肺癌免疫治療進展徐農(nóng)

晚期肺癌免疫治療浙江大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科徐農(nóng)1精品PPT·借鑒參考第一頁，共六十四頁。PPT內(nèi)容概述晚期肺癌免疫治療。精品PPT·借鑒參考。輔助/新輔助。7.9月（＜9月PD）。經(jīng)過充分驗證其分析性能（敏感性、特異性、精密度、和穩(wěn)健性）完全符合預(yù)定的驗收標準。a維持治療包括培美曲塞、貝伐珠單抗、或厄洛替尼。PD-L1表達預(yù)測Nivolumab療效，至少1%表達。-無表達患者生存期無差異。截止數(shù)據(jù)鎖庫(2014.12.15日)，199例死亡事件報告(最終分析時需發(fā)生86％死亡事件)。用SP142的IHC在TC和IC上檢測PD-L1敏感性和特異性高，是atezolizumab治療NSCLC的預(yù)測分子標志。atezolizumab耐受性良好，與以往研究一致，明顯優(yōu)于化療。-化療聯(lián)合atezolizumab多中心III期臨床研究。NCT02402920Pembro+RT+聯(lián)合化療的I期研究。抗PD-1/DP-L1免疫治療范圍?？筆D-1/DP-L1免疫治療是否要富集人群?！煞耦A(yù)測療效。免疫狀態(tài)或免疫微環(huán)境差異第二頁，共六十四頁。多樣精確持久最佳武器3精品PPT·借鑒參考第三頁，共六十四頁。ActiveimmunotherapyAdoptivecelltransferimmunotherapyIL-2IFNIL-15IL-21PeptidevaccineDCvaccineGeneticvaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4TcellcloningTCRorCARgeneticengineering腫瘤免疫治療方式4精品PPT·借鑒參考第四頁，共六十四頁。癌癥抵御免疫調(diào)節(jié)抑制檢查點5精品PPT·借鑒參考第五頁，共六十四頁。CTLA-4和PD-1/L1檢查點阻斷RibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.Primingphase

(lymphnode)Effectorphase

(peripheraltissue)T-cellmigrationDendriticcellTcellMHCTCRB7CD28CTLA-4TcellCancer

cellMHCTCRPD-1PD-L1TcellCancer

cellDendriticcellTcellB76精品PPT·借鑒參考第六頁，共六十四頁。7精品PPT·借鑒參考第七頁，共六十四頁。Slide3PresentedByMarinaGarassinoat2015ASCOAnnualMeeting8精品PPT·借鑒參考第八頁，共六十四頁。腫瘤藥物的發(fā)展策略新單藥二線治療一線治療輔助/新輔助新聯(lián)合化療后線治療9精品PPT·借鑒參考第九頁，共六十四頁。多西他賽療效恒定BSC厄羅替尼多西他賽多西他賽+雷莫蘆單抗培美曲賽多西他賽+nintedanibShepherd20004.6月7.5月1年生存率37%Hanna20048.3月1年生存率29.7%7.9月Shepherd20034.7月6.7月Garon20149.1月9.7

月（非鱗癌）10.5月Reck20147.9月（＜9月PD）10.3月（腺癌）10.9月12.6月10精品PPT·借鑒參考第十頁，共六十四頁。肺癌的免疫治療肺癌的高頻率體細胞突變可能導致其免疫原性增加2靶向于PD-L1/PD-1通路的治療將會改變肺癌的治療1經(jīng)允許復制于MacrillanPublishersLtdLawrenceMS,etal.Nature:2013;499(7457)214-218,copyright20132ChenDSetal.CCR2012Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010不同腫瘤的體細胞突變頻率110001000.11010.01N=22205213426238122791571211363214113942192049231181768835335179121橫紋肌腫瘤尤因肉瘤甲狀腺腫瘤體突變發(fā)生率(/Mb)AML成神經(jīng)管細胞瘤類癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤前列腺癌CLL低分級膠質(zhì)瘤乳腺癌胰腺癌多發(fā)性骨髓瘤腎透明細胞癌腎乳頭狀癌卵巢癌多形性成膠質(zhì)細胞瘤宮頸癌DLBCL頭頸部腫瘤結(jié)直腸癌食管腺癌胃癌膀胱癌肺腺癌肺鱗癌黑色素瘤C→TC→AC→GT→CT→AT→G11精品PPT·借鑒參考第十一頁，共六十四頁?？筆D-1檢查點抑制劑臨床研發(fā)（實體瘤）AntibodyMolecule

