胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展

asms,GEP-NENs)是一組起源于胃腸和胰腺的異泌神經(jīng)肽和激素的能力，近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。其中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreaticneuroendocrin在歐美人群GEP-NENs中排名第三，且1973—2012年發(fā)病率升高4.6倍(每年0.18/10萬增加到0.82/10萬)[2],而在基于中國人群的回顧性研究中PNETs發(fā)病率占首位(31.5%)[3]。根據(jù)2019版WHO胰腺腫瘤分類，NENs分為低(G1,Ki-67<3%)、中(G2,K-i673%~20%)、高(G3,Ki-67>20%)3個級別[4]。2020年中國PNETs診療指南指出以手術(shù)為主的綜合治療可使患者獲得良好遠(yuǎn)期Li等[5]Meta分析后得出高分化PNETs根治性切除術(shù)后綜合復(fù)發(fā)率為13%,而Andreasi等[6]則單獨分析非功能性PNETs為21%。Singh等[7]分析了1994—2012年之間936例GEP-NENs患者臨床數(shù)據(jù)，中位隨訪時間46.8個月，發(fā)等[8]分析了1997至2016年間1020例接受PNETs手術(shù)切除的患者，154例(15.1%)在中位隨訪34.7個月后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，肝臟和殘余且復(fù)發(fā)高峰位于術(shù)后2年內(nèi)。Lamarca等[9]回顧文獻(xiàn)后考慮到晚期主要存在肝臟轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險，建議PNETs長期隨訪10年以上。的有力預(yù)測因素，Chouliaras等[10]表明年齡(P=0.002)是復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，但更多文獻(xiàn)未見年齡與復(fù)發(fā)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。DeRycke等[11]研究表明0(R血糖升高和血脂異常，Awwad等[12]發(fā)現(xiàn)初步根治性切除后，代謝綜合征不影相關(guān)，但使用二甲雙胍可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險[14]。包括多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型(MEN1)、vonHippel-Lindau病(VHL)、1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)和結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC),Gudmundsdottir等[15]認(rèn)為其血糖素瘤等。功能狀態(tài)是PNETs的一個有利特征，僅有 [16]。在NF-PNET中，通常由檢查意外發(fā)現(xiàn)，但若出現(xiàn)癥狀(黃疸、疼痛、出血),則可能意味著更大的腫瘤(>20mm)、更高的手術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[19-20],無轉(zhuǎn)移、1~3個、4個或更多陽性淋巴結(jié)3年RFS率分別為89%、83%、75%,且識別陽性淋巴結(jié)的概率與檢查淋巴結(jié)的數(shù)量有關(guān)(建議檢查至少13個)[21]。其他可能增加復(fù)發(fā)風(fēng)險的因素包括：切緣陽性[9]、主胰管擴(kuò)張[22]、胰膽管梗阻[23]、鄰近器官侵襲[24]、存在壞死[21]、腫瘤沉積物[25]等，這些因素還有待進(jìn)一步研究。近年來還有學(xué)者聯(lián)合腫瘤宏觀生長模式(膨脹/浸潤)和顯微鏡下腫瘤邊界狀態(tài)(推擠/浸潤),發(fā)現(xiàn)具有浸潤/浸潤狀態(tài)的PNETs患者的總生存期(OS)和RFS顯著縮短[26]。表明了嗜鉻粒蛋白A(CgA)的潛力，Shanahan等[27]研究發(fā)現(xiàn)根治性切除PN特征進(jìn)行基因表達(dá)檢測(NETest),Modlin等[28]證明NETest比CgA確定進(jìn)展性疾病性能更佳(95%比57%),成像一致性更高(91%比46%),且術(shù)后的復(fù)發(fā)陽性預(yù)測率更高(>94%比11%),在進(jìn)一步研究中，證明升高的術(shù)后第30天(POD30)NETest預(yù)測復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確率為94%,且術(shù)后POD30NETest隨訪分層可降低42%的成本[29]。