臨床常用質子泵抑制劑及藥學監(jiān)護

臨床常用質子泵抑制劑及藥學監(jiān)護學員：李佳鑫指導教師：魏吟秋2015.1臨床常用質子泵抑制劑學員：李佳鑫1CompanyLogo主要內容常用PPI比較1藥物相互作用2藥物不良反應3研究新進展4CompanyLogo主要內容常用PPI比較1藥2CompanyLogoPPI概述質子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPI）通過與質子泵特異性結合，使其失活，達到抑制胃酸分泌的作用。PPI是目前最有效的胃酸分泌抑制劑和抗?jié)兯幬?，被廣泛應用于消化性潰瘍、幽門螺桿菌（Hp）根除、卓-艾綜合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相關疾病的治療。本身是無活性的前體藥，呈弱堿性、脂溶性。PPI作用于胃酸分泌的最后步驟，所以此類藥物能夠阻斷各種因素引起的胃酸分泌（如組胺、胃泌素及刺激迷走神經等），且效果穩(wěn)定，作用也遠遠強于其他的抑酸藥。CompanyLogoPPI概述質子泵抑制劑（proto3應激性潰瘍（SU）應激性潰瘍（SU）4應激性潰瘍的預防下列情況列為SU的高危人群：(1)高齡(年齡≥65歲);(2)嚴重創(chuàng)傷(顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復雜,困難大手術等);(3)合并休克或持續(xù)低血壓;(4)嚴重全身感染;(5)并發(fā)MODS、機械通氣>3d;(6)重度黃疸;(7)合并凝血機制障礙;(8)臟器移植術后;(9)長期應用免疫抑制劑與胃腸道外營養(yǎng);(10)1年內有潰瘍病史;《應激性潰瘍防治建議》應激性潰瘍的預防下列情況列為SU的高危人群：《應激性潰5奧美拉唑用于臨床的第一個質子泵抑制劑。主要經肝臟完全代謝后排出，約有80%的代謝物經尿排出、約18％由糞便排出。在肝功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期延長至2.09-3.52h；但在腎功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期沒有明顯變化。是左旋和右旋光學異構體的混合體，兩個異構體活性相近，但R型異構體主要由CYP2C19代謝，因此藥效存在較大的個體差異。奧美拉唑用于臨床的第一個質子泵抑制劑。6蘭索拉唑

繼奧美拉唑后全球上市的第2個質子泵抑制劑化學結構中含有氟取代的苯并咪唑側鏈，生物利用度較奧美拉唑提高30%以上。對幽門螺桿菌的抑菌活性也較奧美拉唑提高了4倍。抑制胃酸分泌比奧美拉唑強2-10倍。WangX,FangJY,LuR,etal.Ameta-analysiscomparisonofesomeprazoleandotherprotonpumpinhibitorsineradicatingHelicobacterpylori[J].Digestion,2006,73(2-3):178-186.《質子泵抑制劑臨床應用的藥學監(jiān)護》蘭索拉唑繼奧美拉唑后全球上市的第2個質子泵抑制劑Wa7泮托拉唑

