糖尿病口服降糖藥選擇

關于糖尿病口服降糖藥選擇糖尿病治療五駕馬車第2頁,共39頁，2024年2月25日，星期天β細胞功能時間(年)診斷生活方式干預口服降糖藥物基礎胰島素每日二次胰島素基礎-餐時胰島素預混胰島素或隨著β細胞功能減退需不斷調整治療方案GLP-1RA或

第3頁,共39頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的治療方案

中國糖尿病防治指南（2013版）第4頁,共39頁，2024年2月25日，星期天ADA-EASD立場聲明：

藥物選擇要綜合考慮五大因素藥物選擇考慮順序：療效(↓HbA1c)低血糖體重不良反應花費第5頁,共39頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)治療往往帶來副作用體重增加低血糖發(fā)生增加心血管事件第6頁,共39頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病的藥物治療脂肪組織腸道肌肉肝臟高血糖癥↓α-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖胰腺↑磺脲類↑格列奈類↑胰島素↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類↓葡萄糖攝取胰島素分泌受損↑肝糖生成增加↑二甲雙胍±噻唑烷二酮類葡萄糖攝取噻唑烷二酮類升高降低GLP-1/DPP-4抑制劑降糖藥的作用部位GIP：葡萄糖依賴型促胰島素多肽GLP-1:胰高血糖素樣肽-1DPP-4：二肽基肽酶-4第7頁,共39頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)口服藥治療1新型藥物腸促胰素治療2Contents第8頁,共39頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑－針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類

促泌劑－針對胰島素分泌不足磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類糖苷酶抑制劑－延緩單糖吸收第9頁,共39頁，2024年2月25日，星期天Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721雙胍類藥物－增加胰島素敏感性種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌第10頁,共39頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍作為首選治療的原因近年來我國2型糖尿病患病率明顯增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究證明二甲雙胍對體重正常者也有良好的療效因此，參考了IDF的指南，在生活方式干預的基礎上首選二甲雙胍，如不能達標再采取進一步的措施。如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應該一直保留在糖尿病的治療方案中。同時也考慮到部分患者如消瘦，有胃腸道反應等因素，不適合用二甲雙胍的患者，可以選擇其他藥物。第11頁,共39頁，2024年2月25日，星期天Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722雙胍類藥物綜述長處：降糖能力強、有助于降低體重一些臨床研究顯示二甲雙胍有心血管保護作用、減少腫瘤發(fā)生趨勢不良反應：消化道反應： 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧性狀態(tài)、心肺、肝腎功能不全的患者為尤，服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在葉酸和維生素

B12吸收不良第12頁,共39頁，2024年2月25日，星期天二甲雙胍的禁忌癥需要藥物治療的充血性心力衰竭患者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病腎功能下降：肌酐清除率<45ml/min年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用靜脈注射造影劑期間肝臟疾患長期酗酒者第13頁,共39頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類（TZD）藥物噻唑烷二酮類(TZD)或格列酮類藥物胰島素增敏劑–主要通過抑制胰島素抵抗發(fā)揮作用亦稱為過氧化物酶體增殖物激活受體γ

(PPAR-γ)激動劑口服藥物，每日1次，與食物同服或分開服用20世紀90年代研發(fā)–臨床上使用的兩種噻唑烷二酮類藥物：吡格列酮(艾可拓?,武田制藥)羅格列酮(文迪雅?,葛蘭素史克制藥)第14頁,共39頁，2024年2月25日，星期天噻唑烷二酮類藥物

–優(yōu)點和缺點優(yōu)點缺點直接改善胰島素抵抗，在某種程度上改善降低的β細胞功能減少胰島素用量每日1次，與食物同服或分開服用與二甲雙胍或SU聯(lián)用，或與二者聯(lián)用與嚴重不良事件相關，包括水腫、體重增加、心力衰竭和骨折與糖尿病相關終點的風險下降無關與心肌梗死和心血管原因死亡風險增加相關羅格列酮不應與胰島素聯(lián)用治療前和治療期間必須監(jiān)測肝酶FDA規(guī)定羅格列酮/含羅格列酮藥物僅能用于以下兩種情況：已經在使用此類藥物的患者其他藥物控制血糖效果不佳，詢問醫(yī)生后不愿意使用含吡格列酮藥物的患者2010中國糖尿病防治指南討論版：安全性尚存在爭議，使用嚴格限制。對于未使用過的患者，只能在使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標情況下才可考慮使用。對于使用羅格列酮及其復方制劑的患者，應評估心血管疾病風險，權衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥第15頁,共39頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑－針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類

促泌劑－針對胰島素分泌不足磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類糖苷酶抑制劑－延緩單糖吸收第16頁,共39頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物磺脲類藥物(SU)自20世紀50年代開始使用20世紀70年代推出了第二代磺脲類藥物改善了不良事件狀況，藥物相互作用也更少通用名專用名原研生產商格列苯脲(在美國為優(yōu)降糖)達安遼?

