藥物對腎臟的毒性作用

關(guān)于藥物對腎臟的毒性作用第2頁,共25頁，2024年2月25日，星期天1）機(jī)體代謝產(chǎn)物的排泄2）細(xì)胞外液體積的調(diào)節(jié)3）電解質(zhì)成分以及酸堿平衡的維持4）某些激素的合成和釋放腎臟的生理功能第3頁,共25頁，2024年2月25日，星期天一、藥物對腎臟損傷的類型（一）急性腎功能衰竭（acuterenalfailure，ARF）

一種可逆的腎小球和腎小管排泄功能不全。其特征為腎小球?yàn)V過率突然減少引起氮質(zhì)血癥，是腎臟對藥物毒性最常見的反應(yīng)。第4頁,共25頁，2024年2月25日，星期天急性腎損傷血管效應(yīng)腎小管效應(yīng)超濾系數(shù)腎血流量梗阻回漏濾過壓腎小球?yàn)V過率急性腎功能衰竭降低腎小球?yàn)V過率的機(jī)制第5頁,共25頁，2024年2月25日，星期天（二）毒性刺激的適應(yīng)性（adaptationfollowingtoxicinsult）腎臟功能具有補(bǔ)償性，如果失去一個(gè)腎，另一個(gè)腎臟能增加腎小球?yàn)V過率。短期內(nèi)代謝機(jī)制可保護(hù)細(xì)胞器官，但長期代償反應(yīng)可導(dǎo)致慢性腎功能衰竭。第6頁,共25頁，2024年2月25日，星期天對腎單位的損傷未受損細(xì)胞受損細(xì)胞細(xì)胞死亡代償性增生細(xì)胞適應(yīng)細(xì)胞增殖細(xì)胞修復(fù)上皮重新生成分化腎單位結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)細(xì)胞適應(yīng)腎單位對腎毒性刺激的反應(yīng)第7頁,共25頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞適應(yīng)反應(yīng)：金屬硫蛋白熱休克蛋白后果：短期代償——腎功能恢復(fù)長期代償——慢性腎功能衰竭第8頁,共25頁，2024年2月25日，星期天（三）慢性腎功能衰竭（chronicrenalfailure,CRF）概念：其特征為腎小球?yàn)V過率漸進(jìn)性、不可逆性下降。機(jī)制：是腎小球?qū)δI損傷的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，是一種繼發(fā)性的病理生理損傷。第9頁,共25頁，2024年2月25日，星期天

殘余腎小球的腎小球壓力和流速持久代償性的增加導(dǎo)致對毛細(xì)血管機(jī)械性損傷，其原因：1）對內(nèi)皮細(xì)胞剪切力的增加；2）對腎小球毛細(xì)血管壁的損傷，使通透性改變；3）穿過毛細(xì)血管漏出增加、局部大分子沉積，使腎

小球系膜增厚。第10頁,共25頁，2024年2月25日，星期天二、常見腎臟毒性藥物（一）非甾體抗炎藥（NSAIDS）代表藥物：對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛等第11頁,共25頁，2024年2月25日，星期天1.急性腎功能衰竭使用大劑量NSAIDS后數(shù)小時(shí)可引起；表現(xiàn)為腎血流量和腎小球?yàn)V過率減少及少尿；停藥后通?？赡孓D(zhuǎn)。機(jī)制：正常情況下具有血管擴(kuò)張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，體內(nèi)的兒茶酚胺和血管緊張素占優(yōu)勢，導(dǎo)致腎血流量減少和腎局部缺血。第12頁,共25頁，2024年2月25日，星期天2.鎮(zhèn)痛劑腎?。╝nalgesicnephropathy）長期服用NSAIDS（如對乙酰氨基酚）引起，不可逆；機(jī)制：對乙酰氨基酚在腎皮質(zhì)被微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系氧化為有毒代謝物所致。病理特征：近曲小管壞死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，腎小球?yàn)V過率和腎血流量降低，水、鈉和鉀分級排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷狀緣酶系增高；第13頁,共25頁，2024年2月25日，星期天3.腎間質(zhì)腎炎較為少見；急性病理特征：彌漫性間質(zhì)水腫伴炎癥細(xì)胞浸潤；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停藥后，1-3個(gè)月內(nèi)改善。慢性病理特征：腎間質(zhì)纖維化、間質(zhì)單個(gè)核細(xì)胞浸潤和腎小管萎縮為主要特征第14頁,共25頁，2024年2月25日，星期天（二）氨基糖苷類抗生素代表藥物：新霉素、卡那霉素、慶大霉素、鏈霉素。臨床表現(xiàn)：伴有腎小球?yàn)V過率降低，血清肌酐和尿素氮增加的非無尿性腎功能衰竭。第15頁,共25頁，2024年2月25日，星期天組織學(xué)所見：最初溶酶體改變，而后可見刷狀緣、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體損害，最終出現(xiàn)腎小管細(xì)胞壞死。磷脂是氨基糖苷類腎毒性的重要步驟，由溶酶體水解酶的活性抑制所致。第16頁,共25頁，2024年2月25日，星期天（三）第一代頭孢菌素代表藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉機(jī)制：通過近曲小管有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)分泌，進(jìn)入小管，中毒劑量時(shí)出現(xiàn)腎小管壞死。第17頁,共25頁，2024年2月25日，星期天（四）兩性霉素B一種非常有效的抗真菌藥，但由于其嚴(yán)重的腎毒性，臨床應(yīng)用受到很大限制。腎毒性主要特征：抗利尿激素（ADH）抵抗性多尿、腎小管酸中毒、低鉀血癥和急、慢性腎功能衰竭。第18頁,共25頁，2024年2月25日，星期天（五）環(huán)孢素A一種重要的免疫抑制劑，腎毒性是其最主要的副作用臨床表現(xiàn)：1）急性可逆性腎損傷2）急性血管損傷3）慢性腎間質(zhì)纖維化第19頁,共25頁，2024年2月25日，星期天（六）順鉑抗腫瘤藥腎臟是它的排泄器官和蓄積器官腎毒性主要表現(xiàn)：急慢性腎功能衰竭、腎性鎂消耗以及多尿。第20頁,共25頁，2024年2月25日，星期天（七）馬兜鈴酸腎病馬兜鈴酸（AA）代表藥物：中草藥如關(guān)木通、廣防己等中成藥如龍膽瀉肝丸、排石顆粒等類型：急性腎功能不全、慢性腎功能不全和腎小管功能障礙病理特征：腎小管間質(zhì)病變?yōu)橹?，腎間質(zhì)中炎性細(xì)胞浸潤為特征。第21頁,共25頁，2024年2月25日，星期天三、評價(jià)腎臟損傷的功能性指標(biāo)非特異性指標(biāo)：尿量滲透性pH值尿液成分第22頁,共25頁，2024年2月25日，星期天特異性指標(biāo)：（1）腎小球?yàn)V過率（glomerularfiltrationratio,GFR）概念：單位時(shí)間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量。正常值：125ml/min第23頁,共25頁，2024年2月25日，星期天測定方法：菊糖、內(nèi)生肌酐