全球上市的第3個質子泵抑制劑。生物利用度較奧美拉唑提高7倍，對壁細胞的選擇性更專一。泮托拉唑在肝臟內通過Ⅱ相代謝途徑代謝，

與CYP沒有相互作用，不影響其他藥物在肝臟內的代謝。《質子泵抑制劑臨床應用的藥學監(jiān)護》泮托拉唑全球上市的第3個質子泵抑制劑。《質子泵抑制劑8雷貝拉唑

部分可逆性的質子泵抑制劑，具有較高的解離常數(shù)，口服后會在壁細胞內快速活化而產生抑酸作用。主要經過非CYP酶途徑降解形成雷貝拉唑硫醚而清除，只有極少部分經CYP2C19代謝途徑形成去甲基硫醚雷貝拉唑，避免了CYP2C19的基因多態(tài)性對其藥效的影響。DevaultKR.Pantoprazole:aprotonpumpinhibitorwithoralandintravenousformulations[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2007,1(2):197-205.雷貝拉唑部分可逆性的質子泵抑制劑，具有較高的解離常數(shù)9埃索美拉唑從奧美拉唑中分離出的純化S-異構體。藥動學特點較奧美拉唑更突出：①同等劑量下，到達壁細胞的有效藥物濃度增加，抑酸更快更強；②抑酸維持時間延長；③對代謝速率快的CYP2C19途徑依賴性減少，更多通過代謝速率較慢的CYP3A4途徑，在大部分患者中均可達到有效抑酸?！顿|子泵抑制劑臨床應用的藥學監(jiān)護》埃索美拉唑從奧美拉唑中分離出的純化S-異構體?！顿|子10各種PPls之間的區(qū)別主要表現(xiàn)在藥物代謝與藥物相互作用兩個方面。PPIs不僅是CYP2C19的底物，同時也是它的抑制劑。奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑與CYP2C19的相互作用較多，受CYP2C19基因多態(tài)性的影響也較大，而雷貝拉唑、泮托拉唑則與CYP2C19相互作用較少，受其基因多態(tài)性影響也較小。奧美拉唑在代謝與藥物相互作用方面影響最為突出。正確認識與合理使用質子泵抑制劑。來源：中華內科雜志，轉自丁香園各種PPls之間的區(qū)別主要表現(xiàn)在藥物代謝與藥物相互作用兩個方11質子泵抑制劑的藥動學質子泵抑制劑的藥動學12臨床常用質子泵抑制劑及藥學監(jiān)護13適應證決定PPI使用治療胃食管反流性疾病時，維持胃內pH值＞4的時間不得少于18h。雷貝拉唑、埃索美拉唑維持胃內pH值＞4的時間較奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑長。因此，雷貝拉唑、埃索美拉唑在治療此類疾病上具有更大優(yōu)勢。由于雷貝拉唑、埃索美拉唑的抑酸速度快，可迅速緩解癥狀，因此，在維持治療或按需治療時的效果優(yōu)于其他PPI。適應證決定PPI使用治療胃食管反流性疾病時，維持胃內pH值＞14對于上消化道出血的治療，則需要胃內pH值＞6，采用靜脈給予PPI的方法較口服更好。使用時需注意病因，有報道奧美拉唑在治療十二指腸潰瘍、黏膜病變引起的出血時療效最佳，糜爛性胃炎、胃潰瘍次之，而對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的療效較差。對于上消化道出血的治療，則需要胃內pH值＞6，采用靜脈給予15在疼痛的短期緩解方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均優(yōu)于奧美拉唑。值得一提的是，與其他PPI有特異性細胞色素P450同工酶效應不同，雷貝拉唑是一個部分可逆的H+-K+-ATP酶抑制制劑，并在酸性的胃壁細胞內被活化，因此，與其他藥物的相互作用較小。在緩解日間和夜間疼痛的能力上，雷貝拉唑亦優(yōu)于奧美拉唑。在疼痛的短期緩解方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑均優(yōu)于奧美16臨床常用質子泵抑制劑及藥學監(jiān)護17PPI常見的藥物相互作用奧美拉唑與氯吡格雷[2009年11月7日]美國FDA向醫(yī)護人員發(fā)出警告，新數(shù)據(jù)顯示：當氯吡格雷與奧美拉唑同時服用時，氯吡格雷的效果會降低。心臟病發(fā)作或中風的高?；颊邞寐冗粮窭最A防血凝塊，若同時服用奧美拉唑，藥效就會大打折扣。即使錯開服用氯吡格雷與奧美拉唑的時間，也不會減少兩種藥物的相互作用。

