先導化合物優(yōu)化與候選藥物確定

先導化合物優(yōu)化與候選藥物確定先導化合物優(yōu)化與候選藥物確定先導化合物優(yōu)化與候選藥物確定藥物設計：三個層面分子設計劑型設計劑量設計構建化學結構，以藥物化學為中心構建化學結構，藥物化學確定藥品形式，藥劑學設定劑量療程，藥理學基礎形式應用2020/11/142先導化合物優(yōu)化與候選藥物確定先導化合物優(yōu)化與候選藥物確定先導

藥物設計：三個層面分子設計劑型設計劑量設計構建化學結構，以藥物化學為中心構建化學結構，藥物化學確定藥品形式，藥劑學設定劑量療程，藥理學基礎形式應用2020/11/142藥物設計：三個層面分子設計劑型設計劑量設計構建化學結構，以

安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本屬性四種性質寓于藥物的化學結構之中2020/11/143安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本屬性2020/11/14

新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段2020/11/144新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段200.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性批準

II期臨床

注冊I期臨床發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化51015價值貢獻度時間：年新藥研究與開發(fā)各個階段的價值貢獻III期臨床

假定結構優(yōu)化修飾200個化合物，每個用于制備、確證、和活性評價費用5000元，共100萬元假定用于臨床前和臨床試驗費用共900萬元2020/11/14500.10.20.30.40.50.60.70.80.91候

候選藥物一旦確定，化合物的藥學（物理化學）性質、藥代動力學性質、藥效學和安全性，乃至臨床效果，皆成定數(shù)

10％的投入，其實決定了幾乎100％的價值和藥物的命運所以，優(yōu)化先導物和確定候選藥物過程，是創(chuàng)新藥物的決定性步驟2020/11/146候選藥物一旦確定，化合物的藥學（物理化學）性質、藥代動力學InCerebroInSilicoInVivo優(yōu)化過程交互使用離體、在體、計算機等方法的評價化合物的品質，起重要作用，而人的干預(incerebro)是決定性的InVitro2020/11/147InCerebroInSilicoInVivo優(yōu)化過程藥物的可開發(fā)性

藥學性質的可開發(fā)性藥代動力學性質的可開發(fā)性藥效學的可開發(fā)性2020/11/148藥物的可開發(fā)性藥學性質的可開發(fā)性2020/11/148可開發(fā)性的物理化學性質

分子量<450

水溶解性>10μg/mL

分配系數(shù)clogP<3.0

分布系數(shù)logD<3.0

極性表面積：<90?2

氫鍵給體，氫鍵接受體<10

電荷:不多于兩個AstraZeneca:BMCL,2003,13:26252020/11/149可開發(fā)性的物理化學性質分子量<450AstraZene舉例：PTP1B抑制劑Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.2003,46:2093為滿足形成氫鍵網絡(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),過多的負電荷影響過膜吸收，停止于臨床前研究。2020/11/1410舉例：PTP1B抑制劑Ki=1.7×10-8mol/L為滿足同時優(yōu)化藥效/藥代的策略2020/11/1411同時優(yōu)化藥效/藥代的策略2020/11/1411

氨丁苯酞失于P450的誘導作用抗癲癇藥物ABP的研制誘導P450活化為控制發(fā)作，患者服藥量增加不適合于長期用藥2020/11/1412氨丁苯酞失于P450的誘導作用抗癲癇藥物ABP的研制202結構優(yōu)化找到藥效與藥代的交集活性空間選擇性空間ADME空間有可能成為候選藥物的空間2020/11/1413結構優(yōu)化找到藥效與藥代的交集活性空間選擇性空間ADME活性空間ADME空間選擇性空間藥代只與活性空間有交集－得到非選擇性藥物2020/11/1414活性空間ADME空間選擇性空間藥代只與活性空間有交集－活性空間ADME空間選擇性空間藥代與活性空間無交集－達不到候選藥物的要求2020/11/1415活性空間ADME空間選擇性空間藥代與活性空間無交集－達吸收分布代謝排泄強度選擇性藥效、藥代和分子結構的關系2020/11/1416吸收分布代謝排泄強度選擇性藥效、藥代和分子結構的關系2020濃度時間濃度效應效應時間藥代動力學(PK)藥效學(PD)機體對藥物的作用藥物對機體的作用藥代/藥效模型給藥方案=藥代＋藥效