DevelopmentStageNivolumabFullyhumanIgG4Approved(US):advancedmelanomaafterprevioustherapy,advancedsquamousNSCLCafterCTPhaseIIImultipletumors(NSCLC,melanoma,RCC,HNSCC,GBM,gastric)PembrolizumabHumanizedIgG4Approved(US):advancedmelanomaafterprevioustherapyPhaseIIImultipletumors(HNSCC,NSCLC,melanoma,bladder,gastric/GE)PidilizumabHumanizedIgG1PhaseIImultipletumors(pancreatic,CRC,RCC,prostate,CNS)AMP-224Fc-PD-L2fusionproteinPhaseI12精品PPT·借鑒參考第十二頁，共六十四頁?？筆D-L1檢查點抑制劑臨床研發(fā)（實體瘤）AntibodyMolecule

DevelopmentStageMEDI4736(durvalumab)EngineeredhumanIgG1PhaseIIImultipletumors(NSCLC,HNSCC)MPDL3280A(atezolizumab)EngineeredhumanIgG1PhaseIIImultipletumors(NSCLC,bladder,RCC,TNBC)MSB0010718C(avelumab)FullyhumanIgG1PhaseIII(NSCLC)13精品PPT·借鑒參考第十三頁，共六十四頁。14精品PPT·借鑒參考第十四頁，共六十四頁。二線治療(非鱗癌)晚期肺癌#LBA109

CheckMate057（NCT01673867）試驗設(shè)計主要研究終點：OS次要研究終點：ORRbPFSb安全性根據(jù)腫瘤PD-L1表達量進行療效評估生活質(zhì)量(LCSS)IIIB/IV期非鱗NSCLC可獲取腫瘤標本用于PD-L1檢測ECOGPS0-1既往1次含鉑雙藥治療失敗允許既往接受維持治療a允許ALK易位或EGFR突變已知的患者

既往接受TKI治療N=582Nivolumab3mg/kgIVQ2Wn=292多西他賽75mg/m2IVQ3Wn=290直至疾病進展或不可耐受的毒性反應(yīng)分層因素：既往是否接受維持治療接受全身治療的次數(shù)(二線vs三線)通過Dako/BMS自動化IHC分析儀進行PD-L1表達量檢測經(jīng)過充分驗證其分析性能（敏感性、特異性、精密度、和穩(wěn)健性）完全符合預(yù)定的驗收標準a維持治療包括培美曲塞、貝伐珠單抗、或厄洛替尼b研究者根據(jù)RECIST1.1進行評估LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LBA109隨機1:115精品PPT·借鑒參考第十五頁，共六十四頁。主要終點Δ=2.8月16精品PPT·借鑒參考第十六頁，共六十四頁。17精品PPT·借鑒參考第十七頁，共六十四頁。18精品PPT·借鑒參考第十八頁，共六十四頁。19精品PPT·借鑒參考第十九頁，共六十四頁。20精品PPT·借鑒參考第二十頁，共六十四頁。21精品PPT·借鑒參考第二十一頁，共六十四頁。22精品PPT·借鑒參考第二十二頁，共六十四頁。結(jié)論Nivolumab是首個非鱗癌晚期肺癌復治改善生存期的PD-1抑制劑

-死亡風險下降27%（HR=0.73，P=0.0015）Nivolumab顯著提高ORR（P=0.0246）PD-L1表達預(yù)測Nivolumab療效，至少1%表達。

-表達陽性患者生存期延長1倍

-無表達患者生存期無差異

-表達陽性患者有效率提高3倍安全性比多西他賽好23精品PPT·借鑒參考第二十三頁，共六十四頁。CheckMate017研究設(shè)計二線治療晚期肺鱗癌#8009IIIB/Ⅳ期鱗癌NSCLC一線含鉑雙藥化療進展ECOGPS0～1可獲得治療前腫瘤樣本分析PD-L1表達N=272Nivolumab3mg/kgIVQ2W直至進展或不可耐受毒性反應(yīng)N=135多西他賽75mg/m2