PPI常見的藥物相互作用奧美拉唑與氯吡格雷[2009年11月18目前已有相關臨床證據(jù)顯示服用某些PPI會降低氯吡格雷的療效，從而使得患者的血栓不良事件增加，但各類PPI的抑制作用并不相同，奧美拉唑對氯吡格雷的抑制作用最明顯，其他幾種產品的影響較弱或不明顯。如果正在使用氯吡格雷的患者必須使用PPI，應考慮使用不會產生強烈相互作用的藥物，如泮托拉唑。目前已有相關臨床證據(jù)顯示服用某些PPI會降低氯吡格雷的療效，19顯著升高胃內pH值，可能影響許多藥物的吸收。

伊曲康唑在胃酸度降低時會影響吸收。接受酸中和藥物（如氫氧化鋁）治療的病人應在服用本品至少2小時后再服用這些藥物。胃酸缺乏的病人，如某些艾滋病患者及服用酸分泌抑制劑（如H2受體拮抗劑，質子泵抑制劑）的病人，服用本品時最好與可樂飲料同服。

奧美拉唑與伊曲康唑藥品說明書顯著升高胃內pH值，可能影響許多藥物的吸收。奧美拉唑與伊曲康20不同研究結論

不同研究結論21PPIs代謝的主要同工酶為CYP2C19，其次CYP3A4，且具有肝酶抑制作用。其中奧美拉唑對CYP2C19的親和力比CYP3A4高10倍。奧美拉唑與華法林華法林是R和S型異構體的混合物。S-華法林比R-華法林的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林代謝的因素更為重要。奧美拉唑和西咪替丁抑制R-華法林的清除，僅輕度增強華法林對凝血酶原時間（PT）的作用。奧美拉唑與華法林治療時應給予監(jiān)測，必要時應予減低華法林劑量。持續(xù)使用華法林治療的病人同時每天一次給予奧美拉唑20mg，并不改變凝血時間。華法林抗凝治療的中國專家共識。藥品說明書PPIs代謝的主要同工酶為CYP2C19，其次CYP3A4，22CompanyLogo其他他汀類地高辛降低胃內酸度，增加地高辛吸收；或與抑制CYP3A4有關?？死顾卦黾訆W美拉唑血藥濃度；與共同經CYP2C19和CYP3A4代謝有關奧美拉唑升高氟伐他汀血藥濃度；或與競爭CYP2C9代謝有關；增加發(fā)生橫紋肌溶解的概率?！顿|子泵抑制劑臨床應用的藥學監(jiān)護》；藥品說明書；《藥物相互作用與臨床》CompanyLogo其他他汀類地高辛降低胃內酸度，增加地23PPI的安全警示之一：骨折幾項流行病學研究報告發(fā)現(xiàn)長期應用或高劑量使用質子泵抑制劑可引起患者尤其是老年患者髖骨、腕骨、脊骨骨折的風險。為此，美國食品藥品管理局（FDA）先后對此風險進行了評估，認為長期使用或高劑量使用質子泵抑制劑與髖骨、腕骨、脊骨骨折存在一定的因果關系。有關PPI導致骨折風險升高的機制尚不清楚，F(xiàn)DA認為關于二者關聯(lián)關系需要更多數(shù)據(jù)來證實。美國FDA要求醫(yī)生在處方質子泵抑制劑時應考慮低劑量、短療程的治療方式。

PPI的安全警示之一：骨折幾項流行病學研究報告發(fā)現(xiàn)長期應用24PPI的安全警示之二：低鎂血癥美國FDA和歐盟藥品管理局（EMA）最近兩年陸續(xù)發(fā)布通告，提醒使用PPI3個月以上會有低鎂血癥的風險。低鎂血癥的嚴重表現(xiàn)主要有疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常。在多數(shù)患者中，低鎂血癥在增加鎂攝入和停用PPI后得到好轉。對于需要長期治療的患者，特別是那些同時服用地高辛或其他可能導致低鎂血癥藥物（如利尿劑）的患者，醫(yī)務人員應當考慮在開始PPI治療前進行血鎂濃度測定，并在治療期間定期檢查。