2020/11/1417濃度時間濃度效應效應時間藥代動力學(PK)藥效學(PD)機體作用持續(xù)時間最低有效濃度最大耐受濃度治療窗口血藥濃度(ng/mL)時間毒性藥代、藥效和給藥方案的關系作用強度2020/11/1418作用持續(xù)時間最低有效濃度最大耐受濃度治療窗口血藥濃度(ng/2002-2004暢銷的藥物均為一天一次用藥,提示：藥效和藥代的合理配置是患者的最佳選擇阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奧氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞來昔布文拉法辛蘭索拉唑纈沙坦阿倫膦酸利哌酮2020/11/14192002-2004暢銷的藥物均為一天一次用藥,提示：藥效和化學結構體外性質生物功能共性物化性質

ADME個性靶標結合細胞功能小分子化合物小肽和肽模擬物天然產物蛋白質藥代動力學劑型,劑量給藥頻度藥效學藥效不良反應新藥創(chuàng)制的內涵

結構性質功能2020/11/1420化學結構體外性質生物功能共性小分子化合物藥代動力學新藥創(chuàng)制的

新藥創(chuàng)制是在多維空間中的分子操作

安全性／毒性治療窗口潛在毒性藥效學作用強度選擇性代謝穩(wěn)定性藥物代謝／藥動學生物轉化特異分布

藥學性質類藥性過膜性水溶性離解性分配系數(shù)／分布系數(shù)極性表面積化學穩(wěn)定性2020/11/1421新藥創(chuàng)制是在多維空間中的分子操作安全性／毒性藥效學代謝穩(wěn)抗炎藥物COX-2抑制劑的研制2020/11/1422抗炎藥物COX-2抑制劑的研制2020/11/1422兩種環(huán)氧合酶：COX-2和COX-1擴張血管收縮血管TXA2正常機體處于平衡狀態(tài)

PGI22020/11/1423兩種環(huán)氧合酶：COX-2和COX-1擴張血管收縮血管TXA2收縮血管，誘導血栓形成舒張血管，抑制血栓形成

長時間大劑量服用高選擇性COX-2抑制劑造成血液中PGI2的匱乏，高水平血栓素A2導致心血管事件羅非昔布是高選擇性抑制劑(>100)

塞來昔布為中等強度的抑制劑(50)適度選擇性是非常重要的2020/11/1424收縮血管，誘導血栓形成舒張血管，抑制血栓形成長時間大劑量服環(huán)氧合酶1和2處于平衡狀態(tài)正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷、也不影響血栓形成和血管變化2020/11/1425環(huán)氧合酶1和2處于平衡狀態(tài)正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷引起心肌梗塞或卒中引起胃腸道損傷過分抑制作用的后果2020/11/1426引起心肌梗塞或卒中引起胃腸道損傷過分抑制作用的后果2020/理想的抗炎藥物--適度抑制概念本品適度抑制藥學學報，2005，40:9672020/11/1427理想的抗炎藥物--適度抑制概念本品適度抑制藥學學報，2005佐證：非甾體抗炎藥的選擇性

對白細胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac)0.0034非諾洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬(ketoprofen)0.17雙氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛(indomethacin)0.23塞來昔布(celecoxib)9.1萘普生(naproxen)0.33美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬(ibuprofen)0.38依托度酸(etodolac)>20托美丁(tolmetin)0.38羅非昔布(rofecoxib)>20有消化道毒性的藥物對COX-1有強選擇性抑制對COX-2強選擇性抑制可能引起心血管事件根據WarnerTD等.PNASUSA,1999,96:7563報導的數(shù)據計算而得對COX1的抑制作用對COX2的抑制作用大大大小小小2020/11/1428佐證：非甾體抗炎藥的選擇性對白細胞COX1/COX-2抑SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH3>10-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH3>10-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH3>10-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH3>10-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH3>10-56.19E-7Bap-809CyclohexylHCH3>10-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH3>10-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH2>10-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH2>10-5>10-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH2>10-51.69E-6化合物對COX2和COX1的抑制活性2020/11/1429SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH3>10-51.03E-8

------Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8

32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91

Bap-915cyclopropylp-FCH3>10-56.64E-8

CodeNo.