IVQ3W直至進展或不可耐受毒性反應(yīng)N=137主要終點：OS次要終點：－ORR(研究者評估)－PFS(研究者評估)－PD-L1表達與療效

的相關(guān)性－安全性－生活質(zhì)量(LCSS*)按計劃進行OS中期分析截止數(shù)據(jù)鎖庫(2014.12.15日)，199例死亡事件報告(最終分析時需發(fā)生86％死亡事件)根據(jù)預(yù)設(shè)OS中期分析，證實優(yōu)效性界值為P<0.03DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.R1:1分層因素：區(qū)域；一線紫杉醇的使用*LCSS:Lungcancersymptomscale24精品PPT·借鑒參考第二十四頁，共六十四頁。主要終點Δ=3.2月25精品PPT·借鑒參考第二十五頁，共六十四頁。26精品PPT·借鑒參考第二十六頁，共六十四頁。27精品PPT·借鑒參考第二十七頁，共六十四頁。28精品PPT·借鑒參考第二十八頁，共六十四頁。29精品PPT·借鑒參考第二十九頁，共六十四頁。30精品PPT·借鑒參考第三十頁，共六十四頁。31精品PPT·借鑒參考第三十一頁，共六十四頁。結(jié)論Nivolumab是首個晚期肺鱗癌復治改善生存期的PD-1抑制劑

-死亡風險下降41%（HR=0.59，P=0.00025）-1年生存率42%v24%-OS9.2v6.0月Nivolumab顯著提高ORR（P=0.0083）、PFS（P=0.0004）Nivolumab療效與PD-L1表達無關(guān)安全性比多西他賽好2015.3.4FDA批準Nivolumab為鉑類化療進展后治療的適應(yīng)癥32精品PPT·借鑒參考第三十二頁，共六十四頁。33精品PPT·借鑒參考第三十三頁，共六十四頁。34精品PPT·借鑒參考第三十四頁，共六十四頁。35精品PPT·借鑒參考第三十五頁，共六十四頁。二/三線治療晚期NSCLC#801036精品PPT·借鑒參考第三十六頁，共六十四頁。37精品PPT·借鑒參考第三十七頁，共六十四頁。38精品PPT·借鑒參考第三十八頁，共六十四頁。39精品PPT·借鑒參考第三十九頁，共六十四頁。40精品PPT·借鑒參考第四十頁，共六十四頁。41精品PPT·借鑒參考第四十一頁，共六十四頁。42精品PPT·借鑒參考第四十二頁，共六十四頁。43精品PPT·借鑒參考第四十三頁，共六十四頁。結(jié)論POPLARII隨機研究表明生存期改善與PD-L1表達有關(guān)

-OSHR=0.46TC3或IC3患者（高PD-L1表達）-OSHR=1.12TC0或IC0患者（低PD-L1表達），與多西他賽比較無獲益-OSHR=0.77ITT人群-中期數(shù)據(jù)隨訪小于10個月用SP142的IHC在TC和IC上檢測PD-L1敏感性和特異性高，是atezolizumab治療NSCLC的預(yù)測分子標志atezolizumab耐受性良好，與以往研究一致，明顯優(yōu)于化療未來研發(fā)-一項atezolizumab二、三線治療的隨機III期研究正在進行中（OAK,NCT01846416）-Ib期atezolizumab+化療ORR67%（未經(jīng)選擇患者、且耐受良好）-化療聯(lián)合atezolizumab多中心III期臨床研究44精品PPT·借鑒參考第四十四頁，共六十四頁。45精品PPT·借鑒參考第四十五頁，共六十四頁。

KEYNOTE-021ChhortD#8011

Ib期二線Pembrolizumab+Ipilimumab

N=18腺癌10鱗癌4NOS4既往1L52L93L4EGFRm3ALK+0Pembro2mg/kg+ipili1mg/kg無DLT，17%G3-4Aes1CR,ORR39%擴展至32例46精品PPT·借鑒參考第四十六頁，共六十四頁。SCLC47精品PPT·借鑒參考第四十七頁，共六十四頁。KEYNOTE-028#7502

Ib期PembrolizumabinES-SCLCSCLC標準治療失敗PD-L1陽性Pembro10mg/kgivq2w篩選157例，PD-L1陽性42例（28.6%）入組20例ECOG-PS0-1,SD腦轉(zhuǎn)移2例,SCLC19例,NEC1例ORR35%,PR7例,SD1例,PD9例正在進行研究：NCT02359019標準化療后Pembro維持的II期研究