/WS01/CL0078/80914.htmlPPI的安全警示之二：低鎂血癥美國FDA和歐盟藥品管理局（25CDADPPIs可能與高風險的梭狀芽孢桿菌相關的腹瀉（CDAD）有關系，CDAD能引起更嚴重的腸內紊亂問題”——美國FDA2012年2月8日宣布。FDA建議臨床醫(yī)生考慮為具有腹瀉癥狀但沒有去世，而且在吃PPIs的病人進行一個CDAD診斷。作為一項預防措施，病人應該吃很短時間最低量的一種PPIs，這對健康治療是非常適合的。ＰＰＩ導致腹瀉的機制可能是由于其過度使用導致患者胃酸濃度降低，機體感染防御機制第一道防線--胃內酸環(huán)境被破壞，使腸道感染危險加倍，尤其是艱難梭菌相關性疾病發(fā)病危險。黃瑾等。長期大劑量使用質子泵抑制劑的嚴重不良反應和藥學監(jiān)護。中國醫(yī)院藥學雜志２０１２年第３２卷第２０期CDADPPIs可能與高風險的梭狀芽孢桿菌相關的腹瀉（CDA26CAPPPI等抑酸劑的廣泛使用，導致肺炎的潛在發(fā)生率升高1.22-1.27，達到24‰～25‰。Sarkar等通過對80060例至少使用６個月PPI的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，PPI開始治療的60ｄ內CAP風險增加，而長期（＞１８０d）PPI治療這種風險并不再增加。CAP的風險升高與ＰＰＩ的劑量之間存在正相關。PPI用量不超過１.５倍限定日劑量（DDD）時風險并不增加，而當用量超過１.５倍DDD時風險增加。與60歲以上年齡組比較，60歲以下年齡組發(fā)生ＣＡＰ風險顯著增加.黃瑾等。長期大劑量使用質子泵抑制劑的嚴重不良反應和藥學監(jiān)護。中國醫(yī)院藥學雜志２０１２年第３２卷第２０期CAPPPI等抑酸劑的廣泛使用，導致肺炎的潛在發(fā)生率升高1.27得出PPIs的應用與社區(qū)獲得性肺炎相關的結論的研究，存在一定的限制性。比如觀察對象包括胃食管反流（GERD）患者，而GERD本身就是肺炎的獨立危險因素。加拿大的Filion博士等做了一項研究，發(fā)現(xiàn)，應用PPIs或組胺受體拮抗劑（H2RAs）并不增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生風險。

該研究觀察對象為使用PPIs或H2RAs來預防NSAIDs所致消化性潰瘍的患者，這類患者合并GERD的可能性較小。研究表明，在首次使用NSAIDs的患者中，使用PPIs或H2RAs并不會增加其發(fā)生需住院治療的社區(qū)獲得性肺炎的風險。

不同的觀點得出PPIs的應用與社區(qū)獲得性肺炎相關的結論的研究，存在一定28其他長期（大多數(shù)超過1年）和（或）高劑量服用PPIs可增加心律失常、脊柱與前臂和腕部骨折、院內難辨梭狀芽孢桿菌感染、社區(qū)獲得性肺炎、急性間質性腎炎的發(fā)生，以及減少鈣、鐵、鎂、鈉、維生素C、維生素B12和外源性甲狀腺素的吸收等。其他長期（大多數(shù)超過1年）和（或）29PPI注射劑型選擇奧美拉唑的靜脈滴注與靜脈注射PPI注射劑型選擇奧美拉唑的靜脈滴注與靜脈注射30PPI常用的注射劑型有靜脈推注型和靜脈滴注型，臨床常見將二者互換使用，其實，這一做法存在誤區(qū)。靜脈推注劑型藥品（不含EDTA和NAOH）有配專用溶媒，pH為9.0，配制后應盡早使用。若配制成輸液，過度稀釋，pH接近中性，將導致藥物降解加速。將靜脈滴注型當做靜