另外外周炎性血液標(biāo)志物可反映全身炎癥反應(yīng)，且在促進(jìn)許多惡性腫瘤的腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展中發(fā)揮作用，主要包括C反應(yīng)蛋白(CRP)全面，主要包括CT、MRI及氟-18標(biāo)記氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/計算機(jī)斷層掃描(18F-FDGPET/CT)等。Okabe等[34]定義了“不規(guī)則形狀和(或)瘤大小、更高分期和分級相關(guān)，使腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險增加(HR=13.6)。Han等[35]不良DFS。Han等[35]進(jìn)一步將門靜脈侵犯分類，再次證實其可能是術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。Matsumoto等[36]研究認(rèn)為18F-FDGPET/CT的SUVmax≥TGR3m≥0.8的患者無進(jìn)展生存時間(PFS)更短(HR=2.13),12個月時的進(jìn)展風(fēng)險更高[37]。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷提升，影像組學(xué)將在疾病預(yù)后預(yù)測中發(fā)由于Pan-NETs的突變負(fù)擔(dān)較高[38]。Wei等[39]篩選出包括T細(xì)胞、自然據(jù)其表達(dá)水平的回歸系數(shù)計算每例患者的免疫特征，根據(jù)截斷值2.14將患者分為高風(fēng)險和低風(fēng)險，低風(fēng)險患者的5年RFS更長(HR=0.061,P<0.0001),預(yù)后更好。Zhang等[40]研究了三級淋巴結(jié)構(gòu)(tertiarylymphoidstructures,TLS),主要由具有生發(fā)中心的B淋巴濾泡和具有樹突狀細(xì)胞的T細(xì)胞區(qū)組成，的獨立預(yù)測因子。他們的研究[41]還發(fā)現(xiàn)高瘤內(nèi)腫瘤浸潤性中性粒細(xì)胞(TIN)、內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤與延長的RFS相關(guān)，Xu等[42]也得出類似的結(jié)論，他們還全轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子aristaless相關(guān)同源框基因(ARX)的陽性表達(dá)和胰腺十二指腸同源框1(PDX1)陰性表達(dá)可以作為根治性術(shù)后預(yù)測復(fù)過程相關(guān)[43]。α-地中海貧血/智力遲鈍X連鎖(ATRX)/死亡域相關(guān)蛋白(D5%和42%比86%[44]。全基因組測序發(fā)現(xiàn)突變譜和拷貝數(shù)變異(copy-number發(fā)風(fēng)險升高，而額外的DAXX/ATRX突變可以預(yù)測前2年的復(fù)發(fā)[45]。單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)顯示了PNETs原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變在細(xì)胞群、轉(zhuǎn)錄狀態(tài)和可以識別術(shù)后復(fù)發(fā)的高?；颊摺ua等[46]通過構(gòu)建組織微陣列，并對DNA損傷修復(fù)蛋白(DNAdamagerepairproteins,DDRs)進(jìn)行免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)低檢查點激酶2(CHK2)表達(dá)和共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變(ATM)缺失與復(fù)發(fā)治性術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險升高相關(guān)的分子，包括C型凝集素結(jié)構(gòu)域家族3A(CLEC3A)、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP7)和脂質(zhì)運載蛋白2(LCN2)陽性表達(dá)[47],肝激酶B1(LKB1)低或陰性表達(dá)，組蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)上調(diào)[48],白細(xì)胞分化抗原44(CD44)和133(CD133)上調(diào)表達(dá)[49]等。隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步Ts根治性術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險，已開發(fā)了多種以列線圖和評分系統(tǒng)為主要模式的預(yù)落驗證胃腸胰脂胃腸胰脂內(nèi)部內(nèi)部內(nèi)部內(nèi)部Zou等2020%Zou等2020%Song等.202月G1A-2/3內(nèi)部外部內(nèi)部外部巴結(jié)轉(zhuǎn)移期犯輞牌驗后騰鯛弊落441Ki-67,ENETS分期，淋巴0.730結(jié)比率，邊緣狀態(tài)其他主要包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及數(shù)量、血管/神經(jīng)侵犯等，另外Fisher等[53]將血液循環(huán)標(biāo)志物CgA納入模型，Zhang等[40]和Xu等[42]將腫包括內(nèi)部獨立驗證、內(nèi)部重復(fù)驗證及外部驗證，8個預(yù)R1切除的NETG1和NETG2且Ki-67低(<5%)的患者，每6個月進(jìn)行一次影像學(xué)檢查(CT或MRI),在NETG2(Ki-67>5%)每3個月一次，在NETG3中每2~3個月一次，隨著隨訪時間的增加，分期間隔可以延長[1]。