NCT02402920Pembro+RT+聯(lián)合化療的I期研究48精品PPT·借鑒參考第四十八頁，共六十四頁。CheckMate032#7503

I/II期Nivolumab±Ipilimumab復發(fā)SCLCSCLC≥一個化療方案失敗非選擇PD-L1表達治療相關(guān)AENivo53%/15%(G3-4)Nivo+Ipi77%/34%(G3-4)49精品PPT·借鑒參考第四十九頁，共六十四頁。討論抗PD-1/DP-L1免疫治療范圍？

ClinicalScienceSymposiumImmunotherapyforEveryPatient:CheckYourEnthusiasm

抗PD-1/DP-L1免疫治療是否要富集人群？——可否預(yù)測療效抗PD-1/DP-L1免疫治療在肺癌治療的作用及未來方向50精品PPT·借鑒參考第五十頁，共六十四頁?？筆D-1/DP-L1免疫治療——囊括所有腫瘤？PD-1通路阻滯：癌癥治療的共性（commondenominator）

—SuzanneL.Toplian多數(shù)腫瘤有效：-黑瘤（17-40%）肺癌（10-30%）腎癌（12-29%）膀胱癌（25%）卵巢癌（6-23%）頭頸部癌（14-20%）霍奇金淋巴瘤（87%）、胃癌、乳腺癌、間皮瘤等等突變負荷（mutationburden）與免疫反應(yīng)

-數(shù)據(jù)顯示一個突變負荷數(shù)值閾，與有效免疫反應(yīng)相關(guān)-黑瘤Ipi＞100，NSCLC＞178-CRCMSI-H患者假說——突變負荷與免疫反應(yīng)

-潛在機理：肽類的氨基酸突變導致腫瘤新抗原決定族-肽與MHC結(jié)合或與TCR結(jié)合的親和力增加→免疫系統(tǒng)識別新抗原決定族-隨機突變可產(chǎn)生數(shù)百新抗原決定族，每個都是可能的靶點51精品PPT·借鑒參考第五十一頁，共六十四頁。PD-L1表達（TC/IC）或其他可預(yù)測療效？CheckMate057腺癌可預(yù)測吸煙92%CheckMate017鱗癌不可預(yù)測吸煙79.5%，EGFR/ALK17.5%

原因-鱗癌v腺上皮免疫系統(tǒng)差異？

免疫狀態(tài)或免疫微環(huán)境差異？

腫瘤周圍免疫浸潤不同？

免疫負荷差異？POPLAR

腫瘤細胞內(nèi)在表達（TC）和腫瘤浸潤免疫細胞（IC）可預(yù)測

異質(zhì)性、活檢與治療的間隙、原發(fā)與轉(zhuǎn)移灶I(lǐng)HC方法抗體與染色cutoff值定義（表達細胞類型，表達部位：細胞表面、細胞內(nèi)、基質(zhì)，強度）、百分比（1%、5%、10%、50%），分布…52精品PPT·借鑒參考第五十二頁，共六十四頁。PD-L1表達以及PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的療效JustinFG,etal.2015ASCO8012.1.GaronEB,et

al.NEnglJMed.2015May21;372(21):2018-28.;2.HerbstRS,etal.Nature.2014Nov27.575(7528):563-7.;3.GettingerSN,etal.JClinOncol.2015.Apr20.pii:JCO.2014.58.3708.;4.BrahmerJR,etal.JClinOncol.32.5s.2014(suppl.Abstr8021).;PembrolizumabMPDL3280AMEDI4736NivolumabORRPS=評分比例IC=免疫細胞*Cut-off值未報道抗體22C3(Dako)

SP142(Ventana)

18-8(Dako)

SP263(Ventana)評分PS腫瘤細胞免疫細胞IC腫瘤細胞腫瘤細胞PD-L1+（PS≥50%）PD-L1+（PS1-49%）PD-L1-(PS≤1%）所有患者所有患者所有患者所有患者PD-L1(-)*PD-L1(+)*IHC3+IHC2+IHC1+IHC0PD-L1+（PS≥5%）PD-L1-(PS＜5%）53精品PPT·借鑒參考第五十三頁，共六十四頁。54精品PPT·借鑒參考第五十四頁，共六十四頁。55精品PPT·借鑒參考第五十五頁，共六十四