R1

R2

R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH2>10-51.87E-8Rofecoxib

CH3>10-50.96E-82020/11/1430Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878由研究向開發(fā)的過渡

對12個體外活性與陽性對照藥塞來昔布相當(在1個數(shù)量級內)的化合物進一步做體內篩選試驗2020/11/1431由研究向開發(fā)的過渡對12個體外活性與陽性對照藥塞來昔布相compoundNodosemg/kgNumberofratsVolumeofedemaafterinflammationandpercentageofinhibition(%)2hr3hr4hrcontrolvehicle845.8±12.961.2±11.660.2±14.5Bap-80110844.1±6.446.2±13.7(24.5)48.6±16.5(19.3)Bap-80210831.0±17.937.2±9.6(39.2)31.2±10.7(48.2)Bap-80510838.8±9.838.9±11.9(36.4)34.0±12.4(43.5)Bap-80710840.8±8.845.4±19.4(25.8)38.1±12.4(36.7)Bap-90210846.4±7.047.2±13.3(22.8)43.8±14.5(27.2)Bap-90410822.9±5.931.7±13.9(48.2)24.5±7.9(59.3)Bap-90610833.8±17.131.8±10.8(48.0)30.2±10.9(49.8)Bap-90710828.9±9.637.2±20.0(39.2)44.4±21.5(26.2)Bap-90910833.2±14.226.2±9.8*(57.2)24.5±14.8*(59.3)Bap-91010829.5±14.830.9±9.9(49.6)29.9±9.4(50.3)Bap-91110832.5±11.437.1±12.7(39.4)40.5±5.4(32.7)Bap-91210835.5±20.040.3±18.5(34.1)41.5±12.5(31.1)Celecoxib10842.7±16.933.1±5.2(45.9)30.0±1.8(50.2)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的預防作用2020/11/1432compoundNodoseNumberof由研究向開發(fā)的過渡

對5個體內活性與塞來昔布相當?shù)幕衔镞M行亞急性毒性試驗：大鼠連續(xù)灌胃28天，劑量60mg/kg，觀察體征、行為、攝食、體重和解剖后臟器的肉眼觀察。從中優(yōu)選出2個候選物2020/11/1433由研究向開發(fā)的過渡對5個體內活性與塞來昔布相當?shù)幕衔镞MCOX-2抑制劑的開發(fā)研究

選出化合物909和910兩個化合物作開發(fā)性研究2020/11/1434COX-2抑制劑的開發(fā)研究選出化合物909和910兩個兩個候選物對角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性ED50

BAP909：4.3mg/kgBAP910：2.3mg/kg羅非昔布：1.2mg/kg2020/11/1435兩個候選物對角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性ED50202兩個候選物對大鼠關節(jié)炎佐劑的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5mg/kgBAP910：1.1mg/kg

羅非昔布：0.5mg/kg/day2020/11/1436兩個候選物對大鼠關節(jié)炎佐劑的抑制活性（第21天的ED50）2兩個候選物的藥代動力學Bap909t1/2:malerat:1.10h;female2.10hBap910t1/2:malerat:0.53h;female1.02hBap909AUC:male:16.8ug/ml.h;female:29.0ug/ml.hBap910AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909CL:male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910CL:male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:0.41ug/ml;female:1.03ug/mlBap909Vd:male:1.69L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910Vd:male:2.14L/kg;bioavailability:male:24.5%female:41.3%female:2.60L/kg2020/11/1437兩個候選物的藥代動力學Bap909t1/2:male候選藥物909與COX1(左)和COX2(右)的結合作用2020/11/1438候選藥物909與COX1(左)和COX2(右)的結合作用20909與COX1和COX2結合能量變化BAP909-COX1BAP909-COX2ΔE-52.86kcal/mol-54.91kcal/mol

ΔG=-2.303RTlgKi選擇性（計算值）=32.4倍選擇性（實測值）=6.1倍2020