但此隨訪策略僅考慮的輔助治療策略[化療、靶向治療、肽受體放射性核素治療(PRRT)等]。Barrett等[62]進(jìn)行的一項多中心研究認(rèn)為GEP-NENs根治性術(shù)后的輔助治療不會提供復(fù)發(fā)或生存獲益，Xie等[63]通過國家癌癥數(shù)據(jù)庫分析雜偏倚。Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)長效生長抑素類似物(SSA)作為輔助治療結(jié)果了生存期，且生長抑素受受體2/5(SSTR2/treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2020,31(7):[2]DasariA,ShenC,HalperinD,etal.Trvalence,andsurvivaloutcomesinpatientswithneuroendocrinetumointheUnitedStates[J].JAMAOncol,2017,3(10):1[3]FanJH,ZhangemiologicalstudyofgastroenteropancreaticneuroendocrineinChina[J].Oncotarget,2017,8(42):71699-71708.DOI:10.18632/oncottionoftumoursofthedigestivesystem[J].Histopathology,2020,76recurrenceofresectedwell-differentiatedpancreaticneuroendocrinetumors[J].Neuroendocrinology,2021,111(12):1231-1237.DOI:1[6]AndreasiV,RicciC,PartelliS,etal.Predictorsofdisurrenceaftercurativesurgeryfornonfunctioningpa[8]DongDH,ZhangXF,Lopez-AguiarAG,etal.Resectionofpancreaticneuroendocrinetumors:definingpatternsandtimnce[J].HPB(Oxford),2020,22(2):215-223.DOI:10.1016/j.h[9]LamarcaA,CloustonH,BarriusoJ,etal.Follow-upnsaftercurativeresectioours:reviewofcurrentevidenceandclinicalpractice[J].JClinMed,2019,8(10):1630.DOI:10.3390/jcm8101630.[10]ChouliarasK,NewmanNA,ShuklaM,etal.Analysisofrecurrenceaftertheresectionofpancreaticneuroendocrinetumors[J].JSurgOncol,2018,118(3):416-421.DOI:10.1002/jso.25146.veresectionofpancreaticneuroendocrinetumors[J].Pancreatology,2020,20(8):1718-1722.DOI:10.1016/j.pandwithimpairedsurvivaltumors[J].Neuroendocrinology,2022,112(12):1225-1236.DOI:10.[13]GongY,FanZ,ZhangP,etal.Highpre-operativefaeuroendocrinetumour[J].Endocrine,2021,71(2):494-501.DOI:10.1007/[14]deMestierL,VédieAL,enceorworseningofdiabetesmellitusmayincreasetheriskofrecurrenceinresectedpancreaticneuroendocrinetumors[J].Neuroendocrinology,2020,110(11-12):967-976.DOI:10.1159/0[15]GudmundsdottirH,GrahamRP,Sonbolnotassociatedwithworseinetumors[J].JSurgOncol,2[16]PulvirentiA,JavedAA,LandoniL,etal.Multi-institutionaldevelopmentandexternalvalidationofanomogramtopredictrecurrence 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