片劑賽諾菲安萬特格列齊特達美康?

MR達美康

?片劑施維雅格列美脲亞莫利?片劑賽諾菲安萬特格列吡嗪瑞易寧XL輝瑞美吡噠?片劑法瑪西亞格列喹酮糖適平?片劑賽諾菲安萬特第17頁,共39頁，2024年2月25日，星期天磺脲類–作用機制葡萄糖葡萄糖激酶胰島素原生物合成腎上腺素受體受體葡萄糖代謝胰島素去極化Ca2+通道Ca2+敏感蛋白胞吐作用磺脲類藥物瑞格列奈那格列奈琥珀酸酯α2腎上腺素受體拮抗劑胰島素PDE抑制劑SUR1Kir6.2KATP通道GLP-1艾塞那肽磺脲類藥物通過刺激胰腺β細胞促進胰島素的分泌GIP-2：葡萄糖轉運蛋白-2第18頁,共39頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物–適應癥和用法用量適應癥SU適用于僅使用飲食、運動、減輕體重血糖控制不佳的2型糖尿病病人胰島β細胞有一定的分泌功能，且無嚴重并發(fā)癥可作為單藥治療，或與其他口服糖尿病藥或胰島素聯(lián)用藥物用法用量格列美脲(亞莫利?)的起始劑量是每日1mg，或每天1片如果達到良好控制，該劑量可用作維持治療劑量。如果控制不理想，可根據(jù)血糖控制情況逐步增加用藥劑量，至每日2mg、3mg或4mg，每次間隔1-2周最大推薦劑量為6mg/日第19頁,共39頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物–禁忌癥和耐受性禁忌癥胰島素依賴型(即1型)糖尿病糖尿病昏迷酮癥酸中毒重度腎功能或肝功能不全對SU或輔料產生超敏反應妊娠期哺乳期如果出現(xiàn)重度腎功能或肝功能不全，需換用胰島素安全性和耐受性與低血糖癥相關與體重增加相關第20頁,共39頁，2024年2月25日，星期天磺脲類藥物–優(yōu)點和缺點優(yōu)點缺點快速有效達到血糖控制與飲食和運動療法相比，可顯著降低糖尿病相關終點危險不良事件發(fā)生率較低每日1次服用（亞莫利?）可與其他口服糖尿病藥和胰島素聯(lián)用與體重增加和低血糖癥相關大多數(shù)患者無法達到長期血糖控制第21頁,共39頁，2024年2月25日，星期天餐時血糖調節(jié)劑–格列奈類藥物餐時血糖調節(jié)劑，20世紀90年代推出：胰島素促分泌劑-促進β細胞釋放胰島素與磺脲類藥物相比，作用更迅速，作用時間也更短與磺脲類藥物給藥時間不同-針對高血糖的不同方面目前可用的兩種餐時血糖調節(jié)劑：瑞格列奈片(孚來迪，江蘇豪森)那格列奈片(唐力?,諾華制藥)第22頁,共39頁，2024年2月25日，星期天餐時血糖調節(jié)劑–作用機制餐時血糖調節(jié)劑的作用機制與磺脲類藥物非常相似，但作用更為迅速、時間更短，且相對依賴葡萄糖瑞格列奈β細胞鉀通道阻斷瑞格列奈胰島素分泌鈣通道開放，鈣通道內流第23頁,共39頁，2024年2月25日，星期天餐時血糖調節(jié)劑

