-MC者心包積液發(fā)生率更高(39%vs.0)。Zhang等[44]報道ICI-MC患者中23.5%出現(xiàn)微量或少量心包積液。Liu等[47]的前瞻性研究報道，在接受ICI治療3周時有1例(2.8%)患者的心包積液相比治療前略增加，在治療3個月時有2例(5.6%)患者的心包積液增加。(三)放射性核素成像-MC[52]。迄今為止，放射性核素成像用treotide(68Ga-DOTATOC)PET-CT用于早期檢測和診斷ICI-MC價值，9例行可提示心肌損傷，且與血清肌鈣蛋白I、白細胞介素-6、Th1細胞等標記物和細胞因子有較好的相關性，在疾病早期具有預測價值[53]。[1]VarricchiG,Galecheckpointinhibitors:cardio-oncologymeation,2017,136(21):1989-1992.DOI:10.1161/CIRCULATIONA[2]SalemJE,ManouchehriA,MoeyM,eassociatedwithimmunechec79-1589.DOI:10.1016/S1470-2045(18)30608-9.[3]BagchiS,YuanR,EnglemanEhetreatmentofcancer:clinicalimpactandmechanismsofdresistance[J].AnnuRevPathol,2021,16:223-249.DOI:10.1146/annurev-pathol-042020-042741.inicalsyndromesin-91.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034497.[5]PostowMA,SidlowR,HellmannMD.associatedwithimmunecheckpointblockade[J].NEnglJMed,2018,378(2):158-168.DOI:10.1056/NEJMra1703481.ghts:managementofimmunotherapy-relatedtoxicities,version1.2020[J].JNatlComprCanc[7]MoslehiJJ,SalemJE,SosmanJA,etal.talimmunecheckpointinh018,391(10124):933.DOI:10.1016/S0140-6736(18)30533-6.[8]WangDY,SalemJE,CohenJV,etal.Fatadwithimmunecheckpointinhibitors:aalysis[J].JAMAOncol,2018,4(12):1721-1728.DOI:10.1001/jamaonc[9]JohnsonDB,BalkoJM,ComptonML,etal.Fulminantmyocarditiswithcombinationimmuneintblockade[J].NEnglJMed,2[11]MahmoodSS,FradleyMG,CohenJV,treatedwithimmunecheckpointinhibitors[J].JAmCollCardia-myosindriveimmunotherapy-relatedmyocarditis[J]611(7937):818-826.DOI:10.1038/s41586-022-05432-3.[13]PirozziF,PotoR,AranL,etal.Cunecheckpointinhibitors:clinicalriskfactors[J]2021,23(2):13.DOI:10.1007/s1191[J].ChinClinOncol,2020,9(2):16.DOI:10.21037/cco.2020.03.08.[15]ZhangL,ZlotoffDA,AwadallaM,etal.Majoradversecardikpointinhibitor-associatedmyocarditis[J].Circulation,2020,141(24):2031-2034.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044703.[16]EscudierM,CautelaJ,Maliagement,andoutcomesofimmunecheckpointinhibitoroxicity[J].Circulation,2017,136(21):2085-2087.DOCULATIONAHA.117.030571.comesincancerpatientsreceivingmJCardiol,2020,125(12):1920-1926.DOI:10.[18]ZhangC,ChenZ,MoC,etal.Real-worldcaryofimmunecheckpointinhibicontrolledcohortstudy[J].AmJCancerRes,2021,11(12):6074-608ationofmyocarditisassociatedwithimmunecheckpointinhibitortherapy[J].ArchPatholLabMed,2020,144(11):1392-1396.DOI:10.5858/therapyinpatientssurvivingimmunecheckpointinhibitors-mmyocarditis[J].ClinResCardiol,2021,110(1):5[23]JaffeAS,VasileVC,MiloneM,etal.Diseasedanoncardiacsourceofincrease[24]LangRM,BadanoLPacchamberquantificationbyechocardiographyomtheAmericanSocietyofEchocardiographyandtheEuropeanAssociationofCardiovascularImag1-39.e14.DOI:10.1016/j.echo[25]ThavendiranathanP,Poulitrainimagingbyechocardiographyfortheearlydetectionofcardiotoreview[J].JAmCollCardiol,2014,63(25PtA):2751-2768.DOI:10.-relatedmyocarditis[J].JAmCollCardiol,2020,75(5):467[27]NegishiT,NegishiK,Thavendiranathanments[J].JACCCardiovascImaging,2017,10(5):518-522.DOI:10.101rdio-oncology[J].JACCCardioOncol,2020,2(5):677-689.DOI:10.10[29]OikonomouEK,KokkinidisDG,Kampaktsisprognosticvalueofleftventriculargloballongitudinalstrainforearlypredictionofchemotherapy-inducedcardiocreviewandmeta-analysis[J].JAMACardiol,2019,4(byechocardiographyforthepredictionofcardiotoxicityinchemotherapy-treatedpatients:ameta-analysis[J].JACCCardiovasc2020,13(3):881-882.DOI:10.1016/j.jcmg.2019.09.013.landradialstrainamongpatierpatientstreatedwithimmunecheckpointinhibitors[J].JPersMe[33]PonikowskiP,VoorsAA,AnkerSD,etthediagnosisandtreatmento 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