–禁忌癥和耐受性禁忌癥已知對瑞格列奈片、那格列奈片或其非活性成分產生超敏反應的患者1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒妊娠或哺乳期婦女12歲以下兒童嚴重肝功能不全患者安全性和耐受性不良反應：低血糖，視覺異常，胃腸道反應，肝酶升高，過敏反應藥物相互作用：吉非貝齊，克拉霉素，伊曲康唑，酮康唑，其他類型抗糖尿病藥，單胺氧化酶抑制劑(MAO1)，非選擇性β受體阻滯劑，ACEI．非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素可增強其降血糖作用第24頁,共39頁，2024年2月25日，星期天餐時血糖調節(jié)劑

–適應癥和用法用量適應癥瑞格列奈片適用于：用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病可與二甲雙胍并用那格列奈適用于：單用于飲食療法和運動療法效果不佳的2型糖尿病與二甲雙胍合用，治療單用二甲雙胍療效不佳的2型糖尿病，但不能替代二甲雙胍那格列奈不適用于對磺脲類降糖藥治療不理想的2型糖尿病病人藥物用法用量瑞格列奈片：主餐前0–30分鐘服用，起始劑量1-2mg，最大推薦劑量4mg/次，16mg/日那格列奈片：主餐前120mg第25頁,共39頁，2024年2月25日，星期天餐時血糖調節(jié)劑

–禁忌癥和耐受性禁忌癥已知對瑞格列奈片、那格列奈片或其非活性成分產生超敏反應的患者1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒妊娠或哺乳期婦女12歲以下兒童嚴重肝功能不全患者安全性和耐受性不良反應：低血糖，視覺異常，胃腸道反應，肝酶升高，過敏反應藥物相互作用：吉非貝齊，克拉霉素，伊曲康唑，酮康唑，其他類型抗糖尿病藥，單胺氧化酶抑制劑(MAO1)，非選擇性β受體阻滯劑，ACEI．非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素可增強降其血糖作用第26頁,共39頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑－針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類促泌劑－針對胰島素分泌不足磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑--格列奈類糖苷酶抑制劑－延緩單糖吸收第27頁,共39頁，2024年2月25日，星期天α–葡萄糖苷酶抑制劑第一個α-葡萄糖苷酶抑制劑–阿卡波糖(拜糖蘋?,拜耳制藥)20世紀80年代末期推出適應癥：配合飲食控制，用于2型糖尿病和降低糖耐量減低者的餐后血糖阿卡波糖常用劑型為50mg片劑：臨床常規(guī)劑量50mgtid，可增至100mgtid，最大劑量200mgtid用餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用伏格列波糖常用劑型0.2mg片劑第28頁,共39頁，2024年2月25日，星期天α–葡萄糖苷酶抑制劑

–作用機制小腸胰腺AGI延遲碳水化合物吸收血糖第29頁,共39頁，2024年2月25日，星期天

胰島素促分泌劑（磺脲類、非磺脲類）雙胍類

-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類傳統(tǒng)口服藥物的聯(lián)合應用第30頁,共39頁，2024年2月25日，星期天Contents傳統(tǒng)口服藥治療1新型藥物腸促胰素治療2第31頁,共39頁，2024年2月25日，星期天腸促胰素的作用日漸清晰197019502010193019901992-1994：研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發(fā)現(xiàn)第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依賴性41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來自腸道的一種可以調節(jié)進食后胰島素分泌的物質11971：分離出第1種腸促胰素：GIP2002:發(fā)現(xiàn)曾經被認為是無活性的GLP-1

(9-36)的代謝產物，，具有一定的生物學活性3FPO1986：發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。這種差異被稱為“腸促胰島素效應KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.2.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.3.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.4.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.第32頁,共39頁，2024年2月25日，星期天在2型糖尿病的治療中，GLP-1較GIP更有價值腸促胰素的效應在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受損因此開發(fā)提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床意義DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第33頁,共39頁，2024年2月25日，星期天靜脈注射GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康個體(n=6)有效GLP-1(pmol/L)時間(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除

(4–9L/min)t?=1.5–2.1min

(靜脈注射2.5–25.0nmol/L)AdaptedfromVilsb?lletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4由于半衰期短，天然人GLP-1臨床價值十分有限

第34頁,共39頁，2024年2月25日，星期天基于GLP-1的治療藥物T2DM的GLP-1分泌受損，并且人體自身的GLP-1半衰期極短給予半衰期長的GLP-1類似物（注射型）阻斷降解GLP-1的酶，DPP-4抑制劑：沙格列汀（阿斯利康）西格列?。硸|）維格列汀